Vol.31 No.9 June 2015 ファームテクジャパン第 31 巻第 9 号平成 27 年 6 月 1 日発行 ( 毎月 1 回 1 日発行 )

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ひとおめいこ
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1 Vol.31 No.9 June 2015 ファームテクジャパン第 31 巻第 9 号平成 27 年 6 月 1 日発行 ( 毎月 1 回 1 日発行 )

3 マスターファイル制度施行から 10 年医薬品医療機器総合機構規格基準部多田宗一, 橋本健太郎, 矢花直幸はじめに原薬等登録原簿 ( マスターファイル, 以下 MF) 制度は, 平成 17 年 4 月に改正薬事法 ( 現医薬品医療機器法 ) に基づき導入されたこの制度は, 現在, 医薬品医療機器法第 80 条の6 第 1 項で, 原薬等を製造する者( 外国において製造する者を含む ) は, その原薬等の名称, 成分 ( 成分が不明のものにあっては, その本質 ), 製法, 性状, 品質, 貯法その他厚生労働省令で定める事項について, 原薬等登録原簿に登録を受けることができると規定され, 任意に登録することができる制度である国内の原薬等製造業者が,MF 登録申請する場合, 製造業者自らが申請することになる一方, 外国の原薬等製造業者がMF 登録申請する場合, 日本国内に住所を有する当該登録申請等に係る事務を行う者 ( 原薬等国内管理人 ) を選任し, 外国の原薬等製造業者は原薬等国内管理人を通じてMF 登録申請を行うことになる MF 制度については, 平成 26 年 11 月 17 日薬食機参発 1117 第 1 号薬食審査発 1117 第 3 号原薬等登録原簿の利用に関する指針について ( 以下,MF 通知 ) の中で, 医薬品, 医療機器及び再生医療等製品の承認審査等において, 申請者以外の者 (MF 登録者 ) が保有する製造方法等の審査に必要な情報を利用し, また, 当該 MF 登録者の知的財産を保護することを目的とすると同時に, 審査事務の効率化を図るものであることが示されているこの制度が導入されてから10 年を経過したが, いくつかの問題点が生じているそのうちの1つが,MFの登録内容である製造方法と原薬製造所における製造方法間の齟齬の問題である本稿では,MF 制度の概要とMF 登録内容の齟齬の問題から見えてくる課題,PMDAで実施している対策などについて述べる 1.MF 制度の概要と登録状況 (1)MF 制度と承認審査 MFに登録された製造方法などの詳細な情報は, 製造販売業者が製剤の承認申請において,MF を引用した場合, 承認申請書及び添付資料の一部に代わるものとして審査を受けることとなるこのMFの資料には, 原薬に関する, 製造方法ならびに規格及び試験方法に関する資料, 安定性に関する資料などがある製造方法などのなかには, 知的財産の該当する内容を含み,MFの登録内容のうち,MF 登録者が, 製剤の承認申請者である製造販売業者に開示できない情報もある PMDAで行う製剤の承認審査では,MFの登録内容に関わる審査において, 疑義が生じた場合は,MF 登録者 ( 外国製造業者の場合は原薬等国内管理人を通じて ) に照会を行うこととなっている ( 図 1) (2)MFの利用 MFの利用は, 医薬品医療機器法施行規則に規定する手続及び様式に従って,PMDAに登録の申請, 登録事項の変更の申請, 登録事項の軽微な変更の届出を行うことができる以下に掲げる医薬品, 医療機器及び再生医療等製品の製造 ( 輸出されるものを含む ) の用に供される原材料等について登録の対象とすることができるただし, 医療機器原材料及び容器包装材のうち, 医療機器に Vol.31 No.9(2015) ₇(1559)

4 マスターファイル制度施行から 10 年製剤メーカー ( 製造販売承認申請者 ) 有効性安全性品質 ( 一部 ) 非開示情報 ( 製法など ) 原薬メーカー品質製造方法データ MF 登録番号 MF 登録審査当局有効性安全性品質 ( 一部 ) 完全なデータとして審査品質製造方法データ表 1 MFの登録状況 ( 登録または変更登録件数の合計 ) 年度 ( 平成 ) 登録件数 17 1, , 図 1 MF を引用した製剤の製造販売承認申請のイメージ係るものへのMF 登録について, 実施は未定となっているア医薬品原薬, 中間体及び製剤原料 ( バルクのうち特殊な剤型等 ) イ新添加剤及びこれまでと配合割合が異なるプレミックス添加剤ウ医療機器原材料エ再生医療等製品原材料 ( 細胞, 培地, 培地添加物, 細胞加工用資材等 ) オ容器包装材 (3)MF 登録者が開示すべき情報 MFには知的財産を含む内容があり, 前述のMF 通知で, そのうち開示すべき情報を示しているまた同通知で, MF 登録内容に変更があった場合は, その原薬を使用する製剤の製造販売業者に, 事前に通知することを求めているこれには開示すべき情報の変更も含まれている MF 登録者が国内製造業者である場合は,MF 登録者と製造販売業者の関係で, 情報の共有が求められるが, 外国製造業者がMF 登録者の場合は,MF 登録者, 製造販売業者の他に原薬等国内管理人の間で,MFに関する情報の共有が求められる (4)MFの登録状況制度発足時から2 年間は, 登録件数も1,000 件 ( 新規登録 + 変更登録 ) を超えていたが,3 年目を迎えた平成 19 年度は606 件となり, 平成 20 年度にはさらに減少し,407 件であったその後, 平成 21 年に711 件の登録があったが, これはMF 制度発足時には, 製造方法など具体的な内容を記載することなく, いわゆる簡易登録を行うことが可能で, 当初簡易登録したMFについて, 平成 22 年 3 月 31 日までの記載整備の期限があったことから, 登録件数が増加したものと考えられる ( 表 1) 近年の特徴としては,MFの登録件数が,200~400 件台前後を推移しているなかで, インド, 中国, 韓国などアジア地域の製造業者からのMFの登録が増加傾向にある 2.MF 登録における齟齬の問題 (1) 齟齬の事例製剤の承認申請に伴い,MFの審査において,CTDなどの関係資料との確認, またGMP 適合性調査において, MFの登録内容と原薬製造所における製造方法などの確認が行われるこれらの審査調査のなかで,MFの登録内容と原薬製造所の製造実態との齟齬のある事例が見つかっているまた, すでに製造販売している品目についても, 同様の齟齬が認められる事例があったこうした場合,MF 登録者である原薬等製造業者 ( 原薬等国内管理人を含む ), また承認申請者あるいは承認取得者である製造販売業者から審査管理課に, 齟齬の経緯, 再発防止策などを説明するため, 顛末書が提出されている平成 17 年 4 月にMF 制度が導入されてから10 年を経過したが,MFの登録内容の不備から承認審査に支障を来す事例, 製造所での変更管理がMFに反映されない事例が認められており, 運用面でいまだ十分とはいえない状況にあるこのような状況における問題点を探るため, 上記顛末書の情報提供を受け, 齟齬の発見の端緒, 齟齬が生じた原因, 再発防止策などの内容を整理してみたそのなかから, いくつかの事例を紹介する事例 1 発見の端緒原薬等製造業者がGMP 定期適合性調査に向けて,MFの内容と実際の製造方法を確認したところ 8(1560) Vol.31 No.9(2015)

5 ICH ガイドラインにおけるおよび関連用語の概説 1) 2) エーザイ株式会社日本リージョナルクオリティ統括部, 小野薬品工業株式会社信頼性保証部, 3) 4) 塩野義製薬株式会社信頼性保証本部品質保証部, 国立医薬品食品衛生研究所今井昭生 1), 伊井義則 2), 隈井和正 3), 檜山行雄 4), 香取典子 4) はじめに 1. の定義について ICHの品質に関するガイドラインでは,ICH Q8 製剤開発に関するガイドライン以降, という用語が出現するようになり, 製品品質を保証するためには製造行為に対して戦略的な思考が必要であると認識されるようになったところが, 戦略そのものはscienceや technologyではなく思考方法 ( 方法論 ) であるがために, 定義を普遍的な公式 / 数式に導くことができない結果, 文言でを定義化しても, 読み手にとって定義の解釈に差異が生じてしまう可能性が出てきた ICH Q8では製品開発戦略は企業や製品によって異なる開発の手法及び範囲も一様ではなく, 承認申請添付資料でそれらを概説する必要があると述べているが, これはの内容が企業や製品によって異なることを示しているのであって,ICH Q10で定義されているの定義の解釈に自由度を与えているわけではない本厚生労働科学研究医薬品のライフサイクルを通じた品質確保と改善に関する研究製剤のライフサイクルにわたる品質保証に関する研究研究分担者国立医薬品食品衛生研究所香取典子では,ICH Q8 以降新たに出現した用語の中から, という用語が医薬品のライフサイクルを通じた品質確保と改善を実現する上で特に重要なkeywordと考え, 用語の定義の解釈を中心に医薬品ライフサイクルにおけるの役割について検討を行ってきた戦略とは, もともと戦いに勝つための方法や計画を指す用語であったが, 現代では戦いに限らずある目標を達成するために練られる長期的な視点から立案される計画の意味でも用いられるようになり, ビジネス等の世界では広く一般的に使用される用語となった辞書で解説される戦略の意味を以下に紹介する広辞苑 : 戦術より広範囲な作戦計画各種の戦闘を総合し, 戦争を全局的に運用する方法 ( 後略 ) Strategy: オックスフォード現代英英辞典 : a plan that is intended to achieve a particular purpose オックスフォード新英英辞典 : a plan of action designed to achieve a long-term or overall aim ロングマン英英辞典 : a planned series of actions for achieving something これらの解説から, 戦略とは大きな目標を達成するために, スケールの大きな視点で立案される, 広範囲な作戦計画, 全局的に運用する方法ととらえることができるなお, ( 戦略は ) 戦術より広範囲な作戦計画という Vol.31 No.9(2015) 15(1567)

6 工業化部門研究部門生産部門生産部門生産部門ICH ガイドラインにおけるおよび関連用語の概説技術移転 Stage 2 技術移転 PV Stage 1 Stage 3 ICH Q10 で定義される継続的な改善フィードバック Stage 4 のステージ説明 Stage 1 目標品質プロファイルを目指した処方製法検討により得られる目標品質を満た ( 医薬品開発 ) すために必要となる文書化された管理の一式 Stage 2 医薬品開発から導かれる実生産スケールを考慮した, 製造ロット毎の製品品質を ( 工業化研究 ) 保証する計画された管理の一式医薬品開発を通じて集積した知識や情報 ( 適用できる場合は, 類似製品に対する過 Stage 3 去の製造実績 ) から導かれる, 製造プロセスの稼働性能及び製品品質を保証する計 ( 商業生産開始 ) 画された管理の一式 Stage 4 ( 継続的な改善 ) 図 1 の Stage 最新の製品及び製造工程の理解 ( 日常的な工程確認や製品品質の照査の結果 ) から導かれる, 製造プロセスの稼働性能及び製品品質を保証する計画された管理の一式解説に見られるように, 戦略 (strategy) は, 戦術 (tactic) と比較されることが多い用語である戦術 (tactic) が局所的な計画を指すのに対して戦略 (strategy) は計画全体を指す表現であり, 戦術 (tactic) よりもスケールの大きな視点を示している ICH Q10ではを以下のように定義している : 最新の製品及び製造工程の理解から導かれる, 製造プロセスの稼働性能及び製品品質を保証する計画された管理の一式管理は, 原薬及び製剤の原材料及び構成資材に関連するパラメータ及び特性, 設備及び装置の運転条件, 工程管理, 完成品規格及び関連するモニタリング並びに管理の方法及び頻度を含み得る Control Strategy: A planned set of controls, derived from current product and process understanding, that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to drug substance and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control. 前述した辞書的な意味から考えると, 戦略とは, 大きな目標を定めそれを達成するために計画を立て実行していく目標達成過程での状況変化 ( 環境変化 ) に応じて作戦の変更を逐次行っていく目標達成のために利用可能なリソース ( 人, 物, 金, 情報 ) を有効的に活用していくこれらが辞書的な意味から思い描かれる戦略のイメージであるところが,ICH Q10のの定義には, 目標達成に向けて作戦を実行していくという将来に向けた時間軸の概念は入っていない最新の製品及び製造工程の理解から導かれる, 製造プロセスの稼働性能及び製品品質を保証する計画された管理の一式とは, その時点における計画された管理の一式 (A planned set of controls) であり,ICH Q10の定義におけるその時点とは, プロセスバリデーション実施以降の商業生産開始の時点と継続的改善を実施した時点 ( 図 1のStage 3&4) を指している戦略を大き 16(1568) Vol.31 No.9(2015)

7 これからの日本薬局方第 4 回第十七改正日本薬局方における化学薬品各条作成の取り組み国立医薬品食品衛生研究所副所長奥田晴宏はじめに 1. 日本薬局方の性格日本薬局方医薬品各条 ( 以下, 各条 ) の第一の目的は, 医薬品の規格を公的基準として公開し, わが国で流通する医薬品の品質を保証することである通常, 化学薬品各条は先発医薬品の規格と実績値をもとに作成されるその記載事項は, 先発医薬品と同等の品質であることを確認して承認される後発医薬品に対しても適用可能であることが求められることから, 作成過程でパブリックコメントが実施され, 必要があれば原案は修正されるさらに最新の科学水準から判断して不適当と判断された規格は修正される各条の作成過程は, 言い換えると, 先発医薬品に固有の規格をわが国で流通しているすべての医薬品に普遍化する過程であるといえる本稿では第十七改正日本薬局方 ( 以下,JP17) のうち, 特に化学薬品 ( 低分子化学合成医薬品 ) 各条の概要を紹介するとともに, 特に国際調和規格であるモンテルカストのJP17の取り組みに関して解説するなお, 解説に際しては,2015 年 3 月までに公開されている各条原案を参照したしたがって, 表 1,2, 参考 1,2の記載内容は最終的なJP17とは異なる可能性があることに留意いただきたい日本薬局方 ( 以下, 日局 ) は, 薬事法で定められた大臣告示文書である JP17を作成するにあたって, 第十七改正日本薬局方作成基本方針が厚生労働省審査管理課から事務連絡されているこの中で日本薬局方は, 学問技術の進歩と医療需要に応じて, わが国における医薬品の品質を適正に確保するために必要な規格基準及び標準的試験法等を示す公的な規範書であると位置づけられるとともに, 公共, 公開の書であること, 先進性及び国際的整合性の維持確保に応分の役割を果たし, 貢献することが謳われているこの方針の基に,JP17 作成の5 本の柱が掲げられ, 重要医薬品を全面収載することとなっている (1) 保健医療上重要な医薬品の全面的収載 (2) 最新の学問技術の積極的導入による質的向上 (3) 国際化の推進 (4) 必要に応じた速やかな部分改正及び行政によるその円滑な運用 (5) 日本薬局方改正過程における透明性の確保及び日本薬局方の普及重要な医薬品の収載に際して, 優先的に新規収載をすべき品目として,1 医療上汎用性があり, かつ必要性が Vol.31 No.9(2015) 3₇(1589)

8 これからの日本薬局方第 4 回第十七改正日本薬局方における化学薬品各条作成の取り組み高いと考えられる医薬品 ( 対象患者が多く, 医療現場で広く用いられている医薬品等 ),2 優先審査がなされた 2. 新規収載化学薬品画期的な医薬品,3 代替薬がない医薬品 ( 希少疾病用医薬品等 ),4 米国薬局方 (USP) や欧州薬局方 (EP) 等に収載され, 国際的に広く使用されている医薬品が位置づけられたまた, 従来は, 再審査が終了し, 有効性安全性の評価が定まった医薬品が原則として収載されてきたが, 今後承認される新規開発医薬品については, 承認後一定の期間を経た後に収載することとした例えば品質, 安全性及び有効性に係る一定の情報を収集することが可能となり次第, 速やかに収載検討対象とするとされ, 必ずしも再審査の終了を待たずともよいこととされている最新の学問技術の積極的導入による質的向上は, 医薬品を各条に収載する際の課題であり, 具体的課題としては以下の事項に取り組むこととした確認試験, 純度試験, 定量法等への最新の分析法の積極的導入製剤の新規収載に伴う既収載原薬の見直し第十六改正での製剤総則改正に伴う製剤試験の設定製法に依存する不純物の規格設定の考え方の明確化 JP17では, 新たに化学合成医薬品原薬 ( 抗生物質を含む ) として60 原薬, 化学合成医薬品製剤 ( 抗生物質を含む ) では,118 製剤が新たに収載される予定である ( 表 1) 収載された製剤の内訳は, 錠剤が約 50% を占め, 次いで注射剤, カプセル剤, 顆粒剤の順であり, この4 種類で 75% を超える ( 表 2) 新規に収載された錠剤には, 口腔内崩壊錠 4 製剤 ( うち1つは腸溶性製剤 ) およびチュアブル錠 1 製剤が含まれ, 第十六改正による製剤総則で登場した剤形が収載されているなお, 配合剤が6 製剤含まれているまた, カプセル剤 14 製剤のうち,4 製剤が徐放性あるいは腸溶性製剤であり, 機能性を付与した製剤が約 3 割を占めた各条の審議は, 原案作成会社が提出した原案と提出された各原薬あるいは製剤の実測データに基づいて行われる審議の際に各品目に共通して考慮した事項のうち, 代表的な事項を以下に記載するや試験項目の合理的設定 ( ヒ素, 重金属, 類縁物質等 ) 試験に用いる試料量, 試薬試液量及び溶媒量の低減化有害試薬の可及的排除 (1) 製剤均一性試験製剤均一性試験とは, 個々の製剤の間での有効成分含量の均一性の程度を示すための試験である含量均一性試験は製剤個々の有効成分の含量を測定し, それぞれの動物を使用しない試験法( 代替試験法 ) の検討先端技術応用医薬品に対応した医薬品各条設定の検表 1 JP17 新規収載医薬品の内訳収載局方原薬製剤添加物討 #4 バイオ #4 バイオ合計化学薬品合計化学薬品総計通則に規定する別に規定するの適用による適切医薬品医薬品かつ柔軟な各条規格の設定 ( 例 : 統一した規格試験 #1 第一追補 #2 第二追補を設定できない工程由来不純物などや製剤試験の一日局 17 # 部, 知的所有権の一部で保護するべき内容 ) 総計 #1 第一追補日局 16 第一追補収載各条 #2 一方, 日本薬局方が公的なものであるため, 広く一般第二追補日局 16 第二追補収載各条 #3 JP17 日局 16 第二追補までに収載されていない各条に実施可能なものである必要があり ( 最先端の分析法は #4 抗生物質を含む必ずしも国内で一般化していない場合もある ), 最新の科学の取り込みと国内における実施可能性のバ表 2 JP17 新規収載製剤 ( 化学薬品 ) の内訳顆粒剤ランスを図りつつ,JP17の新規各条は作成さカプセル錠剤注射剤 ( 細粒を点眼液剤シロップ軟膏剤れている含む ) 収載数 (%) 48.3% 15.3% 11.9% 9.3% 4.2% 2.5% 2.5% テープ剤液剤眼軟膏ローショクリームン剤剤パップ剤総数収載数 (%) 1.7% 0.8% 0.8% 0.8% 0.8% 0.8% 38(1590) Vol.31 No.9(2015)

第十八改正日本薬局方作成基本方針 1. 日本薬局方の役割と性格 - 公的公共公開の医薬品品質規範書 - 日本薬局方は学問技術の進歩と医療需要に応じて我が国の医薬品の品質を適正に確保するために必要な規格基準及び標準的試験法等を示す公的な規範書であるまた日本薬局方は薬事行政製薬企業

第十八改正日本薬局方作成基本方針 1. 日本薬局方の役割と性格 - 公的公共公開の医薬品品質規範書 - 日本薬局方は学問技術の進歩と医療需要に応じて我が国の医薬品の品質を適正に確保するために必要な規格基準及び標準的試験法等を示す公的な規範書であるまた日本薬局方は薬事行政製薬企業医療薬学研究薬学教育などに携わる多くの医薬品関係者の知識と経験を結集して作成されたものでありそれぞれの場で関係者に広く活用されるべき公共のものである