ボナロン錠5mg添付文書

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るるみえいさか
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1 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 食道狭窄又はアカラシア ( 食道弛緩不能症 ) 等の食道通過を遅延させる障害のある患者 [ 本剤の食道通過が遅延することにより食道局所における副作用発現の危険性が高くなる ] 2.30 分以上上体を起こしていることや立っていることのできない患者 ( 用法用量に関連する使用上の注意の項参照 ) 3. 本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者 4. 低カルシウム血症の患者 ( 重要な基本的注意の項参照 ) 組成性状販売名ボナロン錠 5mg 剤形錠剤名称アレンドロン酸ナトリウム水和物有効含量 6.53mg 成分 (1 錠中 ) ( アレンドロン酸として5mg) 無水乳糖結晶セルロース添加物クロスカルメロースナトリウムステアリン酸マグネシウム色調性状白色円形の裸錠表面裏面側面外形識別コード効能効果骨粗鬆症 TJN BNT < 効能効果に関連する使用上の注意 > 本剤の適用にあたっては日本骨代謝学会の診断基準等を参考に骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること用法用量通常成人にはアレンドロン酸として 5mg を 1 日 1 回毎朝起床時に水約 180mL とともに経口投与するなお服用後少なくとも 30 分は横にならず飲食 ( 水を除く ) 並びに他の薬剤の経口摂取も避けること < 用法用量に関連する使用上の注意 > \1 本剤は水のみで服用すること水以外の飲み物 (Ca,Mg 等の含量の特に高いミネラルウォーターを含む ) 食物及び他の薬剤と一緒に服用すると吸収を抑制するおそれがある 5 約 7.9mm 質量約 200mg TJN BNT 約 3.0mm \2 食道及び局所への副作用の可能性を低下させるため速やかに胃内へと到達させることが重要である服用に際しては以下の事項に注意すること 1) 起床してすぐにコップ1 杯の水 ( 約 180mL) とともに服用すること 2) 口腔咽頭部に潰瘍を生じる可能性があるため本剤を噛んだり又は口中で溶かしたりしないこと 3) 本剤を服用後少なくとも30 分経ってからその日の最初の食事を摂り食事を終えるまで横にならないこと 4) 就寝時又は起床前に服用しないこと使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) \1 嚥下困難食道炎胃炎十二指腸炎又は潰瘍等の上部消化管障害がある患者 [ 上部消化管粘膜に対し刺激作用を示すことがあるので基礎疾患を悪化させるおそれがある ] \2 重篤な腎機能障害のある患者 [ 使用経験が少なく安全性が確立していない ] 2. 重要な基本的注意 \1 本剤は他のビスホスホネート系薬剤と同様に咽喉頭食道等の粘膜に対し局所刺激症状を引き起こすおそれがある特に適切に服用しない患者では食道口腔内に重度の副作用が発現する可能性があるので服用法について患者を十分指導し理解させること ( 用法用量に関連する使用上の注意の項参照 ) \2 本剤の投与により上部消化管に関する副作用が報告されているので観察を十分に行い副作用の徴候又は症状 ( 嚥下困難嚥下痛又は胸骨下痛の発現又は胸やけの発現悪化等 ) に注意し患者に対してこれらの症状があらわれた場合は本剤の服用を中止して診察を受けるよう指導すること ( 重大な副作用の項参照 ) \3 骨粗鬆症の発症にエストロゲン欠乏加齢以外の要因が関与していることもあるので治療に際してはこのような要因を考慮する必要がある \4 患者には食事等から十分なカルシウムを摂取させること \5 低カルシウム血症のある患者は本剤投与前に低カルシウム血症を治療することまたビタミン D 欠乏症又はビタミンD 代謝異常のようなミネラル代謝障害がある場合にはあらかじめ治療を行うこと \6ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において顎骨壊死顎骨骨髄炎があらわれることがある報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現しているリスク因子としては悪性腫瘍化学療法血管新生阻害薬コルチコステロイド治療放射線療法口腔の不衛生歯科処置の既往等が知られている

2 本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し必要に応じて患者に対し適切な歯科検査を受け侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮することまた口腔内を清潔に保つこと定期的な歯科検査を受けること歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し異常が認められた場合には直ちに歯科口腔外科を受診するように指導すること ( 重大な副作用の項参照 ) \7ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において外耳道骨壊死が発現したとの報告があるこれらの報告では耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから外耳炎耳漏耳痛等の症状が続く場合には耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること ( 重大な副作用の項参照 ) \8ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において非外傷性の大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折が発現したとの報告があるこれらの報告では完全骨折が起こる数週間から数ヵ月前に大腿部や鼠径部等において前駆痛が認められている報告もあることからこのような症状が認められた場合には X 線検査等を行い適切な処置を行うことまた両側性の骨折が生じる可能性があることから片側で非定型骨折が起きた場合には反対側の大腿骨の症状等を確認し X 線検査を行うなど慎重に観察すること X 線検査時には骨皮質の肥厚等特徴的な画像所見がみられておりそのような場合には適切な処置を行うこと ( 重大な副作用の項参照 ) 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等カルシウムマグネシウム等の金属を含有する経口剤 : カルシウム補給剤制酸剤マグネシウム製剤等 4. 副作用臨床試験 ( 治験 ) 国内における5mg 製剤 (5mg/ 日 ) の臨床試験安全性評価対象 718 例中 140 例 (1 95. %) に2 18 件の副作用が認められた主な症状は消化管障害 126 件嘔気 18 件 (2.5%) 便秘 14 件 (1.9%) 下痢 13 件 (1.8%) 胃炎 10 件 ( 14. %) 胃痛 10 件 (1 4. %) 等であったまた臨床検査値異常変動は676 例中 102 例 (1 51. %) に1 94 件認められ主なものはLDH 上昇 ( 34. %) CK(CPK) 上昇 ( 26. %) であったなお 5% を超える頻度の副作用は認められていない 5mg 製剤承認時国内における 35mg 製剤 (35mg/ 週 ) と 5mg 製剤 (5mg/ 日 ) との 52 週間の二重盲検比較試験本試験における 5mg 製剤 (5mg/ 日 ) の安全性評価対象 156 例中 28 例 (1 79. %) に3 4 件の副作用が認められた主な症状は消化管障害であり 25 件胃不快感 5 件 (3.2%) 便秘 3 件 (19. 臨床症状措置方法本剤の服用後少なくとも 30 分経ってから服用すること機序危険因子本剤は多価の陽イオン (Ca,Mg 等 ) とキレートを形成することがあるので併用すると本剤の吸収を低下させる %) 等であったまた臨床検査値異常変動は15 6 例中 6 例 (3 8. %) に7 件認められた主なものはγ-GTP 上昇 2 件 ( 13. %) であったなお 5% を超える頻度の副作用は認められなかった 35mg 製剤承認時特定使用成績調査安全性評価対象 40, 79 例中 523 例 (1 28. %) に6 43 件 ( 臨床検査値異常変動を含む ) の副作用が認められた副作用発現頻度は高齢者女性に関する調査 ( 観察期間 26 週間 )1 49. %( 58 例 /390 例 ) 男性に関する調査( 観察期間 52 週間 )96. %( 14 例 /146 例 ) 腎機能障害肝機能障害患者に関する調査 ( 観察期間 26 週間対象は全ての骨粗鬆症患者 )1 27. %( 45 1例 3/ 5, 43 例 ) であったまた腎機能障害肝機能障害患者に関する調査における腎機能障害患者での副作用発現頻度は1 27. %( 13 例 /102 例 ) 肝機能障害患者での副作用発現頻度は1 53. %( 23 例 /150 例 ) であった安全性評価対象 40, 79 例における主な副作用は胃不快感 10 1 件 (25. %) 胃痛心窩部痛 5 件 (13. %) 消化不良 46 件 (11. %) 嘔気 3 件 (08. %) 下痢 31 件 (08. %) 便秘 23 件 (06. %) 胃炎 21 件 (05. %) であった再審査終了時副作用の頻度は5mg 製剤 (5mg/ 日 ) の臨床試験及び特定使用成績調査の合計より算出した \1 重大な副作用 1) 食道口腔内障害 : 食道障害 ( 食道穿孔 ( 頻度不明 ) 食道狭窄 ( 頻度不明 ) 食道潰瘍( 00. 4%) 食道炎 ( 02. %) 食道びらん( 頻度不明 ) があらわれ出血を伴う場合がある ) 口腔内潰瘍( 頻度不明 ) があらわれることがある観察を十分に行い徴候又は症状 ( 吐血下血貧血嚥下困難嚥下痛胸骨下痛胸やけ口腔内異和感口内痛の発現悪化等 ) に注意し異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 2) 胃十二指腸障害 :( 出血性 ) 胃十二指腸潰瘍 (0. 4%) 出血性胃炎( 00. 2%) があらわれることがある観察を十分に行い徴候又は症状 ( 吐血下血貧血上腹部痛心窩部痛上腹部不快感の発現悪化等 ) に注意し異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 3) 肝機能障害黄疸 ( いずれも頻度不明 ) :AST(GOT) ALT(GPT) の上昇を伴う肝機能障害黄疸があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 4) 低カルシウム血症 ( 02. %): 痙攣テタニーしびれ失見当識 QT 延長等を伴う低カルシウム血症があらわれることがあるので異常が認められた場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること 5) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis: TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) ( いずれも頻度不明 ) : 中毒性表皮壊死融解症 (TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 等の重篤な皮膚症状があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には直ちに投与を中止し適切な処置を行うこと 6) 顎骨壊死顎骨骨髄炎 ( 頻度不明 ) : 顎骨壊死顎骨骨髄炎があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 7) 外耳道骨壊死 ( 頻度不明 ) : 外耳道骨壊死があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと

3 8) 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折 ( 頻度不明 ) : 大腿骨転子下及び近位大腿骨骨幹部の非定型骨折を生じることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと自発報告海外で認められている副作用 35mg 製剤 (35mg/ 週 ) の臨床試験又は特定使用成績調査のみで認められた副作用については頻度不明とした \2 その他の副作用以下のような症状又は異常があらわれた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと頻度種類消化器皮膚皮膚付属器血液肝臓腎臓中枢末梢神経系筋骨格系頻度不明鼓腸放屁歯肉腫脹紅斑精神神経系電解質代謝ぶどう膜炎眼症状 ( かすみ眼異和感等 ) 強膜炎上強膜炎血管浮腫ほてり ( 顔面紅潮熱感等 ) その他 1~5% 未満嘔気胃痛心窩部痛胃不快感胃重感腹部不快感肝機能異常 AST(GOT) 上昇 ALT (GPT) 上昇 γ - GTP 上昇等 1% 未満口内乾燥腹痛嘔吐食欲不振腹部膨満感口内炎嚥下困難胃酸逆流咽喉頭痛咽喉頭不快感おくび便秘下痢胃炎消化不良発疹かゆみ脱毛湿疹蕁麻疹血小板数減少貧血 ( 赤血球数減少ヘモグロビン低下等 ) 白血球数減少 BUN 上昇頻尿排尿困難浮動性めまい回転性めまい知覚減退頭痛 2) 関節痛注背( 部 ) 2) 2) 痛注筋肉痛注 2) 骨痛注筋痙攣不眠 ( 症 ) 血清リン低下血清カリウム上昇総コレステロール値上昇胸痛倦怠 ( 感 ) 味覚倒錯血清アルブミン低下末梢性浮腫下肢痛顔面浮腫動悸脱力 ( 感 ) 発熱気分不良 LDH 上昇 CK (CPK) 上昇血圧上昇自発報告海外で認められている副作用 35mg 製剤 (35mg/ 週 ) の臨床試験又は特定使用成績調査のみで認められた副作用については頻度不明とした注 2) 投与初日から数ヵ月後にまれに日常生活に支障を来たすような激しい痛みを生じることが報告されているなおほとんどが投与中止により軽快している 5. 妊婦産婦授乳婦等への投与 \1 妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 使用経験がない ] \2ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出されるので妊娠する可能性のある婦人へは治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量期間に相関するビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない ] \3 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) でアレンドロン酸が乳汁中に移行することが報告されている ] 6. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない [ 使用経験がない ] 7. 過量投与徴候症状 : 低カルシウム血症低リン酸血症並びに上部消化管障害 ( 胃不調胸やけ食道炎胃炎又は潰瘍等 ) が発現することがある処置 : アレンドロン酸と結合させるためにミルクあるいは制酸剤等の投与を考慮する食道に対する刺激の危険性があるので嘔吐を誘発してはならず患者を立たせるか上体を起こして座らせること 8. 適用上の注意薬剤交付時 :PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること [PTPシートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ] 薬物動態 1. 血清中濃度 \1 健康成人男子にアレンドロン酸として及び 40mgを含有する錠剤を朝食の2 時間前に単回経口投与したとき ( 各群 n=5~6) の血清中アレンドロン酸濃度は 5 及び10mg 投与群では全例で定量限界 (11.5ng/mL) 未満であった 20mgでは6 例中 2 例 ( ng/ml) で 40mgでは6 例中 4 例 (1 38. ~7 93. ng/ml) で投与 2 時間後にわずかに検出された 1) \2 健康成人男子 (n=6) にアレンドロン酸として20mg を含有する錠剤を朝食の2 時間前に1 日 1 回 7 日間反復経口投与したとき血清中アレンドロン酸濃度は6 例中の1 例で投与 4 日目 (2 70. ng/ml) と7 日目 (1 90. ng/ml) に別の1 例で7 日目 (11.7ng/mL) にそれぞれわずかに検出された他すべて定量限界 (1 15. ng/ml) 未満であった 1) 2. 吸収代謝排泄アレンドロン酸ナトリウム水和物投与により動物又はヒトで代謝物は認められていない経口投与後のアレンドロン酸は血清中濃度が低く薬物吸収の評価ができないため唯一の消失経路である尿中排泄を吸収の指標とした

4 \1 健康成人男子にアレンドロン酸として及び 40mgを含有する錠剤を朝食の2 時間前に単回経口投与したとき ( 各群 n=5~6) の投与後 48 時間までの尿中排泄率は0 6. 5~1 4. 1%( 幾何平均値 ) であり投与量による有意な差は認められなかったそのほとんどは投与後 6 時間までに排泄された \2 非高齢女性 ( 閉経後 60 歳未満 n=8) 及び高齢女性 ( 閉経後 65 歳以上 n=8) に2 期クロスオーバー法でアレンドロン酸ナトリウム水和物を経口 ( アレンドロン酸として5mg) 及び静脈内点滴 ( アレンドロン酸として 01. mg) 投与し投与後 48 時間までの尿中排泄量を測定したとき下記の結果が得られている 2) 対象非高齢者高齢者 : 幾何平均尿中排泄率 (%) 静脈内投与経口投与生物学的利用率 (%) \3 海外で行われた試験において閉経後女性にアレンドロン酸として10mgを含有する錠剤を単回経口投与 ( 朝食の時間前直後及び2 時間後の5 期クロスオーバー法 ) したとき (n=49) の投与後 36 時間までの尿中排泄量 ( 幾何平均値 ) は朝食 2 1 及び05. 時間前の投与ではそれぞれ μg 88. 8μg 及び6 7. 8μg であり朝食 2 時間前に投与した場合が最も多かった一方朝食直後及び2 時間後の投与では多くが定量限界 (1ng/mL) 未満であった \4 海外で行われた試験において閉経後女性にアレンドロン酸として10mgを含有する錠剤を水コーヒー又はオレンジジュースと同時に単回経口投与 (3 期クロスオーバー法 ) したとき (n=40) の投与後 24 時間までの尿中排泄量 ( 幾何平均値 ) は水 ( μg) を同時に摂取した場合と比べコーヒー ( 74. 3μg) オレンジジュース( 67. 7μg) では約 60% 減少した 3) ( 注 ) 本剤の承認された 1 回用量はアレンドロン酸として 5 mg である臨床成績 1. 骨密度試験 \1 国内における臨床成績退行期骨粗鬆症患者 207 例における48 週間の二重盲検試験 ( 骨密度 ) において本剤投与群 (5mg/ 日 ) の腰椎骨密度の増加率 ( 投与 48 週後 ) は 62. % であり対照薬に比して統計的に有意 (unpaired t-test) な骨密度増加効果を示した 4) また投与開始 12 週間後には 35. % の骨密度増加を示し対照薬に比して統計的に有意 (unpaired t- test) な骨密度増加効果が認められた 4) 退行期骨粗鬆症患者 120 例における96 週間の長期投与試験において本剤 5mg/ 日投与群の腰椎骨密度の増加率 ( 投与 96 週後 ) は8 7. % であった 5) \2 海外における臨床成績 ( 参考 ) 第 Ⅲ 相プラセボ対照二重盲検比較試験に参加した閉経後骨粗鬆症女性に対し10 年間の治療効果について検討したその結果本剤 10mg/ 日投与の腰椎骨密度は投与期間中増加し続けることが確認され試験開始時と比較して10 年終了時の腰椎骨密度は 137. % 増加した同様に大腿骨近位部骨密度は 67. % 増加した 6) なお腰椎骨密度増加は国内における本剤 5mg/ 日投与時と海外における10mg/ 日投与時で類似することが示されている 4),7) 2. 骨折試験 \1 国内における臨床成績退行期骨粗鬆症患者 365 例における2 年間の二重盲検比較試験 ( 骨折発生頻度 ) において胸腰椎の新規骨折発生率は本剤投与群 (5mg/ 日 ) で1 22. % 対照薬群( アルファカルシドール 1 μ g/ 日 ) で1 67. % であり対照薬に対する本剤の非劣性が検証されたこの試験において投与 6ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は本剤投与群では対照薬に比して 84. % 低く統計的に有意差を認めた ( 相対危険減少率 66%) また 2 年間における胸腰椎での複数の新規骨折発生率は本剤投与群では対照薬に比して 49. % 低かった ( 相対危険減少率 67%) 8) さらに延長試験として実施された3 年間の成績においても投与 6ヵ月以降に発生した胸腰椎の新規骨折発生率は本剤投与群 (5mg/ 日 ) で 78. % 対照薬群で1 88. % であり本剤の有意な椎体骨折抑制効果が3 年間に亘り確認された 9) \2 海外における臨床成績 ( 参考 ) 閉経後骨粗鬆症患者 20, 27 例における3 年間のプラセボ対照二重盲検比較試験において最初の2 年間は5mg/ 日 3 年目は10mg/ 日投与した結果は下表のとおりである 10) 骨折の種類骨折抑制率 (%) 胸腰椎の新規骨折 47% 2 個以上の胸腰椎の新規骨折 90% 新規大腿骨近位部骨折 51% :X 線像による判定なお本剤投与後の平均腰椎骨密度増加率は海外における 10mg/ 日投与 12 ヵ月後の値と国内における 5mg/ 日投与 48 週後の値に類似性が認められた 4),7) また本剤の骨密度増加効果と骨折抑制効果は相関することが確認されている 11) ( 注 ) 本剤の承認された 1 回用量はアレンドロン酸として 5 mg である薬効薬理 1. 作用機序アレンドロン酸は骨のハイドロキシアパタイトに強い親和性を持ちラットでは破骨細胞が存在する骨表面に選択的に分布したアレンドロン酸は破骨細胞に取り込まれた後その活性を抑制することにより骨吸収を減少させる 12), 13) 2. 骨量減少に対する作用動物種卵巣摘出ラット 14) 方法アレンドロン酸として 0.04~5mg/kg/ 日を卵巣摘出の翌日から 2 ヵ月間経口投与卵巣摘出アレンドロン酸としてラット mg/kg/ 日を卵巣摘出の翌日から 12 ヵ月間経口投与卵巣摘出アレンドロン酸としてヒヒ 15) mg/kgを卵巣摘出後 2 週に1 回 2 年間静脈内投与結果卵巣摘出による骨量減少をアレンドロン酸として 1mg/kg/ 日以上の投与量で骨石灰化に障害を与えずに抑制したアレンドロン酸として 0.5mg/kg/ 日の 1 年間の経口投与により卵巣摘出による腰椎の骨量の減少を抑制し卵巣非摘出ラットと同様の骨強度を維持したアレンドロン酸として 0.04mg/kg 以上で骨代謝回転亢進が卵巣非摘出群レベルまで抑制されることが生化学的マーカー及び骨形態により示されたまた海綿骨量を骨石灰化を障害せずに増加させ皮質骨の粗鬆性の亢進を防止した腰椎の海綿骨の強度はアレンドロン酸ナトリウム水和物投与により増加し骨量と骨強度には正の相関が認められた

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140_RIE_S_5.indd 83 mm 薬支援シールをご実物大 31 mm 実物大リセドロン酸ナトリウム錠 2.5mg アメル台紙 60 mm 102.6 mm 83 mm 31 mm 表週１回投与製剤実物大リセドロン酸ナトリウム錠 17.5mg アメル用意服１日１回投与製剤裏禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) (1) 食道狭窄又はアカラシア ( 食道弛緩不能症 ) 等の食道通過を遅延させる障害のある患者