要旨 : FDA から発出されている Conformance Guide と PMDA から発出されている各種通知と技術的ガイドの間に違いがあることから国際共同試験であっても FDA 申請とは別に PMDA 申請用にデータを Up-version することやデータガイドと定義ファイルを修正する必

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かずきおとじま
5 years ago
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1 日米同時申請する際の電子データ提出に関連する問題点と解決方法鈴木正人 MSD 株式会社生物統計部 Issues and solutions related to e-data submission in the case of US-Japan simultaneous filing Masato Suzuki Biostatistics & Research Decision Sciences Dept MSD KK

2 要旨 : FDA から発出されている Conformance Guide と PMDA から発出されている各種通知と技術的ガイドの間に違いがあることから国際共同試験であっても FDA 申請とは別に PMDA 申請用にデータを Up-version することやデータガイドと定義ファイルを修正する必要があるいわゆる Double standard が発生している 10 月 1 日以降の電子データ提出の準備に際し国際共同試験を使って日米同時申請する場合の規制要件や承認申請プロセスの違いによる問題点を紹介するキーワード :ADaM, SDTM, Up-version, Traceability, FDA, PMDA 2

3 猶予期間の FDA 申請との違い TS domain Data cut-off WHO DD SDTM IG Version SI Units Clinical Pharmacology Study Others 3

4 SDTM IG version 問題 4

5 CDISC data up-version flow 日米同時申請 EDC SDTM IG ADaM Datasets TFL for CTD Issues Validation Upgrade Traceability Compare Discrepancy Traceability Finding SDTM IG ADaM programs A&R programs New TFL New ADaM Datasets SDTM reviewer s Guide(SDRG) Input Validation Pinnacle 21 (PMDA config) Validation Generate ADaM reviewer s guide(adrg) 主要評価項目副次的評価項目重要な安全性項目 SDTM define.xls ADaM define.xls SDTM define.xml ADaM define.xml

6 Up-version に付属する問題 SDTM IG New ADaM Analysis&repoting Output Define.xml update SDRG update a-crf update Define.xml update ADRG update ADaM program update A&R program update CTD TFL との Traceability

7 中間解析のデータカットオフの諸問題 7

8 中間解析のデータカットオフ問題有害事象の MedDRA のコーディングが Cut-off 時点で終わってない!( 複雑な事象で reconciliation 中の為 ) 米国本社は cut-off してデータ固定して即 FDA 申請日本は同じ固定データでほぼ同時に PMDA 申請日米ともに未コーディングの PT は Null のまま電子データを提出 cut-off データ固定 FDA 申請 PMDA 申請事象 A 事象 B PT 確定?PT 未確定 SDTM に反映されず PT 確定 8

帳票での対応 Footnote に Cutoff date を入れる Footnote で PT が Null

population 25 25 Blood and lymphatic system disorders 1

9 帳票での対応 Footnote に Cutoff date を入れる Footnote で PT が Null の説明する Treatment A Treatment B n (%) n (%) Patients in population Blood and lymphatic system disorders 1 (4.0) 1 (4.0 Anaemia 2 (8.0) 0 (0.0) Febrile neutropenia 0 (0.0) 1 (4.0) Database Cutoff Date: 01FEB2016 Null means AEs which have not been assigned a PT before the data cut-off 9

10 ADRG での対応章に Ongoing または Followup 中の試験の場合の data cutoff ルールを記載 Database Cutoff Date: 01FEB2016 PT has not been assigned to some AEs before the data cutoff. Refer to the details in section 5.2.x 10

11 ADRG での対応 x 章に data cut-off で起こった ADAE の問題の詳細を説明する ADAE- Adverse Event dataset MedDRA coding for the following AEs has not been completed before the first data cut-off due to AE reconciliation process. ADaM variables SUBJID SITEID AETERM AEDECOD AESTDTC SHOULDER AND KNEE PAIN FROM FALL SURGICAL RESECTION TUMOR Notes 11

ID Severity ADAE SD0008 Error 2 Count/Issue Rate Explanation PT has not been

12 ADRG での対応章に Pinnacle21 によるバリデーション結果を説明する Datasets Diagnostic Message and/or Check ID Severity ADAE SD0008 Error 2 Count/Issue Rate Explanation PT has not been assigned to some AEs before the data cut-off PMDA のバリデーションルールだと SD0008:Value for --DECOD not found in MedDRA dictionary あたりが Error になると思われる 12

13 ADTTE の再作成問題 13

14 SDTM3.1.1 からの ADTTE 作成 RECIST 1.1 を使った PFS イベントとセンサーの計算は無作為化された日 (DS ドメイン ) 初回投与日 (EX ドメイン ) PD 発現日 (RS ドメイン ) 死亡日 (CE ドメイン ) は ADSL に一旦作成し ADTTE を作成 Custom Domain DS domain RS Domain EX Domain CE Domain 無作為化された日 PD 発現日初回投与日死亡日 ADTTE ADSL PFS イベント定義 If AVAL in PDREC ^=. Or ADSL.DTHDT^=., then AVAL= min( AVAL in PDREC, ADSL.DTHDT) - RANDDT + 1 and CNSR=0; PFS センサー定義 Otherwise AVAL = max(aval in LNPDREC, First Dose Date) - RANDDT + 1 and CNSR=1; If there are no post-baseline scan data then AVAL=1 and CNSR=1; 14

15 SDTM3.1.3 からの ADTTE 再作成作成時は TU,TS,RS は Custom domain だったがでは Oncology domain として作成した ncology Domain DS domain RS Domain 無作為化された日 PD 発現日 ADTTE データ構造はまったく同じではないので ADTTE の再作成とバリデーション必要! EX Domain 初回投与日 CE Domain 死亡日 ADSL 15

16 ADTTE データのサンプル SUBJID TRTA TRTAN PARAMCD AVAL EVNTDESC CNSR ITTFL YY T2PFSREC 285 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT YY T2PFSREC 300 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT YY T2PFSREC 249 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT 1 Y 1 Y 1 Y YY T2PFSREC 78 DOCUMENTED PROGRESSION 0 Y XX T2PFSREC 97 DEATH 0 Y XX T2PFSREC 235 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT 1 Y XX T2PFSREC 64 DOCUMENTED PROGRESSION 0 Y XX T2PFSREC 228 CENSORED AT TIME OF LAST ASSESSMENT 1 Y 少なくとも AVAL と CNSR は同じデータになる必要がありますが無増悪期間 ( 日 ) 0: イベント発生 1: 打ち切り

17 SI 単位の問題 17

18 パスカル問題 VS domain DOMAIN USUBJID VSTESTCD VSORRES VSORRESU VSSTRESN VSSTRESU VS ABC123 DIASBP 80 mmhg 80 mmhg VS ABC123 SYSBP 140 mmhg 140 mmhg PMDA 申請用に SI 単位のパスカルに変更 DOMAIN USUBJID VSTESTCD VSORRES VSORRESU VSSTRESN VSSTRESU VS ABC123 DIASBP 80 mmhg Pa VS ABC123 SYSBP 140 mmhg Pa メルク本社からの疑問 : 世界中で常用されている血圧の測定単位 mmhg を SI 単位の Pa に日本だけ変えて何に使うのか? 18

19 SDRG での対応 3.3 章の VS domain のところに収縮期血圧と拡張期血圧は Pa に単位を変換したことを記載する Units for systolic blood pressure and diastolic blood pressure were changed to Pa from mmhg in the SDTM up-versioning process 19

20 TS domain 問題 20

21 PMDA 申請だけ TS が必要

22 TS Dataset CT を調べて TS を作成するので大変 Template が絶対必要!

23 それ以外の問題 23

24 日本だけのコンパニオン診断薬データ問題米国 Merck EDC 院内バイオマーカー検査米国ではコンパニオン診断薬の開発不要 ( 日常診療で使ってる ) Merck EDC 院内バイオマーカー検査 SDTM 日本一致性 FDA 申請で不要なので本社は入れたくない! コンパニオン診断薬会社の DB 診断薬のバイオマーカー検査 PMDA 申請 ADaM 選択肢 : 1. データを入れない 2:SDTMに格納場所を作る 3. 日本だけADaMを作る

25 今回の同時申請の相違点のまとめ項目 PMDA 申請 FDA 申請 SDTM IG IG3.1.3 IG3.1.1 TS domain 提出必要提出不要 PC domain 提出必要提出不要 SI 単位変換必要変換不要 ( 臨検は SI) Analysis Result Metadata 必須でないが PDF で提出するか検討中 Data guide 修正必要 NA Define.xml 修正必要 NA 提出不要メルク本社は FDA と申請前にどこまで出せるかを ( 少なくとも猶予期間中は ) 合意している

26 米国製薬企業の子会社で悪いことばかりじゃない 26

27 悪いことばかりじゃない 1 Dataset Description Class Specification Template Type Author ADSL Subject-Level ADSL Programmer pgm ADAE Adverse Event OCCDS Programmer macro ADCM Concomitant Medications OCCDS Programmer macro ADMH Medical History OCCDS Programmer pgm ADEFF Efficacy BDS Biostat pgm ADLB Laboratory Test Results BDS Programmer pgm ADVS Vital Signs BDS Programmer pgm ADEG ECG Test Results BDS Programmer pgm ADDILI Drug Induced Liver Injuries BDS Programmer macro ADTTE Time to Event BDS Biostat pgm ADEXSUM Exposure Summary Dataset BDS Programmer pgm ADEX Exposure OTHER Programmer pgm Note that the statistician may also author algorithms for key variables in non-efficacy analysis datasets (e.g., algorithms that may require additional input from Clinical and the Statistician). メルク本社で ADaM 作成標準プログラムを準備してくれた 27

28 悪いことばかりじゃない 2 Pinnacle21 Enterprise 版をいつでも使える JPM Clinical のライセンスをメルク本社から 2 つもらった ( デモしてくれた JMP 事業部の皆様には申し訳ないです ) TS Domain が PMDA 申請では必要だと言ったらメルク本社で TS 作成 Tool を準備してくれた PMDA の要件は FDA とは違うと啓発してきたので日本のプレゼンスが上がった最近は PMDA の要件はどうなってる? と聞かれる 28

29 まとめ PMDA と FDA の間でダブルスタンダードになっている規制要件がある ( 逆もあり日系企業が FDA 申請する時も困るはず ) 当局間で規制要件のハーモナイゼーションをさらに促進してほしい理由 :ICH E9 はハーモナイゼーションできたのだから電子データ提出においてもできない理由はない 29

30 提言製薬企業も CRO もアカデミアも PMDA も All Japan で FDA よりも先に行けるよう頑張りましょう 30

スライド 1

スライド 1 医薬品製造販売承認申請に必要な ADaM データセットと関連書類プログラム ~ 準備と教育における SAS の活用 ~ 浅見由美子第一三共株式会社データサイエンス部 CDISC ADaM datasets and the related deliverables including documents and programs for Japan PMDA submission Yumiko Asami