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1 薬理学 Ⅲ 髄膜炎 荻野敬史 金堂有起 才津裕子

2 髄膜炎とは クモ膜腔 脳 炎症 硬膜 クモ膜 軟膜 脳血管 髄膜のうち クモ膜 軟膜および クモ膜下腔に炎症が起きた疾患のこと 髄膜 中枢神経系の感染症 好発:小児に多い 主な症状:発熱 頭痛 悪心 嘔吐など 早急に対応しないと死に至ることもある 原因 経過 急性 感染性 非感染性 分類 細菌性髄膜炎 ウイルス性(無菌性)髄膜炎 亜急性 慢性 結核性髄膜炎 真菌性髄膜炎 亜急性 慢性 がん性髄膜炎 膠原病性髄膜炎 薬剤性髄膜炎

3 細菌性髄膜炎 細菌性髄膜炎 急性化膿性髄膜炎 原因:細菌 主にインフルエンザ菌 肺炎球菌 大腸菌など 急性に発症し 放置すれば死に至る 治療しても死亡率10 30 早期診断 早期治療が必要となる 年間約1,500人の発生と推定され そのうちの7割は小児が占める 年齢によって起炎菌は大きく異なる 年齢別主要起炎菌 新生児 4ヶ月 乳幼児 4ヶ月 6歳 小児 成人 6歳 50歳 壮年 老年 50歳 1位 B群レンサ球菌 インフルエンザ菌 肺炎球菌 肺炎球菌 2位 大腸菌 肺炎球菌 インフルエンザ菌 黄色ブドウ球菌 3位 インフルエンザ菌 髄膜炎菌 髄膜炎菌 大腸菌 年齢区分 起炎菌 この他にも腸内細菌 クレブシエラ属 エンテロバクター属など やリステリア菌などがある 参考:細菌性髄膜炎診療ガイドライン 2014

4 無菌性髄膜炎 無菌性髄膜炎 ウイルス性髄膜炎 原因:大半がウイルス性である その他は病原体や薬剤 造影剤によっても起こる 好発:小児 幼児期後半 学童期 細菌性髄膜炎より軽く 一般に予後は良好 エコーウイルス30型 治療:発熱や頭痛に対する対症療法 主な原因ウイルス ウイルス 随伴症状 特徴 胃腸症状 発疹 約 80 ムンブスウイルス 耳下腺腫脹 約 10 単純ヘルペスウイルス 1 2型 発疹 エンテロウイルス属 コクサッキーウイルス A B群 エコーウイルス エンテロウイルス 70 71

5 結核性髄膜炎 真菌性髄膜炎 結核性髄膜炎 原因: 結核菌 他部位の結核病巣からの二次感染が多い 水頭症や脳神経麻痺などをきたして死に至ることがあるため 早急な治療が必要である 真菌性髄膜炎 原因: 真菌 ( クリプトコックスが最も高頻度 ) 抗菌薬の濫用や副腎皮質ステロイドなどの使用により近年増加傾向にある主な起炎菌 種類クリプトコックスカンジダアスペルギウスムコール 感染経路鳥類 ( 特にハト ) の排泄物から経気的に感染し 血行性に髄膜に波及する重症熱傷や血管内に留置されたカテーテルなどの一次感染巣から血行性に感染する副鼻腔などの一次感染巣から血行性に感染 あるいは直接髄膜に感染が波及する口腔内や副鼻腔から体内に入り 眼窩部や動脈内に侵入する

6 髄膜炎の感染経路 感染経路は主に3つある ①直接性 感染巣から直接侵入 隣接感染巣の拡大 中耳炎 副鼻腔炎 ① ③ ②血行性 呼吸器疾患 肺結核など ② ③神経向性 ヘルペスウイルス感染など

7 病態 非感染時 感染時 進行時 BBB 髄液腔 弱免疫 多すぎる!! 免疫細胞 弱免疫 無菌 髄液腔内は BBB により病原体だけでなく 免疫細胞の流入も制限されている 病原体 今のうち増殖だ! 何らかの原因により髄液腔内に病原体が侵入した場合 急速に病原体が増殖しやすい 増殖した病原体に免疫応答が行われるようになると 頭蓋内圧が亢進し急激に症状が出現する

8 症状 (a) 髄膜刺激症状 (a-1) 自覚症状 頭痛 悪心 嘔吐など (a-2) 他覚症状 項部硬直 Kernig 徴候 Brudzinski 徴候など (b) 炎症 頭蓋内圧亢進症状発熱 頭痛 嘔吐 項部硬直 仰臥位で頭部を前屈する Kernig 徴候 仰臥位で足を持ち上げる Brudzinski 徴候 仰臥位で頭部を前屈する 頭部と前屈させると抵抗がある 抵抗により膝を 135 度以上に伸展できない 股関節 膝関節が自動的に屈曲する 図

9 診断 正常 細菌性髄膜炎 無菌性髄膜炎 結核性髄膜炎 真菌性髄膜炎 原因 ー 細菌 ウイルス 結核 真菌 外観 clear 混濁 clear clear clear 圧 mmh2o 以上 以上 以上 以上 細胞数 0-5 /mm 数万 細胞種類 ー 好中球 リンパ球 リンパ球 リンパ球 蛋白 mg/dl 糖 mg/dl 0-20 変化なし 40 以下 35 以下 経過ー その他の 所見 ー 起炎菌検出 ( 塗抹 培養 細菌抗原診断 PCR 法 ) 急性 (1 週間以内 ) 小児に好発 原因菌が検出されない ウイルス抗体価上昇 ウイルス核酸検出 (PCR 等 ) 1-6 歳の幼児 成人に 好発 結核菌検出 ( 塗抹 培養等 ) 脳神経麻痺 脳底部の異常 亜急性 (2-4 週間 ) AIDS などによる 免疫能低下者 真菌検出 ( 墨汁染色など ) 血液検査や画像診断 髄液検査により原因を探る

10 細菌性髄膜炎に用いられる治療薬 治療のポイント : 早期治療開始 患者の病院到着から抗菌薬投与開始までの時間が 6 時間を超えると死亡率が高くなる 起炎菌の同定を待たずに治療を開始することが多い ( エンピリック治療 ) 髄液検査 検出ができる場合 想定される起炎菌に応じた抗菌薬 検出不可または検査不可 年齢や免疫能に応じた抗菌薬 エンピリック治療に用いられる抗菌薬 4 か月未満アンピシリン + 第三世代セフェム系 4 か月 ~16 歳未満カルバペネム系 + 第三世代セフェム系 16~50 歳未満 50 歳以上 ( または免疫不全の成人 ) カルバペネム系 or 第三世代セフェム系 + バンコマイシン 第三世代セフェム系 + バンコマイシン + アンピシリン

11 細菌性髄膜炎に用いられる治療薬 治療のポイント : 早期治療開始 患者の病院到着から抗菌薬投与開始までの時間が 6 時間を超えると死亡率が高くなる 起炎菌の同定を待たずに治療を開始することが多い ( エンピリック治療 ) 起炎菌が想定 検出された場合 グラム陽性球菌 肺炎球菌 B 型レンサ球菌 ブドウ球菌 カルバペネム系 or 第三世代セフェム系 + バンコマイシン 第三世代セフェム系 or アンピシリン カルバペネム系 or 第三 四世代セフェム系 or バンコマイシン グラム陽性桿菌リステリア菌アンピシリン グラム陰性球菌髄膜炎菌第三世代セフェム系 グラム陰性桿菌 インフルエンザ菌 緑膿菌 大腸菌群 第三世代セフェム系 or メロベネム or 併用 第三 四世代セフェム系 or カルバペネム系 カルバペネム系 or 第三 四世代セフェム系

12 最新の髄膜炎治療研究 現在髄膜炎菌による感染症に用いられている抗生物質 第三世代セフェム系抗菌薬 作用機序細胞壁合成阻害 期使用で耐性菌の出現リスクより多くの作用メカニズムを持つ薬剤の必要性 基本骨格 髄膜炎治療に関して注意するポイント 対象とする細菌に感受性を示すこと ( 抗菌スペクトル ) 髄膜炎菌 : グラム陰性球菌 脳移行性が高いこと 第一世代セフェム系は多くのグラム陰性菌に無効 標的とする組織に十分な濃度の薬物が到達しないと耐性菌を産生するリスクとなる

13 最新の髄膜炎治療研究 2016 年 : 理研の研究グループが髄膜炎菌に対する新たな薬剤標的を発見 新規標的タンパク質 EF-P 髄膜炎菌のタンパク質合成において Pro 連続配列により生じる翻訳の停止を解消するタンパク質 -X-Pro-Pro-Pro-X- 翻訳の遅滞 停止を起こしやすい EF-P 発現 髄膜炎菌の培養実験 EF-P 欠損 EF-P の発現が欠損した髄膜炎菌は生存することができなかった Yanagisawa T et al., Plos ONE (2016) ヒトの細胞には EF-P は発現せず 新規の治療標的となりうる

14 髄膜炎菌感染予防に用いられるワクチン 日本における髄膜炎の発症数は少ないものの 患者の 5~10% が死に至り 適切な治療を受けた場合でも 11~19% の割合で重篤な後遺症が残る 髄膜炎菌に対する 予防 が重要である! 〇メナクトラ 筋注 ( サノフィ株式会社 ) 2015 年に日本で初めて認可された髄膜炎菌感染症を予防するためのワクチン 適応菌種 髄膜炎菌の血清型 A C Y W-135 の四種 精製 髄膜炎菌 ( グラム陰性好気性双球菌 ) 胸膜を構成する多糖体 免疫応答性を増強させるキャリアたんぱく質と結合 サノフィ株式会社製品情報サイト ~

15 髄膜炎菌感染予防のために 〇髄膜炎菌感染リスクの高まるイベント 寮 合宿などの集団生活 髄膜炎菌が流行している地域 ( アフリカ大陸周辺 ) への渡航 など 予防接種をするタイミング : 予防接種後およそ 10 日 ~14 日で抗体価がつく 使用例はまだ少ないが 2 歳から接種が可能 日本脳炎ワクチンの接種対象年齢 (3~5 歳 ) 頃 DTワクチンを接種する11 歳頃などに同時に接種することが推奨されている 学校やキャンプなどの集団行動をする場合 流行地域への海外旅行の際は予防接種を受けましょう! よくわかる髄膜炎菌 ~

16 参考文献 病気がみえる vol.7 NIID 国立感染症研究所 細菌性髄膜炎の診療ガイドライン2014 Haemophilus Influenzae 菌による 髄膜炎発症機序の解析 東邦医会誌 63(1):25 30,2016 宮崎 修一 Yanagisawa T et al., Plos ONE, Neisseria meningitidis translation elongation factor P and its activesite arginine residue are essential for cell viability (2016) サノフィ株式会社製品情報サイト よくわかる髄膜炎菌

17 ご清聴ありがとうございました

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