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やすもりあいしま
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1 EFSA 欧州委員会による TTC アプローチに対する意見書塩ビ食品衛生協議会石動正和 7 月 2 日 EFSA は 6 月 8 日欧州委員会科学委員会 (CSSC/CSHER/SCENIHR) はそれぞれ TCC アプローチに対する意見書を公表したここで同アプローチの適用の可能性と限界が述べられている動物実験実施が厳しくなる中毒性データが限られる分野のファーストスクリーングに有効であることまた例えば比較的曝露量の少ない食品接触材料食品 / 飼料中の不純物分解及び反応性生成物代謝物の評価に有効とされた一方高い潜在力をもつ発がん性物質無機物質金属及び有機金属たんぱく質ステロイド生体蓄積性のある物質ナノ材料放射性物質には適用すべきではないとされた現在欧州ではこの TTC アプローチは香料物質地下水における農薬の代謝物の評価に使用されている EFSA EFSA は化学物質のリスク評価における TTC アプローチの可能性のある使用に対するガイダンスを提供欧州食品安全機関(EFSA) は食料又は飼料に検出され参照可能な毒性データが制限されているか又はない化学物質への低レベルの暴露に潜在するヒト健康リスクを推定するため毒性学上の懸念の閾値 (TTC) アプローチの可能性のある使用について新たな科学的意見を発表したリスク評価を実施するのに十分なデータがある場合 TTC アプローチは消費者を保護する政策立案をサポートするため使用できる科学的なツールであるこの方法論を支える科学の徹底的な評価に拠り大規模な一般からの意見募集がオンライン及び ECHA 欧州医薬品庁及び欧州委員会の非食品科学委員会を含む EFSA の欧州及び国内パートナー及び利害関係者との会合を通じ行われたこれに続き EFSA の科学委員会は化学物質のリスク評価に有用なスクリーニングツールとして TTC アプローチの使用を推奨している特に優先順位の設定及び物質への曝露が健康への悪影響の可能性が低い程度まで低くそれ以上のデータは必要ないかどうかの決定双方に使用できる同様に毒性試験データが利用できない場合もアドバイスを与えられるので TTC アプローチはより焦点化が可能で消費者保護に利用可能なリソースを効率的に使用し不必要な動物試験の削減を可能にすることになるしかし TTC のアプローチは EU の法規制が毒性学的データの提出を必要としている食品添加物や農薬などの物質に対する従来のリスク評価の代替として使用されることはない

2 食品及び飼料において低い濃度で及び非常に低い濃度で存在する化学物質数の増加は今や改善された分析法により検出可能であるこれらの以前は検出できなかった微量物質に潜在する健康への有意性を評価する必要があるしかし食事でのこのような少量で検出されるような多くの物質について毒性学的データを生成することは可能とは限らないそれはどこで使用できるのか? - TTC アプローチは物質の化学構造が知られ曝露が非常に低いと予想されるところだけで使用できる関連する EU 法規に概説されているようにそれは既に香料物質の安全性評価に関する EFSA の作業に使用されている EFSA の意見はエージェンシーの業務の他地域への TTC アプローチ (Munro らにより開発され 1996 年に最初に公表 ) の適用性を明らかにする : それは食品 / 飼料における不純物分解及び反応生成物代謝物 ( 例えば農薬の ) 及び他の汚染物質の低曝露に関して潜在力があり使用できる TTC アプローチの普及はケースバイケースで毒性試験の要件がヒト暴露レベルにリンクされている階層型アプローチを含むことができるそれはつぎのタイプの化学物質には使用されるべきでない : 高い潜在力をもつ発がん性物質無機物質金属及び有機金属タンパク質ステロイド生体蓄積性が既知又は予測されている物質ナノ材料放射性物質及び未知の化学構造を有する物質の混合物それはどのように働くのか? - TTC アプローチは毒性の可能性が物質への暴露の程度と期間に関連しているとする原理に基づき設立されている毒性作用の多くの種類について用量の閾値が有害影響が観察されない下の方で実験研究において同定できる試験された化学物質の毒性に関する広範な公開データに基づき化学物質に対する一般的ヒト曝露の閾値 ( 'TTC 値 " と呼ばれる ) が類似の化学構造と毒性の可能性を有する物質のグループに設定されている慎重なアプローチをとり化学構造は低い中程度の又は高い毒性として規定される 3 つの幅広い分類にグループ分けされてきた ( それぞれ Cramer 分類 I II 及び III と呼ばれる ) TTC 値はそれぞれの Cramer 分類に導出されている試験されていない物質は適切な TTC 値を信頼性のあるヒト暴露データと比較することにより保守的に評価することができる物質へのヒトの暴露がその構造分類に懸念される関連の閾値未満である場合有害影響の可能性は極めて低いと考えられる意見の取りまとめに先立ち科学委員会は意見募集の間に広範に一般から受理した全てのコメントを検討したこのプロセスの結果に関する報告書は意見と一緒に公開されている TTC のコンセプトに基づき潜在するヒト健康リスクに暫定的アドバイスを与えるオプション検討に関する科学的意見書 TTC のコンセプトに基づき潜在するヒト健康リスクに暫定的アドバイスを与えるオプ

3 ション検討に関する EFSA 意見書案に対する一般からの意見募集の結果 TTC に関する FAQ 編集者への注記 : 1996 年 Munro らは " 無影響レベルを持つ構造化クラスの相関関係 : 懸念の閾値を設定するための提案 " に関する論文を発表した本稿ではげっ歯類とウサギで行われた毒性試験からの多様な非発がんエンドポイントから導出された NOEL( 無影響レベル ) と関連づけられた 613 の有機化学物質からなるデータセットを含めたデータベースにおけるそれぞれの物質は発がん性以外の毒性エンドポイントに対するヒトばく露レベル (TTC 値 ) を導出する目的でデシジョンツリーアプローチを用い 3 つの構造分類のいずれかに分類された I.C.Munro R.A.Ford E.Kennepohl & J.G.Sprenger(1996) を参照無影響レベルを持つ構造化クラスとの相関関係 : 食品と化学毒性 ~867 TTC アプローチのその評価の一環として EFSA はプロジェクトを委託し TTC 値を支える二つの主要データセット ( 発がん性データベース及び Munro ら ) における構造の範囲は化学物質の世界の幅広い代表的なものであることを実証したこれは TTC アプローチの一般的な実用性に更なる信頼性を提供している EFSA の香料物質の安全性評価は香料物質の予測される影響が追加データの必要性がない又は安全性の懸念が存在しないという結論に導くことができるいずれかを誘発する階層型アプローチに従うこれは食品添加物に関する FAO / WHO 合同専門家委員会 (JECFA) で使用されるアプローチを修正したものであるそれは欧州委員会の前の食品科学委員会 (SCF) の助言に基づき 2000 年に香料の評価に関する EU 法規に組み込まれた EFSA 科学委員会は一般的性状の科学的事項に関する EFSA 科学パネルの作業をサポートしており科学パネルにより作成される科学的意見に一貫性を確保するため一般的協調を担当している科学委員会は食品及び飼料に適しそして EU 全体でのアプローチが既に定義していない分野での調和のとれたリスク評価手法を開発することに焦点化している TTC のコンセプトに基づき潜在するヒト健康リスクに暫定的アドバイスを与えるオプション検討に関する科学的意見書概要

4 合成で存在する及び天然に存在する物質は食品及び飼料中に潜在するそれらの分解及び反応生成物とともに多くがリスク評価を必要としている EFSA の科学委員会は低レベルの曝露に潜在するヒト健康リスクに関し科学的助言を提供するためのツールとして毒性学上懸念される閾値 (TTC) アプローチその EFSA の作業への適用を評価するようそして TTC アプローチの基礎となる基盤を強化するため必要になりうるあらゆる追加データに対し助言するよう求められた科学委員会は TTC のアプローチで公表されている文献を調べ独自の分析を行い TTC アプローチを支えるデータベースについてコンピュター上での調査に係った科学委員会は TTC アプローチは優先順位の設定に又は物質への曝露が健康への悪影響の確率が低い程度に低くそれ以上のデータが必要でないかどうか判断するためのいずれかに有用なスクリーニングツールとして推奨できると結論した以下のヒト暴露の閾値は EFSA の仕事での使用に十分に保守的である ; 遺伝毒性上の構造アラートをもつ物質には 0.15μg/ 人 / 日抗コリンエステラーゼ活性を有する有機リンとカーバメート物質には 18μg/ 人 / 日 Cramer 分類 Ⅲ 及び Cramer 分類 Ⅱの物質には 90μg/ 人 / 日及び Cramer 分類 Ⅰの物質には 1,800μg/ 人 / 日しかし人口の全グループに適用するためこれらの値は体重換算で表示されるべきであり即ちそれぞれ及び 30μg/kg 体重 / 日となる未熟な代謝及び排泄システムをもつ 6 カ月未満の乳児に対する TTC アプローチの使用はケースバイケースで考慮されるべきである委員会は TTC アプローチが使用されない物質について多数の排除カテゴリーを定義した要約欧州食品安全機関 (EFSA) は毒物学上の懸念の閾値 (TTC) の概念に基づき潜在するヒト健康リスクについて助言を提供するオプションを模索について意見を開発するよう科学委員会に求めた欧州では食品又は飼料中の残留物として添加される又は生成する製品に含まれるアクティブ又はプライマリ成分である物質は毒性試験結果を含む書類に基づき評価され事前に承認される毒性試験の要件はこのような物質に適しているしかしこうした物質の使用は又毒性学的データが殆ど存在していない低レベルの不純物代謝物分解及び反応生成物として食品又は飼料中に存在する可能性がある分析感度の継続的向上は又低濃度での食品及び飼料中の多数の化学汚染物質の検出だけでなく毒性学的データが殆ど存在していない物質の同定をもたらしている上記の考慮事項に照らし EFSA は可能ならば健康リスクの可能性についての助言のより迅速な提供を可能にする優先順位の設定ツールとして及び手段として使用できる実用的リスク評価のアプローチを開発し検証しそして適用することが必要であるこのような実用的アプローチはいかなる方法でも EFSA のアウトップにある高い科学的な質を危険

5 にさらすべきではない従い自己の業務として科学委員会は低レベルの暴露に潜在するヒト健康リスクに関する科学的助言を提供するためのツールとしての毒性学上の懸念の閾値 (TTC) アプローチの妥当性と信頼性その EFSA 科学委員会及び科学パネルの業務への適用可能性を評価し及び TTC アプローチの基礎となる基盤を強化するため必要になる可能性があるあらゆる追加データについて助言するよう求められた TTC アプローチは現在香料物質の評価や地下水における関連の農薬の代謝物の評価のために EFSA により使用されているこの意見の中で科学委員会は公開され多数の分析を検討しもともとヒト曝露の閾値 (TTC 値 ) 設定に使用されたデータ及び農薬に関する EFSA のデータベース及び生殖毒性として分類された物質の EU データベースに含まれている追加の研究からのデータの両方についていくつかの分析自体を実施した EFSA は又データベースの代表性やグルーピングされた化学物質の基礎をリファインする機会を評価するコンピュター上での化学物質情報手法を用い TTC アプローチを支えるデータベースを調べるため契約業者とのプロジェクトに係った経口毒性データ及び TTC 値の更なる分析は独立したデータベースを用い他のものにより行われ公開されている TTC アプローチのこの調査による科学委員会の結論は次の通り 1. TTC アプローチは化学構造が知られているが関連の毒性データが殆どないか全くない物質にも適用可能である EFSA の業務に対し TTC アプローチは優先順位設定のため又は物質への曝露が健康への悪影響の確率が低くなる程度に低くそしてそれ以上データが必要でないかどうかを判断するためのいずれかに有用なスクリーニングツールとして推奨される 2. TTC アプローチの適用として高い暴露シナリオを考慮した暴露評価を持つことそして可能ならば全てのルートとソースからの曝露を考慮することが不可欠である EFSA のパネルは既に関連の弱者集団における平均値及び高い曝露量を予測又は平均値を推定するため暴露評価の方法論を設定しており EFSA の包括的欧州食品消費データベースは拡大している 3. 化学構造に基づく化学物質の分類は現在の TTC アプローチの不可欠な構成部分である最も広く使用されている分類体系は Cramer らにより記載されている (1978 年 ) 科学委員会はこの方式はその時点で利用可能な代謝及び毒性学的情報に基づいていることを意識しているここ 30 年以上の知見の進捗によりこのスキームの改訂とリファインが推奨されるそれにも係らず科学委員会の分析では他のいくつかの研究発表を含め ( この意見書他で参照 ) TTC アプローチの Cramer 分類のスキームの適用はヒト健康に保守的

6 であり保護的であることを実証した 4. 科学委員会は 1996 年 Munro らにより導出された Cramer 分類 II の物質の TTC 値は極く少数の物質の毒性学的データに基づいていることに留意したこの結果コンパイルされたデータベースは香料物質を除き Cramer 分類 II として分類可能な化学物質が殆どないことを見出した科学委員会は Cramer 分類 II の TTC 値は現在利用可能なデータベースにより十分裏付けられないと考えそれ故 Cramer のデシジョンツリーの下に Cramer 分類 II に分類される物質については Cramer 分類クラス III の物質であるかどうか処理を行わねばならないと結論した 5. Munro らのデータベース (1996) で Cramer 分類 I 及び分類 III の物質に対する NOEL の最低 10 パーセンタイルについての委員会の分析及び異なるデータセット (Tluczkiewicz ら 2011) を用いた他の類似した NOEL により確認したとこと Munro らにより導出されたそれぞれ 1,800 及び 90μg/ 人 / 日の TTC の値は使用に十分保守的であることが立証された 6. 有機リンとカルバメート物質への NOEL についての科学委員会の分析に拠れば 18μ g/ 人 / 日の TTC 値は Kroes らにより提案されたものだが (2004) 有機リンやカルバメートの構造的特徴を有する物質の抗コリンエステラーゼ活性をカバーするのに十分保守的と見なされる 7. Cramer 分類 III から有機リン系及びカルバメート物質 ( その分類の中で最も強力な物質である ) を除外することは Cramer 分類 III の既存の TTC の値に影響を与えるだろうしかし TTC アプローチのあらゆる今後の改訂を保留し科学委員会は 90μg/ 人 / 日において Cramer 分類 III の値を維持するのが賢明であろうと結論づける 8. 科学委員会は既存の Cramer 分類への更なる追加又は分割は使用が容易でアプローチの適用に一貫性があり及びその組み込まれた保守主義を維持している現在の TTC スキームの有利な特徴を損なう可能性があることを考慮する 9. EU 法制下でこうした分類された物質についての生殖及び発生毒性に対する NOEL に関する科学委員会の分析に拠り Cramer 分類 I 及び III の TTC 値は生殖又は発達への悪影響に対し十分保護的と見なされる 10. 内分泌系を介した毒性を持つ可能性のある物質の問題について科学委員会は次のように結論する

7 a. TTC アプローチが適用できる殆どの状況において物質が内分泌活性をもつとする先験的知見は存在しないだろう b. 物質が内分泌活性を有するがヒトとの関連が不明であることを示すデータがあったときこれらのデータは TTC アプローチを適用するかどうかの決定を考慮しケースバイケースで考慮しなければならない c. 物質が内分泌系を介した危害作用を持っていることを示すデータが存在するとき他のエンドポイントに何らか有害なデータがあると思われるのでリスク評価は TTC アプローチではなくデータに基づくべきである d. 現在進行中の内分泌かく乱物質を定義及び評価する EU 全域のアプローチを開発する広範な作業の観点でそのアプローチが確定したとき TTC アプローチの使用に基づく可能性があるあらゆる影響を考慮する必要がある e. その間科学委員会はステロイドを除き試験されていない物質はこの意見書で推奨されている TTC アプローチを用いて評価できると勧告する 11. 遺伝毒性の構造アラートを有する物質について 0.15μg/ 人 / 日の TTC 値が Kros らにより導出された (2004 年 ) この値はその構造が既に高い潜在力をもつ発がん物質について TTC アプローチから除外されるようデザインされていることから EFSA の業務に使用するには十分に保守的であるしかし多数の物質が既に発がん性データベースに収載されたことから科学委員会は遺伝毒性の構造アラートを持つ物質への TTC 値を適宜変更することは考慮していない 12. 科学委員会は遺伝毒性の代謝物が親物質から生成される可能性を考慮しているそのような代謝物が予測され関連を考慮する場合 0.15μg/ 人 / 日の TTC 値を適用する必要がある科学委員会はそれらが多数の潜在的な代謝物を生成する傾向を持っているためこうした予測を行うため使用される現在入手可能なツールからの結果を解釈する方法について現時点一般的合意は存在していないと認識している 13. 元のFDA 規制の閾値 1.5μg/ 人 / 日は歴史的に重要であるが全体的 TTC アプローチでは実用的な用途を殆ど持っていないこれは遺伝毒性の構造アラートを持たない物質が有機リン剤及びカルバメート又は Cramer 分類 I と III のより高い TTC 値との関係を考慮して TTC デシジョンツリーの下で処理できるからである

8 14. 非遺伝毒性の発がん性物質は閾値を持っていると考えられ一般にこれらの NOEL は他の毒性タイプへの NOEL と同じ範囲にあるか又はより高い従い 0.15μg/ 人 / 日の値よりもより高い TTC 値が遺伝毒性の構造アラートを持たないあらゆる物質に使用するのが適切である 15. 科学委員会は又 EFSA が主催したプロジェクトがヒト曝露の閾値を支える 2 つのデータセット ( 発がん性データベースと Munro ら ) における構造の範囲が化学物質の空間の観点から構造的特徴と物理化学的性質双方を包含する分子記述子により記述されるように化学物質の世界で広く代表的なものであることを実証したと指摘するこれは TTC アプローチの一般的用途に更なる信頼性を提供する 16 多数の提案が曝露の慢性的期間よりも短い期間における遺伝毒性の構造アラートをもつ物質について TTC 値を調整するため提唱されている科学委員会はこれら提案の一般的適用について自信がないそれ故慢性的暴露より短い曝露の問題はケースバイケースで対処すべきことを推奨するこれは適切な TTC 値 ( 曝露期間中のあらゆる調整なしで ) 及び推定食事暴露間にマージンを考慮し実例として行うことができる科学委員会は又有機リン及びカルバメート構造への TTC 値を除き非がんエンドポイントの現在の TTC 値は急性曝露の影響を扱っていないデータベースから導出されたことを指摘する科学委員会は現在暴露のより短い期間のための非がんエンドポイントの TTC 値を調整する信頼性のある / 適切な一般的な手段を推奨することができずこれらは又当分はケースバイケースで対処すべきでことを推奨する 17. 乳児や子供を含む全人口に対する TTC アプローチの適用について全ての TTC 値は体重を考慮に入れ対応する値に変換する必要がある ( 図 2 参照 ) 18. 科学委員会は又 TTC アプローチは 6 カ月未満の乳幼児に適用できるかどうかを検討してきたここでは全ての代謝及び除去プロセスがまだ成熟していない乳幼児や子供又は成人の間でトキシコキネティクスの違いは一時的及び一般的に 2~5 倍を越えることはない従い特に曝露量が低いとき化学物質を代謝し排泄するための能力が人生の最初の数週間にできる科学委員会は TTC アプローチは乳幼児での暴露を評価するため適用できると結論づけているが推定暴露が TTC 値の範囲内にある場合追加の考慮事項が TTC アプローチが使用できる条件下で付与される必要があるその他の考慮事項として懸念される構造物の代謝ルートの予測及び曝露の頻度や期間のような他の問題が含まれる場合がある 19. 科学委員会は TTC アプローチは曝露が経皮又は吸入経路である場合 ( 例えば職

9 業被ばくの評価に ) 適用できるかどうか検討しているより多くの作業が経口以外の曝露ルートにそれぞれ TTC を設定し及び / 又はルートからルートへの外挿のため体系的スキームを開発するための領域で必要と結論されているこのような作業は他で進行中であることに留意されたい 20. 科学委員会は定期的に代謝予測を実施することが遺伝毒性を予測する以外に TTC アプローチの適用に有用であるかどうかを検討した非がんエンドポイントの TTC 値導入に使用される Cramer のデシジョンツリーとデータベースは少なくとも一部の試験種で生成した代謝物の毒性に反映していることから科学委員会はそのような代謝の予測を行うことは必須でないと結論づけたしかし例えばある密接な構造的関連物質のデータが利用可能である香料の場合これが有用である状況が存在する 21. 科学委員会は以前提案された除外及び必要になるかもしれない追加の除外の双方を考慮し TTC アプローチは次の ( カテゴリーの ) 物質に対し使用すべきではないと結論づけている a. 高い潜在力の発がん性物質 ( 即ちアフラトキシン様アゾキシ或いは N-ニトロソ化合物ベンジジンヒドラジン ) b. 無理物質 c. 金属及び有機金属 d. たんぱく質 e. ステロイド f. 生物蓄積性が知れられているか予測されている物質 g. ナノ材料 h. 放射性物質 i. 未知の化学構造をもつ物質の混合物 22. TTC アプローチが使用される場合リスク評価者及びリスク管理者双方がそれが確率ベースのスクリーニングツールであること他のリスク評価のアプローチと共通し完全な確実性を提供しないことに留意することが重要である様々な TTC 値の導出は頻度分布に基づき使用に提案される TTC 値は各々の分布の最低値ではなく最低値近くのポイントに基づいている従いがんやがん以外の TTC 値のいずれかを使用するとき関連する TTC の値以下の暴露を有する物質は依然潜在的リスクをもたらす可能性があるその確率は 0 と 5% の間にあると推定することができる 23. 先頃科学委員会は TTC アプローチは EFSA の業務に適用される場所を検討し次のように結論する :

10 a. 原則その科学はヒト曝露が低いか曝露が意図的に添加されたか又は汚染に起因するかどうかについてのリスク評価のあらゆる領域で TTC アプローチの用途をサポートするしかし EU の法規制が毒性データの提出を求めるものについて TTC アプローチは使用されないことになる b. EFSA 内部において科学委員会は TTC アプローチは暴露評価が実施可能だが毒性データが殆どないか又はない食品及び飼料における不純物分解及び反応生成物代謝物低レベルの夾雑物の評価に使用できる c. EFSA の業務における TTC アプローチの幅広い使用は上記のものを超え例えば毒性試験の要件がヒト暴露レベルにリンクする階層型アプローチの一環として想定することができる EFSA の業務の特定領域でのこうした使用はリスク管理者と協議の上ケースバイケースで考慮されるべきである科学委員会は更にそのような場合に遺伝毒性の構造アラートがあるとき当該物質に対する遺伝毒性試験データや情報 ( 例えば read-across) を求めるべきである d. 科学委員会は EFSA の異なるパネルがそれぞれの領域に TTC アプローチを適用するとき特定の考慮事項を適用する場合があること図 2 に示すような一般的スキームを適応する必要があるかもしれないと認識している TTC のコンセプトに基づき潜在するヒト健康リスクに暫定的アドバイスを与えるオプション検討に関する EFSA 意見書案に対する一般からの意見募集の結果 TTC に関する FAQ 1. 毒性学上の懸念の閾値とは何か? 食品及び飼料で低い濃度及び非常に低い濃度で存在する物質数の増加は改善された分析法により検出可能であるしかし多くのこのような物質について毒性データは殆どないか又はないこれらの以前は検出できなかった微量の物質の潜在的な健康への意義を評価することが必要であるが食事で検出されたそれぞれ単一の物質について毒性学的データを生成することは必ずしも可能ではない毒性学上の懸念の閾値 (TTC) アプローチは化学物質のスクリーニングに使用することができる科学ベースのツールである TTC アプローチは食事中の低レベルの化学物質の

11 リスクを定性的に評価するため開発されたそれは包括的なリスク評価が必要かどうかを決定する物質の初期評価に使用することができる 2. それはどのように働くのか? 物質の化学構造が知られている場合はその可能性のある健康リスクは化学物質の曝露の一般的ひと閾値 ( これらは "TTC の値 " と呼ばれる ) に基づいて評価できる TTC 値は大規模な公開毒物学的データに基づき類似の化学構造及び毒性の可能性のある物質のため確立されている慎重なアプローチでは化学構造は低い中程度又は高い毒性のように定義された 3 つの大きなカテゴリにグループ化される物質は適切な TTC 値を信頼性のあるヒト暴露データを比較することにより保守的に評価される物質へのヒトの暴露が TTC 値以下であれば有害影響の可能性は極めて低いと考えられる 3. EFSA における TTC の現在及び提案された使用は何か? TTC アプローチは現在のところ香料物質の ( 香料に関する EU 法規で定められた評価原則に従い ) 及び地下水からの関連する農薬の代謝物の評価のために慣用的ベースに対し EFSA で使用されているだけであるしかし EFSA 科学委員会は食品及び飼料に存在する広範囲の物質への低レベルの曝露に潜在するヒト健康リスクに関し科学的助言を与えるツールとして TTC アプローチの妥当性と信頼性を評価している EFSA の係る領域に TTC を使用しつぎを含め討議されている : 食品接触材料 ; 食品及び飼料添加物中の不純物分解 / 反応生成物 ; 農薬の植物代謝物や分解物 ; 実験種のテストでカバーされないターゲットの種の中で生成する飼料添加物の代謝物 ; 飼料中の香料物質及び食品 ( ボトル水を含め ) 及び飼料中の微量汚染物質天然人工を問わず 4. TTC アプローチは工業界が農薬食品添加物及び他の規制された物質に認可を得るときの短縮となるのか? 否 EFSA でレベル化されたいくつかの批判に反し TTC アプローチは法制上の要件が毒性データの提出にある農薬又は食品及び飼料添加物のような規制された製品のリスク評価に代わるものではない更に TTC のアプローチの使用は多数の物質のカテゴリーから除外されている : 高い潜在力のある発がん物質 ( 即ちアフラトキシン様アゾキシ又は N- ニトロソ化合物 ) 無機物質金属及び有機金属タンパク質ステロイド生体蓄積性が知られている又は予測されている化学物質ナノ材料放射性物質及び既知又は未知双方の化学構造を含む物質の混合物 5. EFSA はこの領域での作業について批判を受けている-それはなぜか? EFSA は TTC アプローチの広い用途に道を切り開くことは歓迎されない又は理解されない可能性があることを理解している多くのひとは食品又は飼料中に存在が検出された

12 あらゆる化学物質は動物実験からのデータに基づくリスク評価に拠り毒性試験に課せられるべきと感じるだろうこのような視点には公共機関が化学物質の毒性について一部公共の試験により生成され累積された科学的知見を利用する機会だけでなく国民健康が保護されていると継続確認される間責任を負っていることへの認識を欠いている特記すべきこととしてこの知見は特に食事から必ずしも除外されない即ち環境汚染物質に対し参照可能な毒性データが殆どないとき科学者がリスク管理者にガイダンス与えることを認めるものではないそれは又リスク評価者が健康に危険をもたらす可能性がある物質に注意を集中させることができ動物試験の必要性を減らすことができる TTC アプローチは毒性データが殆どない又は全くない物質への効果的なスクリーニングツールとなりうるそれは世界中の規制機関や団体での作業又は助言も含め化学物質のリスク評価の領域で働いている多くの科学者により過去 25 年間に亘り議論され開発されてきたこの種のツールは公的機関がリスク評価にそれらの優先順位を設定するとき手助けとなり科学的組織が今後の研究の要件を計画するとき支援することができる EFSA 科学専門家は又不当に批判されている科学の専門家は欧州の市民の健康と幸福を守るため自分の時間と知識を捧げている彼らはリスク評価を充分経験しており科学文献で広く公表している彼らはリスク評価のための新しい方法論を熟考するよう非常にうまく配置されている批評家が代替する科学的アプローチを彼らが受け入れ可能と考えるものから除外するときしばしば科学的発展及び EFSA のより広い文脈の理解に欠如を示している 6. 利用可能なデータがないとき何をすべきか? 法制上の決定が何もないよりもましな何かに基づくことは好ましくないのか? 利用可能なデータが異なるレベルにある何千もの化学物質がある EFSA は常には毒性データ ( 例えば汚染物質に関する ) が提供されることを要求する立場にない更に EFSA は食品及び飼料中に低濃度で存在し新たに同定された物質に関し緊急のアドバイスを求められることがある独立した公的機関として EFSA は 1 つ又は他の方法論 (TTC を含め ) の使用に関し立場をとらない ; しかし方法論がデータ不足であるとき使用に開発されないときは一般市民動物及び環境健康が苦しむ可能性があるとするのが EFSA のスタンスである食品安全の分野で欧州リスク評価者として EFSA はその意思決定を通知するために科学的ガイダンスをリスク管理者に提供する必要性を理解している EFSA は TTC アプローチが又化学物質の安全性評価に優先順位設定に適しておりこのため利用可能なリソースをより効率的使用を可能にし不必要な動物試験において可能な減少を可能にすることを理

13 解している EFSA が TTC のアプローチを評価しその使用に関するガイダンスを提供するのはこの文脈の中にある 7. EFSA は TTC アプローチを使用する唯一の機関か? TTC アプローチは米国食品医薬品局 (FDA) JECFA( 国連食糧農業機関と WHO の合同食品添加物専門家委員会 ) 欧州委員会の元の食品科学委員会(SCF) 及び欧州医薬品庁ほかにより使用されている SCCS/SCHER/SCENIHR 化粧品及び消費者製品に焦点化した化学物質のヒト安全性評価への TTC アプローチの使用に関する意見書要約序論 SCCP( 現在は SCCS)/ SCHER/ SCHENIHR は化学物質のヒト健康リスク評価のための毒性学上の懸念の閾値 (TTC) に潜在する用途を評価するよう求められていたこの意見者は 3 つの科学委員会の任務に関連する化粧品や他の消費者製品への TTC 概念に潜在する用途に焦点を当てているこうした用途は完全を期すよう説明されているが食品医薬品及び EU 化学品規制 (REACH) など他の分野における TTC の用途を評価していない科学委員会は TTC アプローチが意図的に添加される成分及び汚染物質又は不純物として存在する物質の間に潜在する区別を提案し議論する様々な製品カテゴリーを取り上げた TTC 概念を使用することにより対処可能な化学物質の分類暴露状況及び毒性エンドポイントが特定された TTC 概念がリスク評価に適用される前化学物質の特定の分類及び / 又は暴露状況に必要な情報の質と種類 ( 曝露毒性 QSAR 統計など) についても議論された最後に TTC アプローチを強化するために必要な追加研究及びその有用性が検討された一般的検討 TTC アプローチはヒト健康への有害影響について非常に低い確率にある化学物質についてヒト暴露の閾値を確立するリスク評価ツールである TTC 概念に拠れば暴露の " 安全 " レベルはその化学構造及び同様の構造特性を共有するその化学物質の既知の毒性に基づき多くの化学物質に特定することができる TTC アプローチは専らその化合物の毒性に対する情報が限られている又はないそして曝露情報がヒト曝露は非常に低いことを示す状況において物質固有の情報の代替として設計されている全てのリスク評価アプロ

14 ーチはある程度不確実性を持っている TTC アプローチが適用されるときリスク評価者リスク管理者双方がそれは確率ベースのスクリーニングツールであり追加の不確実性を持っているかもしれないことを心に留めておくことが重要である様々な TTC 値の導出は頻度分布に基づいている使用に提案されている TTC 値は各々の分布の最低値ではなく最低値に近いポイントに基づいているデータベース現在使用されている TTC 値は 2 つのデータベース 1 つは 730 物質の動物研究からの発がん性データを含むデータベース ( 発がん性潜在力データベース CPDB) 及び他の毒性エンドポイントに基づく 613 物質を含むデータベース (Munro データベース ) から導出された両方とも経口暴露後の全身作用に基づいている更に経口及び吸入試験に基づく 578 の工業用化学物質の毒性データを含むデータベース (RepDose) が利用可能である別の独立したデータセットは ELINCS から選択された 813 の工業用化学物質からなるそれはそれぞれ 6 と 2 のスケーリング係数を使用し調整された NOAEL 値により 28 日間亜急性経口毒性試験 (756 物質 ) 及び 90 日間経口投与試験 (57 物質 ) に基づいているまたプラスチック製食品接触材料にある 232 物質のデータセットは Munro データベースを拡張するため使用されたそれは導出された TDI 値に通常適用される安全係数 100 を乗じ計算して得られる NOAEL 値に基づいている最後に RepDose Munro ToxRef 及び Toxbase を組み合わせたデータベースにバックで計算された NOEL 及び LOEL- 値を使用し最近利用できるようになった複雑な化学構造を持つ化学物質はしかし使用可能なデータベースで十分表現されてはいない暴露データ暴露データはあらゆるリスク評価に不可欠である TTC アプローチは不確実性の追加レベルを導入するので堅実な暴露データの必要性は更に重要になる暴露評価を行う場合全てのルートとソースが考慮されるべきである情報の欠如や不十分な科学的な質の場合最悪ケースの暴露シナリオを適用する必要がある結論と勧告科学委員会は TTC アプローチは一般に堅実な暴露情報に基づくとき非常に低いレベルで存在する化学物質により引き起こされる全身性の毒性作用のヒト健康リスク評価のため科学的に許容可能と考えている TTC 概念は規制され毒性試験について特定の用件が存在する化学物質には適用されることを意図していないことに留意すべきである

15 全てのリスク評価アプローチはある程度の不確実性を有しているしかし TTC アプローチが使用される場合リスク評価とリスク管理者の両方にとってそれが確率ベースのスクリーニングツールであり追加の不確実性を持っているかもしれないことを心に留めておくことが重要である様々な TTC 値の導出は頻度分布と使用に提案されている TTC 値に基づいているが各々の分布の最低値ではなく最低値の近くのポイントに基づいている従いがんやがん以外の TTC 値のいずれかを使用する場合関連の TTC 値を下回る曝露をもつ物質は依然消費者健康に潜在するリスクや生涯癌リスク >10-6 を示す可能性のある機会があるこの蓋然性は 0 と 5% の間にあると予想することができるある領域でのリスク評価における TTC アプローチの使用はつぎに高いレベルの信頼性が求められる : 1) 毒性データベースの質と完全性 2) 化学物質の使用目的のため暴露データの信頼性及び 3) あらゆる外挿の妥当性 TTC の用途はケースバイケースで行われ毒性及び暴露評価両方への専門家の判断と深い知識を必要とする TTC アプローチを使用する場合化学物質の毒性及び化学物質の構造的に関連する全ての入手可能な情報を検討する必要があるこれは又構造活性相関 (SAR) と read-across 分析を含める必要がある TTC アプローチは現時点では全身への影響のみに係るもので局所的な影響評価に使用することはできないアレルギー過敏症及び非耐久性は不確かな用量 - 反応データのため除外される TTC アプローチは次の化学物質の分類には適用されない : アフラトキシン様アゾキシ- N-ニトロソ化合物ベンジジン及びヒドラジンは高い発がん性のために除外される金属及びポリハロゲン化ジベンゾ-p-ジオキサンポリハロゲン化ジベンゾフラン及びポリハロゲン化ビフェニル又は体内に蓄積することが知られている他の化合物例えばオクラトキシンは使用される安全係数が体内からの排出について種差を考慮するのに十分高くない可能性があるため除外されるステロイドなどの強いホルモン放射性同位元素その生物学的活性は放射線固有のものなのでポリマーのような高分子量化学品このような構造はデータベースによりカバーされないためタンパク質は感作又は他の生物学的活性の可能性があるため除外される

16 容易にアクセス可能なデータベースが利用できない薬理効果を示す物質不溶性の粒子及びナノ材料それらの特定のトキシコキネティクスの性状が溶解性物質と比較されるためいくつかの構造要素を有する複雑な化学構造を持つ物質は利用可能なデータベースで充分表現されていないまた非常にユニークな構造を持つ化学物質はデータベース外となるこのような物質は TTC アプローチから除外する必要がある遺伝毒性アラートを持つ物質従い DNA に反応性をもつ可能性があるに発がん物質については 2.5mg/kg 体重 / 日に対応した 0.15μg/ 人 / 日のデフォルト値を現時点で使用することができるがその科学的根拠を強化すべきであるこれは例えばアロメトリー調整係数を用い及び / 又は T25 又は線形外挿の出発点として 1 5 又は 10% のベンチマーク用量を用い利用可能な全ての発がん性試験を分析することによりデータベースを拡張することで達成できるかも知れない遺伝毒性の構造アラートのない化学物質への TTC アプローチの実用的な用途は全身毒性の指標として構造を分析し Cramer 分類として使用して実行される最近の分析はその現在の形で Cramer のデシジョンツリーを使用する場合多数の化学物質に分類ミスがあることを明らかにした科学委員会は Cramer 分類 II の TTC 値は現在利用可能なデータベースにより十分裏付けられていないと結論付けている従い構造解析により Cramer 分類 II と示唆された物質は分類 III として扱われるべきと提案した科学委員会は原則 Cramer 分類 I と III に区分を認める最低の毒性分類 ( 分類 I 遺伝毒性アラートのない物質に対し 30μg/kg 体重 / 日に対応する 1,800μg/ 人 / 日 ) に化学物質を割り当てるとき分類は慎重に検討し正当化されるべきである分類 Ⅰへの分類が正当化できない場合科学委員会は Cramr 分類 III の化合物 ( 遺伝毒性アラートのない物質に対し 1.5μg/kg 体重 / 日に対応する 90μg/ 人 / 日 D) に等価な一般的デフォルト値を推奨する今日利用可能な全ての科学情報はそれらの数を拡大する前に多様な毒性分類を規定するため使用する必要があり即ち分類スキームは最新の毒性学的知見に基づき改訂する必要がある物質が内分泌活性を有することを示すデータがある場合評価はそれらのデータを考慮する必要があるそのような物質の TTC アプローチの適用 / 非適用はケースバイケースで決定されるべきである EU が規制の様々な分野に適用できる内分泌かく乱化学物質の同定及び評価のための体系的アプローチを開発しようとしていることに留意すべきである TTC はこの意見書で説明したように他で対処されている化学物質の混合物の影響について係っていない ( 注 1)

17 ( 注 1) pdf 通常 TTC は 1 日 1 人当たりの量で表される全ての年齢層を含む人口全体に適用可能にするため 1 日当たり体重当たりの量により TTC 値を表示し 6 歳未満の幼児にはある種の化学物質の構造に潜在する未熟な代謝のため特に推定曝露量が TTC 値により規定された耐容曝露量に近いとき特殊な検討を行うことを推奨する TTC 概念と消費者製品のリスク評価の適用については製品の大幅な多様性及び複数の暴露経路を含む複雑な暴露シナリオが生じている消費者製品の曝露には限られた情報しか利用可能ではない高品質の曝露データは多くの製品に欠落している実質的な研究が使用頻度と使用量製品の接触機関濃度製品から皮膚や空気への物質の排出又は移行皮膚肺を経由した及び経口経路に求められている科学的見地からは意図的に添加された成分又は不注意な汚染物質により誘発される毒性間に区別はない化学物質の両タイプへの TTC 概念の適用は主に曝露条件や使用可能なデータベースの質に依存している化粧品成分との関係で現在のデータベースは更なる開発と検証をする必要がある化粧品成分について TTC 概念は TTC データベースに充分表された構造分類に属する化合物へそして必要に応じ曝露データが利用可能なときだけ使用可能である化学物質のヒト安全性評価への TTC アプローチの使用に関する意見書に対し検討された文献一覧 o.pdf 化学物質のヒト安全性評価への TTC アプローチの使用に関する暫定意見書に対する一般からの意見募集 _consultation_05_en.htm

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社 Page 2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 :CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 2.2 諸言 2.3 品質に関する概括資料 2.3.I 諸言 2.3.S 原薬 ( オクスカルバゼピン,