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あおいたみや
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UBS 証券主催 U3-1402 勉強会 2018 年 9 月 7 日 ( 金 )

1 UBS 証券主催 U 勉強会 2018 年 9 月 7 日 ( 金 ) 第一三共株式会社オンコロジー臨床開発部第 4 グループ U グローバルプロジェクトリーダー上野傑

2 将来の見通しに関する注意事項本書において当社が開示する経営戦略計画業績予想将来の予測や方針に関する情報研究開発に関する情報等につきましては全て将来を見込んだ見解ですこれらの情報は開示時点で当社が入手している情報に基づく一定の前提仮定及び将来の予測等を基礎に当社が判断したものでありこれらには様々なリスク及び不確実性が内在しております従いまして実際の当社の業績は当社の見解や開示内容から大きくかい離する可能性があることをご留意願いますまた本書において当初設定した目標は全て実現することを保証しているものではありませんなお実際の結果等にかかわらず当社は本書の日付以降において本書に記述された内容を随時更新する義務を負うものではなくかかる方針も有していません本書において当社が開示する開発中の化合物は治験薬であり開発中の適応症治療薬としてFDA 等の規制当局によって承認されてはおりませんこれらの化合物は対象地域においてまだ有効性と安全性が確立されておらず開発中の適応症で市販されることを保証するものではありません当社は本書に記載された内容について合理的な注意を払うよう努めておりますが記載された情報の内容の正確性適切性網羅性実現可能性等について当社は何ら保証するものではありませんまた本書に記載されている当社グループ以外の企業団体その他に係る情報は公開情報等を用いて作成ないし記載したものでありかかる情報の正確性適切性網羅性実現可能性等について当社は独自の検証を行っておらずまたこれを何ら保証するものではありません本書に記載の情報は今後予告なく変更されることがあります従いまして本書又は本書に記載の情報の利用については他の方法により入手した情報とも照合し利用者の判断においてご利用ください本書は米国又は日本国内外を問わずいかなる証券についての取得申込みの勧誘又は販売の申込みではありません本書は投資家判断の参考となる情報の公開のみを目的としており投資に関する最終決定はご自身の責任においてご判断ください当社は本書に記載された情報の誤り等によって生じた損害について一切責任を負うものではありません 2

3 本日の内容 1. 基本情報 2. 前臨床データ 3. 臨床データ 4. 今後の展開 3

4 基本情報

5 第一三共 ADC フランチャイズパイプライン ADC フランチャイズプロジェクト ( 標的抗原 ) DS-8201 (HER2) U (HER3) DS-1062 (TRP2) DS-7300 (B7-H3) DS-6157 ( 非開示 ) DS-6000 ( 非開示 ) 可能性のある適応症乳がん胃がん大腸がん SCLC 乳がん SCLC SCLC 固形がん GIST 腎臓がん卵巣がん臨床段階研究前臨床フェーズ 1 Pivotal 7 TA-MUC1 固形がん GIST: 消化管間質腫瘍 SCLC: 非小細胞肺がん 5

6 第一三共 ADC の特徴 ADC の特長 S Cys システイン残基薬物リンカー抗体分子のシステイン残基に薬物リンカーを化学結合自社独自の薬物リンカー H H H F H H 新規ペイロード * (DXd) エキサテカン誘導体 DXd-ADC デザインの重要な特徴高い薬物抗体比 (DAR) リンカーの高い安定性リンカーのがん選択的切断ユニークで強力なペイロードバイスタンダー効果血中での半減期が短いペイロード T-DM1 DS-8201 U 抗体トラスツズマブトラスツズマブパトリツマブ H H H H H F ペイロードチューブリン阻害剤 (DM1) トポイソメラーゼ I 阻害剤 (DXd) トポイソメラーゼ I 阻害剤 (DXd) 薬物抗体比オリジン Genentech/ Roche 第一三共旧 U3 Pharma/ 第一三共 6

7 U と DS-8201 の比較類似点同じリンカーペイロード HER3 と HER2 は一部同じがん種に発現 ( 乳がんや肺がんなど ) 初期の奏効率などの有効性の傾向が類似異なる点異なる標的 / 抗体薬剤耐性で強発現高い内在化能 HER3 は HER2 を発現しないがん種にも発現初期の有害事象の発現傾向が異なる先行薬剤がない ( ファーストインクラスの可能性 ) 既承認薬競合品がないため一から最適な適応症を探さなければならないバイオマーカーを探索し CDx の構築が必要安全性プロファイルの詳細な評価が必要 HER3 の性質に基づく科学的論拠により幅広い併用戦略を打つことが可能 7

HER3 の歴史 HER3 は 30 年前に発見され 2008 年より臨床試験が開始 HER3 に関する Pubmed の論文 ( 総論文数に対する %) HER3 の発見 HER2/HER3 二量体の発見 FDA トラスツズマブ承認トラスツズマブ耐性に HER3 関与 adege Gaborit and Yosef Yarden et al, HUMA

8 HER3 の歴史 HER3 は 30 年前に発見され 2008 年より臨床試験が開始 HER3 に関する Pubmed の論文 ( 総論文数に対する %) HER3 の発見 HER2/HER3 二量体の発見 FDA トラスツズマブ承認トラスツズマブ耐性に HER3 関与 adege Gaborit and Yosef Yarden et al, HUMA VACCIES & IMMUTHERAPEUTICS 2016, VL. 12,. 3, TKI 耐性に HER3 関与抗 HER3 抗体 P1 試験開始バイスペシフィック抗体 MM-111 P1 試験開始ーーーーーーー IGF1R 治療耐性に HER3 関与化学療法剤耐性に HER3 関与バイスペシフィック抗体 MEHD7945A P1 試験開始 8

9 HER3 の役割 : シグナリングを補完 HER3 は同じ HER ファミリーの EGFR(HER1) HER2 HER4 と二量体化を形成しシグナル伝達することで腫瘍細胞の生存や増殖に関与する ( なおペルツズマブは HER2-HER3 の二量体化形成を阻害 ) パトリツマブ腫瘍細胞の増殖腫瘍細胞の生存 Hettmann T et al, AACR2010 9

10 抗 HER3 抗体パトリツマブの開発経緯パトリツマブはドイツの旧 U3 Pharma と旧 Abgenix( 現 Amgen) の共同開発により創製された抗 HER3 抗体であり細胞表面の HER3 に結合 1-3 EGFR 阻害剤と併用することで抗 EGFR 治療後に HER3 の活性化が起こることを阻害し抗腫瘍効果を助長することが非臨床データより期待された 1,3, 年からフェーズ 1 試験を開始したものの SCLC 乳がん頚頭部がんで十分な有効性を示さなかった 1. Freeman D, et al. AACR Meeting Abstracts. 2008;2008:LB-21-; 2. Treder M, et al. AACR Meeting Abstracts. 2008;2008:LB-20-; 3. Treder M, et al. EJC Supplements. 2008;6:99; 4. Wenzl C, et al. Presented at ESM Abstract

11 抗 HER3 抗体の現在の開発状況化合物開発企業ステータス目標適応 MM-121 Merrimack フェーズ2 SCLC 乳がん CDX/KT3379 Celldex フェーズ2 頚頭部がん MCLA-128 (HER2/3) Mersena フェーズ2 乳がん GSK GSK フェーズ1 固形がん AV203 AVE 前臨床食道がん U3-1287( パトリツマブ ) 第一三共十分な有効性を示さず (SCLC 乳がん頚頭部がん) MM-111 (HER2/3) Merrimack 中止 LJM716 ovartis 中止 MEHD7945(EGFR/HER3) Roche 中止 RG-7116 Roche 中止 REG1400 Regeneron 中止 Source: Adis R&D Insight 多くの抗 HER3 抗体はシグナル阻害をターゲットとしたがシグナル阻害のみでは有効性不十分で大部分は開発を中止患者をバイオマーカーで選択しても単剤では十分な有効性を認めず (Cancer Treat Rev Jul;68: ) 11

12 HER3 開発からの Lessons and Learned 有効性多くの抗 HER3 抗体では前臨床の xenograft モデルにて腫瘍退縮が認められなかった有効性不良競合品でヘレグリン (HER3 のリガンド ) をバイオマーカーに使用したが十分な有効性に繋がらず層別バイオマーカーの欠如安全性 HER3 のシグナリングは正常細胞の機能にも関与している可能性がある阻害対象として適切か併用による毒性を前臨床で更に予測できた可能性がある安全性の評価が不十分か新しいバイオマーカーに基づく有効性の評価有効性と安全性のバランスの十分な事前評価 12

13 サマリー 1 多数の抗 HER3 抗体の競合が有効性欠如などから開発を中止しこれまでに承認された抗 HER3 抗体はないまた U より先行する抗 HER3-ADC もない 13

14 前臨床データ

侵襲性乳がん結腸腺がん胃腺がん前立腺がん腎乳頭がん肺腺がん肺腺がん尿路上皮がん膵臓腺がん肝細胞がん腎明細胞がん頸部 &

15 HER3 の特徴 1: 多くのがんに発現 EGFR 変異非小細胞肺がん Ventana formulation lock assay =44 臨床サンプル ( 社内資料 ) TCGA* mra Her % 50% 0% 皮膚がん侵襲性乳がん結腸腺がん胃腺がん前立腺がん腎乳頭がん肺腺がん肺腺がん尿路上皮がん膵臓腺がん肝細胞がん腎明細胞がん頸部 & 子宮頸部がん子宮漿液性嚢胞腺がん子宮体部内膜腺がんがん腫毎の HER3 発現状況 *The Cancer Genome Atlas: 遺伝子発現解析の一種メラノーマ乳がん大腸がん肺がん等で HER3 の発現を確認 15

16 HER3 の特徴 2: 前治療による HER3 の発現上昇 MAPK/ PI3K 阻害剤通常 HER3 の発現は MAPK または PI3K シグナルにより負に調整されている Clin Cancer Res Feb. MEKi, RAFi, PI3Ki, mtri and AKTi などの阻害剤により抑制シグナルがオフになると HER3 発現上昇に繋がる MAPK や PI3K 阻害剤により HER3 発現が上昇する 16

17 HER3 の特徴 2: 前治療による HER3 の発現ゲフィチニブによる HER3 の発現上昇ゲフィチニブは総 HER3 発現を増加ゲフィチニブ処理後に HER3 が細胞膜に局在化 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤は HER3 の発現を促進 17

HER3 の特徴 2: 前治療による HER3 の発現フルベストラントによる HER3 の発現増加リガンド非依存性細胞外ドメイン相互作用細胞周期レギュレーターがん細胞増殖 ErbB3 分解 ncogene; 2016 Mar 3;35(9):1143-52

18 HER3 の特徴 2: 前治療による HER3 の発現フルベストラントによる HER3 の発現増加リガンド非依存性細胞外ドメイン相互作用細胞周期レギュレーターがん細胞増殖 ErbB3 分解 ncogene; 2016 Mar 3;35(9): ルミナール乳がん細胞において LRIG1 は HER3(ErbB3) を低レベルに維持フルベストラントやタモキシフェン等の内分泌系阻害剤やアロマターゼ阻害剤による治療で LRIG1 の発現レベルが抑えられ細胞表面の HER3 が増加ホルモン療法による HER3 発現増加 ( 分解抑制 ) 18

19 HER3 の特徴 3: 内在化高い内在化率パトリツマブトラスツズマブペルツズマブセツキシマブ 80 ( 抗 HER3 抗体 ) 80 ( 抗 HER2 抗体 ) 80 ( 抗 HER2 抗体 ) 80 ( 抗 EGFR 抗体 ) HER3 内在化率 (%) HER2 内在化率 (%) HER2 内在化率 (%) EGFR 内在化率 (%) Hettmann T et al, AACR2010 HER3 は他の標的と比較し急速かつ高効率で細胞に内在化 19

20 U & DS-8201: リソソームへの ADC 移行 HER2 陽性乳がん細胞株薬剤の細胞内移行 12 U DS IgG-ADC (C) (A) 0 h (B) 2 h (C) 6 h U dot/cell (A) (B) DS Time (h) 経時的イメージにおいて U は DS-8201 よりもリソソームへの輸送が早く 1 時間で定常状態に達するリソソームへの ADC 核 20

21 HER3 の特徴を活かし抗 HER3 抗体の ADC 化特徴 1: 多くのがん種での HER3 発現 HER3 発現を乳がん非小細胞肺がん大腸がん卵巣がんメラノーマなどの組織にて確認特徴 2: 前治療による HER3 発現増加前臨床臨床試験にて抗ホルモン MAPK PI3K/Akt 治療による耐性に関連して HER3 の発現増加を確認 J Steroid Biochem Mol Biol Feb;93(2-5): Int J ncol Feb;30(2): Sci Signal Mar 25;7(318):ra29. 特徴 3: 高効率かつ急速な内在化 HER3 は EGFR や HER2 と比較し高率で内在化 (50-80%) 第一三共では HER3 の特徴を ADC の標的として刷新 21

22 S H H H H F H H H U3-1402: HER3 をターゲットとした ADC 製品コンセプト高効率で内在化する ADC: パトリツマブ ( 抗 HER3 抗体 ) にトポイソメラーゼ I 阻害剤を搭載し HER3 発現腫瘍をターゲットとする HER3 リンカー & ペイロード : DS-8201 と共通核腫瘍内在化率 : 50-80% H H H H F H H エンドサイトーシス抗体 : パトリツマブ H 薬物抗体比 = 8 U ファーストインクラスの可能性 22

23 サマリー 2 第一三共は HER3 の 3 つの特徴を活かし抗 HER3 抗体を ADC へと刷新特徴 1: 多くのがんでの HER3 発現特徴 2: 前治療による HER3 発現増加特徴 3: 高効率かつ急速な内在化 U は HER2 陽性及びトリプルネガティブ乳がんモデルにおいて抗腫瘍効果を示唆 IHC で HER3 発現 (IHC 3+ 2+) を測定し患者を選定することを前臨床試験結果がサポート本結果を臨床試験にも適応し CDx も開発中 23

24 臨床データ

25 HER3 陽性乳がんフェーズ 1/2 試験 ( 日米 ) 対象患者症例数主要評価項目副次評価項目 JAPIC/CT.gov HER3 陽性難治性転移性乳がん患者 80 例安全性忍容性有効性薬物動態抗 ADC 抗体等 JapicCTI / CT フェーズ 1: 用量漸増パート HER3 陽性難治性転移性乳がん患者フェーズ 1: 用量設定パート HER3 陽性難治性転移性乳がん患者フェーズ 2: 用量設定パート HER3 陽性難治性転移性乳がん患者 1.6 mg/kg 3.2 mg/kg 4.8 mg/kg 6.4 mg/kg 用量漸増パートからの推奨用量フェーズ 1 からの推奨用量安全性及び忍容性を評価し最大耐用量を確認安全性及び有効性を評価し次相推奨用量を確認安全性及び有効性を評価 25

26 U3-1402: 乳がん P1/2 試験概要 ASC 2018 発表資料試験デザイン用量漸増 3.2mg/kg IV q3 wk 1.6mg/kg IV q3 wk フェーズ 1 フェーズ 2 8.0mg/kg IV q3 wk 発表内容の範囲 6.4mg/kg IV q3 wk 4.8mg/kg IV q3 wk 用量設定用量展開推奨用量 *Eastern Cooperative ncology Group 一般状態 0: まったく問題なく活動できる発症前と同じ日常生活が制限なく行える 1: 肉体的に激しい活動は制限されるが歩行可能で軽作業や座っての作業は行うことができる例 : 軽い家事事務作業データカットオフ :2018 年 4 月 27 日患者背景乳がん (=34) 年齢中央値 ( 幅 ) 歳 55 (37-81) ECG * パフォーマンス ( 全身状態 ) n (%) 0 25 (74) 1 9 (26) 前治療 n (%) (6) 3 32 (94) 腫瘍サブタイプ分類 n (%) HER2 陽性乳がん 3 (9) ルミナル乳がん 23 (68) トリプルネガティブ乳がん 7 (21) 不明 1 (3) 1 の既治療歴のある患者数 n (%) HER2 治療 7 (21) ホルモン治療 23 (68) HER3 陽性 (IHC3+/2+) の進行 / 切除不能又は転移性乳がんが対象 26

27 U3-1402: 乳がん P1/2 試験安全性 ASC 2018 発表資料 15% 以上発現した血液及び肝機能検査値有害事象 ( = 34) * 有害事象全グレード (%) グレード 3(%) 有害事象全グレード (%) グレード 3(%) 血小板数減少 / 血小板減少症 23 (68) 10 (29) 好中球数減少 / 好中球減少症 20 (59) 9 (27) 白血球数減少 18 (53) 6 (18) 貧血 13 (38) 4 (12) * 少なくとも U を 1 回投与された患者が対象データカットオフ :2018 年 4 月 27 日 ALT 増加 13 (38) 3 (9) AST 増加 13 (38) 3 (9) 血中 ALP 増加 6 (18) 0 用量制限毒性 *1 4.8mg/kg: 1 例血小板数減少 Gr4 6.4mg/kg: 1 例血小板数減少 Gr4 8.0mg/kg: 1 例血小板数減少 Gr4+AST 上昇 Gr3+ALT 上昇 Gr3 1 例 ALT 上昇 Gr3 最大耐量 *2 には到達せず重篤有害事象は治療患者で 11 例 (32%) 有害事象の大半はグレード 1 及び 2 であり現時点で管理可能な毒性 *1: これ以上の増量ができないと判断される毒性その頻度程度により投与量の毒性が許容できるかを判断 *2: 許容できない副作用の発現なく投与できる薬物または治療の最大の用量 27

U3-1402: 乳がん P1/2 試験有効性 ASC 2018 発表資料ベースラインからの最大腫瘍縮小率 * ベースラインからの腫瘍縮小率 (%) の変化腫瘍サイズの最大変化 (%) 40 20 0-20 -40-60 -80-100 RR ** : 15/32 (47%) DCR ** : 30/32 (94%) ベースラインからの腫瘍サイズの変化 (%) 週 * 少なくとも 1

28 U3-1402: 乳がん P1/2 試験有効性 ASC 2018 発表資料ベースラインからの最大腫瘍縮小率 * ベースラインからの腫瘍縮小率 (%) の変化腫瘍サイズの最大変化 (%) RR ** : 15/32 (47%) DCR ** : 30/32 (94%) ベースラインからの腫瘍サイズの変化 (%) 週 * 少なくとも 1 回スキャンを実施した患者が評価対象ベースラインは初回の治験薬投与前の測定値 ** 治験医師の評価それぞれの患者の最大縮小率は全ての病巣の直径のベースラインからの変化和が縦のバーで表されている DCR:disease control rate 病勢コントロール率 ;RR:objective response rate 全奏効率データカットオフ :2018 年 4 月 27 日 DS-8201の初期のデータと類似 U ASC 2018 RR:15/32(47%) DS-8201 ESM 2016 RR:7/20(35%) ADC 技術が応用可能であると判断 28

29 EGFR 変異非小細胞肺がんフェーズ 1 試験 ( 米 ) 対象患者症例数主要評価項目副次評価項目 JAPIC/CT.gov EGFR チロシンキナーゼ阻害剤に耐性の生じた転移性または切除不能な EGFR 変異非小細胞肺がん (SCLC) 患者 63 例安全性忍容性 RR DCR PFS S 等 TBD / CT パート 1: 用量漸増 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤に耐性を獲得した転移性または切除不能な EGFR 変異非小細胞肺がん患者評価中推奨用量を評価パート 2: 用量展開 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤に耐性を獲得した転移性または切除不能な EGFR 変異非小細胞肺がん患者 P1 からの推奨用量安全性認容性を評価 29

30 サマリー 3 U は 2 本のフェーズ 1 試験を乳がん及び肺がんで実施中乳がんフェーズ 1 試験では用量漸増パートのデータを ASC 2018 で発表 HER3 発現で選択された患者 34 名において良好な有効性 (RR : 47% in 32pts) と管理可能な安全性を確認本結果より DS の ADC 技術が HER2 以外の標的にも応用可能であると判断本結果は抗 HER3 薬における初めての部分奏効肺がんのフェーズ 1 試験用量漸増パートを実施中 30

31 今後の展開

U3-1402 のトランスレーショナルリサーチ * の必要性ファーストインクラス故の課題 U3-1402 HER3 受容体自体の性質例 : 発現 / 動態など作用機序薬物リンカーとの関係性安全性および機序他剤との併用効果正常細胞上の

32 U のトランスレーショナルリサーチ * の必要性ファーストインクラス故の課題 U HER3 受容体自体の性質例 : 発現 / 動態など作用機序薬物リンカーとの関係性安全性および機序他剤との併用効果正常細胞上の HER3 への影響耐性獲得機序薬物相互作用前臨床サンプルサイエンスベースのトランスレーショナルリサーチ (TR) が必要臨床サンプル * 臨床と前臨床の間で情報や試料を相互に利用し疾患や薬物相互作用メカニズムの理解を深める研究や手法 32

33 サマリー :Take Home Message U は第一三共独自の化合物高い内在化率を持つパトリツマブ ( 抗体 ) に DS-8201 と同じリンカーとペイロードを複合第一三共 ADC 技術の応用可能性を示唆 DS-8201 に加え U の臨床上の抗腫瘍効果管理可能な安全性より ADC 技術の展開が可能にファーストインクラス薬剤としての可能性 Ph1 にて忍容性を確認した HER3 を標的とした既承認薬はなく HER3 マーケットは大きい TBC を含む乳がん肺がん大腸がんなどへの展開が可能 HER3 の性質により多くの併用戦略を打つことが可能 33

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PowerPoint プレゼンテーションシティグループ証券主催スモールミーティング ESMO 2017 サマリー第一三共株式会社オンコロジー臨床開発部第 2 グループ関口勝本日の内容 DS-8201 ESMO での発表内容 DS-8201 その他アップデートその他 ESMO での発表内容 DS-1205: 非臨床試験結果 2 DS-8201:ESMO 発表内容 DS-8201の構造とカドサイラ (T-DM1) との比較 DS-8201a