MAPキ ナ ー ゼ研 究:現 況と展望 免疫系 とMAPキ ナーゼ 松 田達志 小安重夫 T細 胞 にはT細 胞 受 容 体(TCR)と ず,そ のTCRを よ ば れ る た っ た1種 類 の 目 しか備 わ って い な い に も か か わ ら 介 して`'自己"と 非 自己 を見 分

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1 MAPキ ナ ー ゼ研 究:現 況と展望 免疫系 とMAPキ ナーゼ 松 田達志 小安重夫 T細 胞 にはT細 胞 受 容 体(TCR)と ず,そ のTCRを よ ば れ る た っ た1種 類 の 目 しか備 わ って い な い に も か か わ ら 介 して`'自己"と 非 自己 を見 分 け な けれ ば な らな い.そ の た め に は,単 に シグ ナ ル のon/offを 細 胞 内へ と伝 え る だ け で は不 十 分 で あ り,シ グ ナ ル の 強 さ 持 続 性 な ど が 分 子 レベ ル で記 述 され る必 要 が あ る-最 近 の 解 析 か ら,MAPKフ 化 が,TCRの 下 流 の シ グ ナ ル 伝達 に お い て重 要 な 役 割 を 担 って い る こ と が 明 らか に され つ つ あ る.本 稿 で は,T細 胞 の 示 す細 胞 応 答 の 多 様 性 をMAPKフ T細 胞 ァ ミ リー の 協 調 的 拮 抗 的 な 活 性 胸腺内選 択 ァ ミ リー の 観 点 か ら眺 め て み た. サ イ トカイ ン で き るTCRを は じめ に 個 体 に と っ て の 異 物 を認 識 し排 除 す る の が,免 課 せ られ た 最 も重 要 な 使 命 で あ る.異 物,す 自 己 を認 識 す る に は,当 疫系 に な わ ち 非 然 自 己 を 認 識 す る必 要 が あ 発 現 す るT細 る(図1).た も つT細 と え ば, 自 己 に 反 応 す る 危 険 なTCRを 胞 は ア ポ トー シ ス を 起 こ して 除 去 され る こ と が 知 ら れ て お り,こ 動 物 が獲 得 した の が,T細 よ ぶ.ま で あ る,T細 胞 は,T細 胞 受 容 体(Tcel lreceptor;tcr) に よ っ て抗 原 を 認 識 す る.TCRの た,外 の過 程 をネガテ ィブセ レクシ ョンと 来 抗 原 を 自 己 のMHCと く 認 識 で き るTCRを 抗 原 特 異 性 は,抗 体 も つT細 を 発 現 す る 成 熟 し たT細 ポ ジ テ ィ ブ セ レ ク シ ョ ン と よ ぶ.一 ま っ た く 認 識 で き な いT細 TCRは ル が 細 胞 内 へ と伝 達 さ れ な い た め に,や bility complex;mhc)と 抗 原 由来の ペ プチ ドとの複 合 体 を認 識 す る.MHCの 構 造 は個体 に よって異 な ってい る た め,再 構 成 さ れ たTCRの 己 のMHCす な か に は,そ も そ も 自 ら認 識 で き な い もの か ら,MHCに した ペ プチ ドの 種 類 に は 無 関 係 に 自己 のMHCそ の と非 常 に 強 く相 互 作 用 す る もの まで,さ さ て,成 は り ア ポ トー シ by neglectと 胞 は 末 梢 に 出 て,外 入 に 備 え る こ と に な る.CD4を のも 一 般 に ヘ ル パ ーT細 発現 す る 介 した シ グ ナ の 過 程 は ネ ガ テ ィブ セ レ ク シ く にdeath 熟 し たT細 の過 程 を 方 自 己 のMHCを 胞 は,TCRを 結合 ま ざ ま な種 類 が存 在 す る こ と に な る.前 者 の よ う なTCRを ス を 起 こ し て 死 に 至 る.こ ョ ン と 区 別 さ れ,と し く はCD8 胞 へ と 分 化 す る.こ れ る.し か し,抗 体 が 直 接 抗 原 を認 識 す るの とは 異 な り, histocompati と もに 効 率 よ 胞 は,CD4も の 場 合 と同 様 に,遺 伝 子 再 構 成 に よ っ て 一 意 的 に 決 定 さ 主 要 組 織 適 合 遺 伝 子 複 合 体(major の よ う なT細 胞 の 選 択 は胸 腺 と よ ば れ る器 官 内 に お い て 行 な わ れ て い る.こ の 自 己 と 非 自 己 の 判 別 を 行 な う た め に 高 等 胞 に よ る抗 原 認 識 の シス テ ム 胞 で あ る.こ 胞*1と 称 さ れ る. 来 抗 原 の侵 発 現 し た 成 熟T細 よば れ 抗 原 ペ プ チ ドの 複 合 体 を 認 識 し,各,ク 胞 は ラ ス ⅡMHCと 種 サ イ トカ イ ン を 生 産 分 泌 す る こ と で 免 疫 系 の 活 性 化 の 調 整 を 行 な っ て い T細 胞 は個 体 に と っ て は不 必 要 で あ り,後 者 の よ う なT る.一 細 胞 は 自 己 を 認 識 して 活 性 化 さ れ る と い う 意 味 で, T細 個 体 に と っ て は 非 常 に危 険 な 存 在 とな る.個 体 が 本 来 必 合 体 を 認 識 し,ウ 要 と して い る の は, 自 己 のMHCと 胞 の 排 除 に 関 与 し て い る.し か し,こ が 活 性 化 す る 際 に は,TCRを 介 した シグ ナル伝 達の み 自 己 の 蛋 白 質 由来 の ペ プチ ドが 結 合 した 複 合 体 は認 識 せ ず,外 が 自 己 のMHCと Satoshi Function 1368 結 合 した複 合 体 の み を 効 率 よ く認 識 Matsuda,ShigeoKoyasu,慶 of MAPK signaling 蛋白質 核酸 来抗 原 應 義 塾 大 学 医 学 部 微 生 物 学 pathways 酵 素Vol.47No.11(2002) in the immune system 方,CD8を 胞 と よ ば れ,ク 発 現 し た 成 熟T細 ラ スIMHCと 胞 は一 般 にキ ラー 抗 原 ペ プ チ ドとの 複 イ ル ス 感 染 細 胞 や 移 植 され た非 自己 細 で は 不 十 分 で あ り,CD28を 免 疫 学 教 れ ら 成 熟T細 胞 は じめ とす る 補 助 刺 激 分 子

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3 riched membranes), DIG (detergent-insoluble glycolipid enriched complexes), DRM (detergent-resistant membranes), DIM (deter

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10 17) Swan, K. A. et al.: EMBO J., 14, (1995) 18) O'Shea, C. C., Crompton, T., Rosewell, I. R., Hayday, A. C., Owen, M. J.: Eur. J. Immunol., 26, (1996) 19) Pages, G. et al.: Science, 286, (1999) 1) Samelson, L. E.: Annu. Rev. Immunol., 20, (2002) 2) Sun, Z. et al.: Nature, 404, (2000) 3) Dower, N. A., Stang, S. L., Bottorff, D. A., Ebinu, J. 0., Dickie, P., Ostergaard, H. L., Stone, J. C. : Nature Immunol., 1, (2000) 4) Su, B., Jacinto, E., Hibi, M., Kallunki, T., Karin, M., Ben-Ne riah, Y. : Cell, 77, (1994) 5) Matsuda, S., Moriguchi, T., Koyasu, S., Nishida, E.: J. Biol. Chem., 273, (1998) 6) Costello, P. S., Walters, A. E., Mee, P. J., Turner, M., Reynolds, L. F., Prisco, A., Sarner, N., Zamoyska, R., Tybule wicz, V. L. : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, (1999) 7) Penninger, J. M., Fischer, K. D., Sasaki, T., Kozieradzki, I., Le, J., Tedford, K., Bachmaier, K., Ohashi, P. S., Bachmann, M. F.: Eur. J. Immunol., 29, (1999) 8) Scita, G., Nordstrom, J., Carbone, R., Tenca, P., Giardina, G., Gutkind, S., Bjarnegard, M., Betsholtz, C., Di Fiore, P. P. Nature, 401, (1999) 9) Gong, Q., Cheng, A. M., Akk, A. M., Alberola-11a, J., Gong, G., Pawson, T., Chan, A. C. : Nature Immunol., 2, (2001) 10) Kiefer, F., Tibbles, L. A., Anafi, M., Janssen, A., Zanke, B. W., Lassam, N., Pawson, T., Woodgett, J. R., Iscove, N. N. EMBO J., 15, (1996) 11) Liou, J., Kiefer, F., Dang, A., Hashimoto, A., Cobb, M. H., Kurosaki, T., Weiss, A.: Immunity, 12, (2000) 12) Garrington, T. P. et al.: EMBO J., 19, (2000) 13) Schaefer, B. C., Ware, M. F., Marrack, P., Fanger, G. R., Kappler, J. W., Johnson, G. L., Monks, C. R.: Immunity, 11, (1999) 14) Sun, W., Kesavan, K., Schaefer, B. C., Garrington, T. P., Ware, M., Johnson, N. L., Gelfand, E. W., Johnson, G. L. : J. Biol. Chem., 276, (2001) 15) Su, B., Cheng, J., Yang, J., Guo, Z. : J. Biol. Chem., 276, (2001) 16) Alberola-11a, J., Forbush, K. A., Seger, R., Krebs, E. G., Perlmutter, R. M.: Nature, 373, (1995) 20) Sugawara, T., Moriguchi, T., Nishida, E., Takahama, Y. Immunity, 9, (1998) 21) Bouillet, P., Purton, J. F., Godfrey, D. I., Zhang, L. C., Coultas, L., Puthalakath, H., Pellegrini, M., Cory, S., Adams, J. M., Strasser, A.: Nature, 415, (2002) 22) Winoto, A., Littman, D. R. : Cell, 109, S57-S66 (2002) 23) Diehl, N. L., Enslen, H., Fortner, K. A., Merritt, C., Stetson, N., Charland, C., Flavell, R. A., Davis, R. J., Rincon, M. : J. Exp. Med., 191, (2000) 24) Allen, M., Svensson, L., Roach, M., Hambor, J., McNeish, J., Gabel, C. A. : J. Exp. Med., 191, (2000) 25) Dong, C., Yang, D. D., Tournier, C., Whitmarsh, A. J., Xu, J., Davis, R. J., Flavell, R. A.: Nature, 405, (2000) 26) Rincon, M., Whitmarsh, A., Yang, D. D., Weiss, L., Derijard, B., Jayaraj, P., Davis, R. J., Flavell, R. A.: J. Exp. Med., 188, (1998) 27) Chen, C.-Y., Gatto-Konczak, F. D., Wu, Z., Karin, M. Science, 280, (1998) 28) Mariathasan, S., Zakarian, A., Bouchard, D., Michie, A. M., Zuniga-Pflucker, J. C., Ohashi, P. S.: J. Immunol., 167, (2001) 29) Mariathasan, S., Ho, S. S., Zakarian, A., Ohashi, P. S.: Eur. J. Immunol., 30, (2000) 30) Werlen, G., Hausmann, B., Palmer, E. : Nature, 406, (2000) 31) Kamakura, S., Moriguchi, T., Nishida, E.: J. Biol. Chem., 274, (1999) 32) Kasler, H. G., Victoria, J., Duramad, 0., Winoto, A.: Mol. Cell. Biol., 20, (2000) 33) Whitehurst, C. E., Geppert, T. D. : J. Immunol., 156, (1996) 34) Matsuda, S., Shibasaki, F., Takehana, K., Mori, H., Nishida, E., Koyasu, S. : EMBO Rep., 1, (2000) 35) Chow, C.-W., Dong, C., Flavell, R. A., Davis, R. J.: Mol. Cell. Biol., 20, (2000) 36) Chow, C.-W., Rincon, M., Cavanagh, J., Dickens, M., Davis, R. J.: Science, 278, (1997) 37) Porter, C. M., Havens, M. A.. Clipstone, N. A. : J. Biol. Chem., 275, (2000) 38) Weiss, L., Whitmarsh, A. J., Yang, D. D., Rincon, M., Davis, R. J., Flavell, R. A. : J. Exp. Med., 191, (2000)

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Stress-responsive MAP kinases 15) Lu, H. T., Yang, D. D., Wysk, M., Gatti, E., Mellman, I., Davis, R. J., Flavell, R. A. : EMBO J., 18,1845-1857 (1999) 16) Lu, B., Yu, H., Chow, C., Li, B., Zheng,

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