2006 年 3 月 3 日放送抗菌薬の適正使用市立堺病院薬剤科科長阿南節子薬剤師は抗菌薬投与計画の作成のためにパラメータを熟知すべき最初の抗菌薬であるペニシリンが実質的に広く使用されるようになったのは第二次世界大戦後のことですそれまで致死的な状況であった黄色ブドウ球菌による感染症に

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ともひろちとく
5 years ago
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2006 年 3 月 3 日放送抗菌薬の適正使用市立堺病院薬剤科科長阿南節子薬剤師は抗菌薬投与計画の作成のためにパラメータを熟知すべき最初の抗菌薬であるペニシリンが実質的に広く使用されるようになったのは第二次世界大戦後のことですそれまで致死的な状況であった黄色ブドウ球菌による感染症に対してペニシリンは劇的な効果を発揮しましたしかし

1 2006 年 3 月 3 日放送抗菌薬の適正使用市立堺病院薬剤科科長阿南節子薬剤師は抗菌薬投与計画の作成のためにパラメータを熟知すべき最初の抗菌薬であるペニシリンが実質的に広く使用されるようになったのは第二次世界大戦後のことですそれまで致死的な状況であった黄色ブドウ球菌による感染症に対してペニシリンは劇的な効果を発揮しましたしかしその後ペニシリンが広範囲に使用されたことによってペニシリン耐性黄色ブドウ球菌が出現しましたこのペニシリン耐性菌に対してメチシリンが開発され再び広く使用されるようになりましたが今度はメチシリンが効かないグラム陰性桿菌が問題となりましたこれらを制圧するために広範囲スペクトラムのセフェム系抗菌薬が次々に開発され繁用されることにより MRSA が出現しましたこれらのことから人類は抗菌薬は使えば使うほど耐性菌を生み出すことを理解し抗菌薬の適正使用が強く望まれるようになりましたまず抗菌薬投与開始に当たっての 3 原則は 1. その患者が感染症かどうか? 2. 抗菌薬が効く感染症かどうか? 3. 抗菌薬の投与が必要かどうか? ですこれら 3 原則に全て当てはまる場合抗菌薬の使用が開始されます実際の抗菌薬の使用に当たって最大の効果と安全性を確保するためには次のようなチェック事項があります原因菌は何か

2 原因菌の薬剤感受性抗菌薬の臓器移行性抗菌薬の投与計画抗菌薬使用時に注意する副作用相互作用特別に配慮が必要な患者の状態 ( 免疫不全腎障害肝障害栄養状態など ) 経済性はどうか本日はこれらの中でも感染症治療のチーム医療において薬剤師が最も能力を発揮すべき抗菌薬投与計画作成のためのパラメータについてお話しいたします抗菌薬の投与計画を作成するためには抗菌薬のパラメータと微生物に関するパラメータの双方を熟知しておく必要があります抗菌薬のパラメータとしては Cmax T1/2 AUC Time above MIC そして PAE が重要ですまた微生物に関するパラメータとしては MIC MBC がありますこれらの抗菌薬のパラメータと微生物に関するパラメータを総合的に評価する考え方を PK/PD 理論と言い薬物体内動態 (PK : Pharmacokinetics) と薬力学 (PD:Pharmacodynamics) を加味して抗菌薬の投与計画を作成します PK パラメータは薬物の生体内での吸収分布代謝排泄などを表す PK パラメータは薬物の生体内での吸収分布代謝排泄などの薬物動態を表します抗菌薬の投与量や投与方法と生体内での薬物濃度の時間推移である血中濃度推移血中濃度半減期が指標となります特に Cmax Trough 値 AUC が重要なパラメータです Cmax: 最高血中濃度 (peak 血中濃度 ) 薬物投与後の血中濃度の最大値で抗菌活性と関連しますニューキノロン系やアミノグリコシド系のような濃度依存性の抗菌薬では Cmax が臨床効果を高める上で重要とされます Tmax: 最高血中濃度到達時間薬物投与後血中濃度が Cmax に到達するまでの時間を表します T1/2: 血中濃度半減期 ( 消失半減期 ) 血中の薬物濃度が半分に減少するのに要する時間を表します Trough 値 : 最低血中濃度薬物投与後の次回投与直前の血中濃度最低値で抗菌活性および安全性と関連します β-ラクタム系マクロライド系グリコペプチド系抗菌薬では有効性の指標となります一方ニューキノロン系やアミノグ

3 リコシド系のような濃度依存性の抗菌薬では trough 濃度が安全性の指標となります AUC(area under the curve): 血中濃度曲線下面積薬物血中濃度の時間経過を表したグラフで描かれる曲線 ( 薬物血中濃度時間曲線 ) と横軸 ( 時間軸 ) によって囲まれた部分の面積を表しますニューキノロン系やアミノグリコシド系抗菌薬の臨床効果と関連します PD パラメータは細菌に対する薬物濃度暴露と薬効の強さの関係を表す PD パラメータは薬力学のパラメータで細菌に対する薬物濃度曝露と薬効の強さとの関係を表します抗菌薬の有効性と安全性の指標となります MIC PAE が重要です MIC(minimum inhibitory concentration): 最小発育阻止濃度細菌の増殖を阻止するのに必要な抗菌薬の最小濃度で抗菌薬の抗菌力および感受性の指標です MIC 値が低いほど対象となる菌に対して抗菌活性が強いことを示します例えば MIC80 と表記がある場合は全体の 80% の菌株の発育を阻止する濃度を意味しますまた最近では MIC では感受性菌は除菌できても耐性菌を残してしまう可能性があるため耐性菌を残らず除菌するためには MIC よりさらに高い濃度である MPC(Mutant prevention concentration) が必要という考え方も生まれてきています MBC(minimum bactericidal concentration): 最小殺菌濃度 MIC の測定の後生育が認められなかった培養液を薬剤無添加の培養液に加えて菌の発育がみられなかったときの濃度を表します値が小さいほど殺菌力が強いことを意味します PAE(post-antibiotic effect): ある抗菌薬が微生物に短時間接触した後抗菌薬を除去しても持続してみられる増殖抑制効果のことです血中から抗菌薬が消失した後も細菌の増殖が抑制されますグラム陽性菌に対してはβ-ラクタム系をはじめほとんどの抗菌薬がこの作用を持ちますグラム陰性菌に対してはニューキノロン系とアミノグリコシド系の抗菌薬がこの作用を持ち特にアミノグリコシド系抗菌薬の 1 日 1 回投与の理論的根拠となっています PAE とは別に PASME(post-antibiotic submic effect) という概念も用いられるようになってきました PAE は完全に薬剤を除いた時にみられる菌の増殖抑制効果であるのに対し PASME は薬剤濃度が生体内で徐々に低下し MIC 以上の濃度から 1/2MIC 1/4MIC などの submic に低下しても引き続き菌の増殖が抑えられる効果のことです抗菌薬併用療法の理論的根拠となっています

4 PK と PD のパラメータを総合的に評価することが必要抗菌薬を適切に使用するためには PK と PD のパラメータを総合的に評価することが必要ですまた PK/PD の関係は薬物血中濃度モニタリングの科学的根拠です PK/PD パラメータとしては Cmax/MIC AUC/MIC Time above MIC があります Cmax/MIC: 最高血中濃度 / 最小発育阻止濃度特にニューキノロン系やアミノグリコシド系などの濃度依存性の抗菌薬では有効性の指標となります AUC/MIC: 血中濃度曲線下面積 / 最小発育阻止濃度ニューキノロン系抗菌薬をはじめいくつかの抗菌薬では臨床効果を予測するパラメータです AUC/MIC が大きければ優れた臨床効果が期待できます Time above MIC: MIC 以上の濃度を持続している時間 β-ラクタム系やマクロライド系抗菌薬では病巣内で MIC 以上の濃度が保たれる時間が長いほど臨床効果が高くなります β-ラクタム系では次の投与までの間の Time above MIC が 40% を超えることが有効性につながると言われており β-ラクタム系を重症感染症に使用する場合に 1 回投与量を増加するより投与間隔を短くする方が重要とされる根拠となっています最近では重症感染症において β-ラクタム系の持続点滴なども試みられるようになってきました最後に抗菌薬を最も安全に効果的に使用するためにはその性質をよく把握した上で目の前の患者さんに対して適切な投与量投与方法を決定する必要がありますそのためには PK/PD の考え方が欠かせませんしかしながら現在医療現場では全ての医療従事者がこの考え方を理解している状況には至っていません感染制御専門薬剤師にはこの PK/PD 理論を熟知して抗菌薬適正使用を推進するという重要な役割を担うことが期待されます

5 PK/PDパラメータからみた抗菌薬薬効と関連する Cmax/MIC AUC/MIC Time above MIC パラメータ抗菌薬アミノグリコシド系薬フルオロキノロン系薬アジスロマイシンフルオロキノロン系薬ケトライド系薬リネゾリドカルバペネム系薬セフェム系薬ペニシリン系薬マクロライド系薬抗菌作用濃度依存性濃度依存性時間依存性治療への応用投与量投与量投与間隔調整阿南節子他 : 抗菌薬消毒薬 Q&A, じほう,2005 Pharmacokinetics(PK) Pharmacodynamics(PD) 濃度効果時間濃度 (Log) PK/PD 効果 vs 時間効果 PD および PK/PD 解析の関係 PK とMIC(PD PD) を組み合わせると横軸に時間, 縦軸に MIC の概念が入る入るそして, 抗菌薬の効果に影響を及ぼす PK/PD パラメーターは Time above the MIC(1 日の内で抗菌薬の血中濃度が MIC を超えた時間の割合 ),AUC AUC( 血中濃度を表したものの面積 )/MIC) MIC,Cmax( 最高血中濃度 )/MIC) の3つを使用し, 抗菌薬の効果を判定する時間

6 PK/PD 面からみた抗菌薬の特性血中濃度 Cmax/MIC AUC0-24/MIC MIC Time above/mic 時間 PAE:Post-Antibiotic Effect 細菌に対して一定時間抗菌薬を作用させた後, その抗菌薬を除いても細菌増殖が抑制される現象 PAE 効果時間は白血球数に依存して延長する ( 白血球数減少時は期待できない ) 抗菌薬細菌 PAE β- ラクタム薬グラム陽性球菌グラム陰性悍菌 2~6 時間 <1 時間アミノグリコシド系フルオロキノロン系テトラサイクリン系マクロライド系グラム陽性球菌グラム陰性悍菌 4~10 時間 2~8 時間

7 各種抗菌薬の特徴時間依存性殺菌作用 β- ラクタム薬 MIC 以上の血中濃度が投与間隔の何 % 保たれるかが効果と相関 (40% 以上?) 重症感染症では 1 回投与量の増加より投与間隔が重要濃度依存性殺菌作用アミノグリコシド系, フルオロキノロン系最高血中濃度が MIC の何倍かが重要 ( 効果と関連 ) 安全確認のトラフ濃度のチェック ( アミノグリコシド系 TDM) 1 日総投与量が決まれば,1 日 1 回投与が可能

抗菌薬の殺菌作用抗菌薬の殺菌作用には濃度依存性と時間依存性の 2 種類があり抗菌薬の効果および用法用量の設定に大きな影響を与えます濃度依存性タイプでは濃度を高めると濃度依存的に殺菌作用を示します濃度依存性タイプの抗菌薬としてはキノロン系薬やアミノ配糖体系薬が挙げられます一方時間依存性

抗菌薬の殺菌作用抗菌薬の殺菌作用には濃度依存性と時間依存性の 2 種類があり抗菌薬の効果および用法用量の設定に大きな影響を与えます濃度依存性タイプでは濃度を高めると濃度依存的に殺菌作用を示します濃度依存性タイプの抗菌薬としてはキノロン系薬やアミノ配糖体系薬が挙げられます一方時間依存性 2012 年 1 月 4 日放送抗菌薬の PK-PD 愛知医科大学大学院感染制御学教授三鴨廣繁抗菌薬の PK-PD とは薬物動態を解析することにより抗菌薬の有効性と安全性を評価する考え方はアミノ配糖体系薬などの副作用を回避するための薬物血中濃度モニタリング (TDM) の分野で発達してきました近年では耐性菌の増加コンプロマイズドホストの増加新規抗菌薬の開発の停滞などもあり現存の抗菌薬をいかに科学的に使用するかが重要な課題となっており