Value Level Metadata に関する検討 CJUG-SDTM Team - 1 -

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わんどちゅうか
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1 Value Level Metadata に関する検討 CJUG-SDTM Team - 1 -

2 免責事項本文書で述べた内容は CDISC Japan User Group SDTM チームのサブチームで検討した結果を述べたものであり, 規制当局による規制を満たすための条件や,Value Level Metadata 作成方針に関するベストプラクティスを提示したものではありませんまた, 検討メンバーの所属する企業の意見とは関係ありません - 2 -

3 目次 1. サマリ背景 Define-XML Specification Version 2.0 による VLM の記述 SDTM IG 3.2 と Define-XML Specification Version 2.0 の不一致 FDA による規制 PMDA による規制問題提起検討結果及び考察 VLM を作成するための方針 VLM を避けるためのテクニックコンパレータを活用し, シンプルな VLM を作成するつの Variable に複数の Origin が存在する場合について Appendix

4 1. サマリ Value Level Metadata( 以下,VLM) の効率的な作成方針を検討した Define.xml を作成する上で起こりうる問題は, 正しい xml の構造を取っているかということと, データセットを理解できる説明書となっているかということである VLM は Variable では表現できないレコードレベルのデータ属性を表現できるメタデータであるが, 現時点 (2016 年 10 月時点 ) で具体的な作成指針は出ていない社内で明確なルールがないのであれば, 目的に応じた最低限の規制を満たす VLM のみを define.xml で表現し, 規制当局合意のもと,VLM を追加していく方針がよいと考えた 2. 背景 VLM をどこまで詳細に作成すべきなのか具体的な規制はなく, 各スポンサーがそれぞれのニーズに合わせて, もしくは Define-XML Specification Version 2.0 のサンプルに従って作成している状況である本文書では, 現時点で公開されている VLM の情報についてまとめた 2.1 Define-XML Specification Version 2.0 による VLM の記述 VLM は, 例えば--TESTCD によって--ORRES,--STRESC 等の変数の属性が異なる場合作成が必要となるメタデータであるここで言う変数属性には Origin,Length,Type, コードリスト等があげられる Define-XML Specification Version 2.0 において示されている一般的な VLM の作成箇所は以下の通りである SDTM Findings: --ORRES, --ORRESU, --STRES, --STRESU for each --TESTCD SDTM SUPPQUAL: QVAL for each QNAM ドメイン毎に定義 ADaM: AVAL or AVALC in BDS for each PARAMCD 一方で Define-XML Specification Version 2.0 において VLM の作成が必須であると規定されているのは SUPPQUAL のみである A def:valuelistdef element to describe the variable QNAM must be included for each ItemGroupDef element that has def:class= RELATIONSHIP" def:valuelistdef Element Business Rule より抜粋 2.2 SDTM IG 3.2 と Define-XML Specification Version 2.0 の不一致 Variable Level で複数の Origin が存在する場合, SDTM IG 3.2 では以下の通り複数の Origin を設定するように説明があるしかし Define-XML Specification Version 2.0 では複数の Origin を Variable Level Metadata で定義できないとして記載内容に不一致がある Origin Metadata for Records - 4 -

5 Sponsors are cautioned to recognize that an Origin of Derived means that all values for that variable were derived, and that CRF (along with a reference) means that all were collected. In some cases, both collected and derived values may be reported in the same field. For example, some records in a Findings dataset such as QS contain values collected from the CRF and other records may contain derived values such as a total score. When both derived and collected values are reported in a field, the value-level metadata origin will indicate at the test level if the value is Derived or CRF and the variable-level metadata origin will list all types for that variable separated by commas (e.g., Derived, CRF ). SDTM I.G. version 3.2 より抜粋 def:origin Element Usage: If the ItemDef corresponding to a SDTM, ADaM or SEND variable includes a def:valuelistref and the def:origin elements of ItemDef elements referenced in the corresponding def:valuelistdef are different, then the def:origin can not be provided with the variable level ItemDef. Define-XML Specification Version 2.0 より抜粋複数 Origin の表記方法に対し, よくある回答として以下の 2 点があげられる 1) SDTM IG 3.2 によれば VLM で Origin をそれぞれ定義し Variable Level Metadata で Derived, CRF と列挙すると記載されているため, これに従うべきである 2) XML 内で Origin を示すタグを 2 つ列挙すればよい 1) の回答について,define.xml ver.1.0 ならばこの回答として正しいしかしながら define.xml ver.2.0 の場合,Variable Level Metadata で複数の Origin( 例えば Derived と CRF) を表記することは許容されていないまた,2) の対応は define.xml ver2.0 の構造の違反となる def:origin Element は 0 ないし 1 つしか表記してはいけないただし, 上記 2 点の回答通りの対応を行ったとしても, これらの XML 上のエラーを検出するロジックは現時点 (2016 年 10 月時点 ) のバリデーションルールにはない 2.3 FDA による規制 FDA は define.xml のバリデーションルールを公開していない 2.4 PMDA による規制 PMDA が公開している define.xml のバリデーションルール (PMDA Study Data Validation Rules 2015 年 11 月 18 日版 ) では,VLM において以下のようなルールが規定されている DD0038; Value Level metadata must be defined for QVAL variable in each SUPPQUAL dataset. Define-XML specification represents Value Level metadata as def:valuelistdef element, which is referenced from ItemDef/def:ValueListRef element

6 DD0058; Label field is required for each Variable and must be included in Define.xml and cannot be empty. However, Label field is optional for Value Level metadata. Define-XML specification represents Label as Description/TranslatedText element within ItemDef element. DD0072; For regulatory submission data, Origin is required for all SDTM and ADaM variables. It is at the sponsor's discretion whether to provide Origin at the Variable or Value Level. When Origin is provided for each Value Level item, then providing Origin on the Variable is optional. Define-XML specification represents variable Origin as def:origin element under ItemDef element. DD0074; When Origin is provided at both the Variable and Value Level, then Origin Type values must match. DD0038 ではすべての SUPPQUAL で QVAL に対して VLM を作成しなくてはならないことが述べられているまた DD0074 では,VLM の Origin は Variable Level Metadata で定義された Origin と一致しなければならないことが記述されている DD0072 では Variable Level か Value Level のどちらかで Origin が必要だと記述されている DD0074 は,Origin の一致性のみ対象としているなお, その他のバリデーションルールにおいて,Variable で定義された Length または Data Type 等が VLM で定義したものと一致することは求められていない 3. 問題提起 VLM をどこまで詳細に作成すべきかあくまで当局の規制を通過するという目的のみであれば SUPPQUAL.QNAM のみ VML を作成すればよいが, 規制上のルールを通過しても肝心のデータ定義の説明が不十分なら本末転倒であることは言うまでもないしかしながら, 闇雲な VLM の作成はメタデータの複雑化につながり, 利用者の混乱を招く恐れがある一方で, 具体的な要求事項が規制当局から公開されていない現状においては,VLM 作成基準を設定することは困難であるどのドキュメントに従うべきか SDTM IG 3.2 と Define-XML Specification Version 2.0 で Origin の指示事項が異なっているが, どちらのドキュメントに従って define.xml を作成することが正しいかはどこにも明記されていない以下の章で問題点と解決方法について検討した結果をまとめた - 6 -

7 4. 検討結果及び考察 4.1 VLM を作成するための方針 Define.xml を活用すると考えられるものと, 必要とされる情報についてピックアップした Define.xml 活用者規制当局データマネジメント担当者統計解析担当者モニタリング担当者必要な情報すべての SUPPQUAL で QVAL に対して VLM を作成する ( 当局から公開されているバリデーションルール DD0038 による ) データセットが理解できる ( 理解するための水準はデータセット, スポンサーごとに異なる ) acrf へのリンク TS ドメインデータの確認例えば SDTM の define.xml は ADaM 作成担当者が SDTM を理解するために有用であろうしかしながら,SDTM マッピング仕様書を確認して define.xml を見ないということも考えられるデータマネジメント担当者も同様で SDTM マッピング仕様書のみ確認するかもしれないまた, 臨床試験のプロジェクトマネジャーが define.xml を利用することがある用途としては,aCRF へのリンクの活用やデータの導出方法の確認,TS ドメインの確認等が考えられるが, この場合 ADaM 作成担当者が必要とするような情報 (Length,Type 等 ) が重要視されることは少ない acrf を SDTM Metadata Submission Guideline に沿って作成する, また TS ドメインの確認についてもコードリストを参照すれば必要な情報は網羅できるだろうつまり,define.xml に記述された VLM を確認しなくとも, データセットを理解するために必要な情報を得ることは可能であると言えるこれらの観点から申請者側で明確な VLM の基準を定めていない場合, 社内で作成した文書を活用することで, 必要最低限の VLM を作成することに留める方針がよいと考えた 4.2 VLM を避けるためのテクニック VLM の作成を避けつつ, データ定義の理解に必要と思われる情報を表現するテクニックについて検討した過剰と思われる VLM は作成しない VLM に記述する属性が Variable Level Metadata と同様であるなら, その変数における VLM の作成は不要かもしれない例えば VSTESTCD = SYSBP 及び DIABP における VSORRES の属性は同じである場合が多いこの場合,VLM に記述されている属性情報は Variable Level Metadata と重複しているため, - 7 -

8 VLM 自体の作成は過剰であると考えられる Define.xml Variable を包括的な設定にする以下のように Variable Level Metadata を作成することで,VLM の作成を回避できるかもしれない Length; 格納されたデータの最大長を設定する Type; データとして存在する文字型を包括した Type( 例えば Num と Char が混在する場合, Text ) を設定する Origin;CRF で収集されている項目が存在するならば,aCRF へのリンクを Variable から設定するため CRF を設定する CRF 以外で複数 Origin が存在する場合は, 設定する Origin をスポンサーで判断するコードリスト ; スーパーセットを作成する ( 例えば,TESTCD=X のとき Y or N,TESTCD=Z のとき Y or N or Unknown の可能性があるとするここで Y, N, Unknown を含むコードリストを定義する ) さらに補足として, 変数属性の違いを Variable の Comment で説明することも方法の一つとして考えられる例えば,TS ドメインにおける TSVAL は Length,Type を上記の設定とし,Origin は一律 Assign とすることで,VLM を省略することができるかもしれないしかしながら LB ドメインなど, 項目をユニークにするために複数の変数が必要となるような, 詳細な説明が必要な場合は Variable のみで対応することは難しい変数属性の解説表を作成する VLM は変数属性を表現するための唯一の手段ではない下記のような表を作成し,Variable の Comment からリンクを作成した Complex Algorisms や SDRG で解説する方法も考えられる LBORRES LBTESTCD (UNITS) LBCAT LBMETHOD Type Length Origin Codelist BILI (mg/dl) CHEMISTRY float 3 edt BUN (mg/dl) CHEMISTRY float 4 edt GLUC (mg/dl) CHEMISTRY float 3 edt HCT (%) HEMATOLOGY float 4 edt HGB (g/dl) HEMATOLOGY float 4 edt GLUC URINALYSIS DIPSTICK text 8 CRF GLUC (mg/dl) URINALYSIS QUANT float 3 edt - 8 -

EGORRES EGTESTCD Type Length Origin Codelist INTP text 8 CRF NABCLIN PREMEAN float 3 edt QRSDUR float 3 edt QTMEAN float 3 edt VRMEAN float 3 edt 緑で表した変数を手掛かりとして表現するこれらの変数はキー変数から選択すればよいであろう acrf

9 EGORRES EGTESTCD Type Length Origin Codelist INTP text 8 CRF NABCLIN PREMEAN float 3 edt QRSDUR float 3 edt QTMEAN float 3 edt VRMEAN float 3 edt 緑で表した変数を手掛かりとして表現するこれらの変数はキー変数から選択すればよいであろう acrf を活用するレコードレベルの情報を知るために,aCRF を活用することもできるかもしれない Define- XML Specification Version 2.0 にサンプルとして付属されている acrf を例にとってみる以下の記述について,QSORRES に入力されるデータの Type,Length が理解できるコードリストを定義している場合それらの情報を得ることはできないまた,Origin が CRF の変数のみという条件となるが,VLM に必要な情報が網羅できる場合があるかもしれない 4.3 コンパレータを活用し, シンプルな VLM を作成する Define.xml において標準的な関係演算子の使用は認められているこれらを活用することにより,VLM 作成の効率化につながるか検討した例えば TESTCD=A/B/C のうち,B と C が同じデータ属性とするこの場合,VLM の作成方針は以下の 3 種類が考えられる - 9 -

10 1) それぞれの VLM を作成する場合 Variable Where Type Length / Display Format Controlled Terms or Format Origin XXORRES XXTESTCD = "A" text 10 edt XXORRES XXTESTCD = "B" text 1 ["N" = "No","Y" = "Yes"] <No Yes Response> CRF XXORRES XXTESTCD = "C" text 1 ["N" = "No", "Y" = "Yes"] <No Yes Response> CRF 2) A/B 及び C の VLM を作成する場合 Variable Where Type Length / Display Format Controlled Terms or Format Origin XXORRES XXTESTCD = "A" text 10 edt XXORRES XXTESTCD IN "B","C" text 1 ["N" = "No", "Y" = "Yes"] <No Yes Response> CRF 3) A and not A の条件で VLM を作成する場合 Variable Where Type Length / Display Format Controlled Terms or Format Origin XXORRES XXTESTCD = "A" text 10 edt XXORRES XXTESTCD "A" text 1 ["N" = "No", "Y" = "Yes"] <No Yes Response> CRF Define.xml のルールでは上記 3 種類のうちどの例示を使用してもよいさらに IN 及び NE を使用することにより作成する VLM が削減されるため, 例 2),3) はより効率的な作成方法と考えられたしかしながら,3) の例示通りの define.xml を Pinnacle21Community 版のエクセルテンプレートを基に作成する場合, それぞれの VLM における ItemDef/Ref OID 及び WhereClauseOID がともに LB.LBTESTCD.A となるその結果例示のように表示されないばかりか,OID の重複により DD0001 の Reject を検出することになる Dataset Variable Comparator Value XX XXTESTCD EQ A XX XXTESTCD NE A 例 3) の VLM を作成する場合に想定されるエクセルテンプレートの記述どちらも OID="IT.XX.XXORRES.XX.XXTESTCD.A" となる例 3) のように表示させるためには, 手作業で ItemDef/Ref OID 及び WhereClauseOID をユニークにしなければならないそのため,Define.xml の質の担保という面から,EQ/NE( もしくは IN/NOTIN) の併用はすべきではない VLM をシンプルにする場合は,EQ/IN または IN のみを使用してまとめる方法が良いと結論付けた Tips; Pinnacle21Community 版 * は <WhereClauses> のシートにおいて, Dataset, Variable, Value の変数を用いて ItemDef/Ref OID 及び WhereClauseOID を構築するなお, Value に複数項目が格納される場合, 最初の項目が OID に反映される

11 Dataset Variable Comparator Value XX XXTESTCD EQ A XX XXTESTCD IN B,C XXORRES に対する WhereClauses の場合, 上 )OID="IT.XX.XXORRES.XX.XXTESTCD.A" 下 )OID="IT.XX.XXORRES.XX.XXTESTCD.B" *: Pinnacle21Community 版 version で検証したすべての VLM を EQ もしくは IN のみで設定することで仕様書が単純化され, リスク回避につながると考えられるただし,XXSTRESC 等でも VLM を作成する場合,XXORRES との対応を一対一にする必要があると考える例えば下記のようなまとめ方にすると, XXORRES と XXSTRESC の VLM に差異があり, レビューの際に漏れが生じるかもしれない Dataset Variable Comparator Value XX XXTESTCD EQ A XX XXTESTCD IN B,C XXORRES に対する WhereClauses Dataset Variable Comparator Value XX XXTESTCD IN A,B,C XXSTRESC に対する WhereClauses つの Variable に複数の Origin が存在する場合について 2.2 で示した不一致について, どちらが正しいかは不明であるが, 本チームでは Define- XML Specification Version 2.0 の記述を推奨する Variable に複数の Origin が存在する場合において,Variable Level で Derived, CRF, VLM で Derived 及び CRF とした場合,Pinnacle21Community は PMDA のバリデーションルール DD0074 のエラーを検出する一方で,Variable Level の Origin をブランクにし,VLM で Derived 及び CRF とした場合,Pinnacle21Community ではエラーは検出されないつまり Define-XML Specification Version 2.0 の記述通りの対応を取ることで,PMDA のバリデーションルールを通過できるただし, 上記の対応は VLM を作成する場合を前提としている Origin を VLM で表記することが必要とされていない場合,4.2 で示した通りの対応を取ることでこの問題を避けることが可能である Appendix PMDA が公開しているバリデーションルール PMDA が公開している define.xml のバリデーションルール (PMDA Study Data Validation Rules 2015 年 11 月 18 日版 ) において,VLM に関連したルールを以下にまとめた

12 RULE ID MESSAGE DESCRIPTION PMDA Severity DD0017 DD0038 Referenced Value Level metadata is missing Missing Value Level metadata for QVAL in Dataset <dataset> Referenced ValueListOID value must match OID attribute of def:valuelistdef element within MetaDataVersion element. Value Level metadata must be defined for QVAL variable in each SUPPQUAL dataset. Define-XML specification represents Value Level metadata as def:valuelistdef element, which is referenced from ItemDef/def:ValueListRef element. DD0058 Missing Label value Label field is required for each Variable and must be included in Define.xml and cannot be empty. However, Label field is optional for Value Level metadata. Define- XML specification represents Label as Description/TranslatedText element within ItemDef element. DD0067 Variable <variable> is not referenced Only Variables that are referenced from a Dataset or Value Level metadata should be included in Define.xml. Define-XML specification represents variables as ItemDef elements and variable references as ItemRef elements within an ItemGroupDef or def:valuelistdef. DD0072 Missing Origin For regulatory submission data, Origin is required for all SDTM and ADaM variables. It is at the sponsor's discretion whether to provide Origin at the Variable or Value Level. When Origin is provided for each Value Level item, then providing Origin on the Variable is optional. Define-XML specification represents variable Origin as def:origin element under ItemDef element. DD0074 DD0079 DD0080 DD0081 DD0082 Variable/Value Level Origin Type mismatch Comment <comment> is not referenced Method <method> is not referenced Value Level metadata <value level> is not referenced Codelist <codelist> is not referenced PMDA Study Data Validation Rules のうち Value Level Metadata 関連のみ抜粋 When Origin is provided at both the Variable and Value Level, then Origin Type values must match. Only Comments that are referenced from a Dataset, Variable or Value Level metadata should be included in Define.xml. Define-XML specification represents Comments as def:commentdef elements within MetaDataVersion element. Only Methods that are referenced from a Variable or Value Level metadata should be included in Define.xml. Define-XML specification represents Methods as MethodDef elements within MetaDataVersion element. Only Value Level metadata that are referenced from a Variable should be included in Define.xml. Define-XML specification represents Value Level metadata as def:valuelistdef elements within MetaDataVersion element. Only Codelists that are referenced from a Variable or Value Level metadata should be included in Define.xml. Define-XML specification represents Codelists as CodeList elements within MetaDataVersion element. Error Error Error Warning Error Error Warning Warning Warning Warning 作成日 :2016 年 11 月 22 日検討メンバー ( 氏名五十音順 ) 久保真紗美 ( 株式会社中外臨床研究センターバイオメトリクス部 ) 櫻庭啓一郎 ( キッセイ薬品工業株式会社開発推進部データサイエンス室 ) 清水卓 ( クインタイルズトランスナショナルジャパン株式会社クリニカルデータマネジメント ) 清水源 ( 武田薬品工業株式会社データマネジメント & テクノロジー室 )

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解析対象を特定するフラグデータの SDTM/ADaM データセットへの格納について 2015 年 9 月 28 日製薬協 CDISC タスクフォース羽田純子 1 目次背景用語定義フラグ情報を格納した ADaM のイメージ被験者レベルフラグデータの SDTM/ADaM 格納プロセス ADaMにおけるレコードレベルフラグ変数の紹介まとめ 2 背景 CRF において収集したデータについては SDTM