本日の内容 QbD について日本における状況について EMA-FDA QbD パイロットプログラムについて厚生労働科学研究による成果サクラミル原薬のモックサクラ錠のモック今後の課題について日本薬局方原案審議委員会での取り組みについて製剤機械技術学会第 23 回大会 2

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しのぶとりこし
5 years ago
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1 QbD による製剤開発の現状と課題医薬品医療機器総合機構規格基準部松田嘉弘

2 本日の内容 QbD について日本における状況について EMA-FDA QbD パイロットプログラムについて厚生労働科学研究による成果サクラミル原薬のモックサクラ錠のモック今後の課題について日本薬局方原案審議委員会での取り組みについて製剤機械技術学会第 23 回大会 2

3 QbD について事前の目標設定に始まり製品及び工程の理解並びに工程管理に重点をおいた立証された科学及び品質リスクマネジメントに基づく体系的な開発手法規制側は企業戦略をより深く理解する機会が得られる照会すべき点を容易に絞ることが可能となり審査の効率化が期待できる企業側は規制側とのコミュニケーションが促進されることで審査期間の短縮が期待できる製品ライフサイクルを通じた継続的改善及びイノベーションが促進できる製剤機械技術学会第 23 回大会 3

4 日本における状況について QbD 品目の承認数 (2013 年 7 月までに承認された品目数 ) QbD 品目の対面助言数 ( 事前評価相談含む ) (2013 年 7 月までに実施した対面助言数 ) 製剤機械技術学会第 23 回大会 4

5 審査の事例ゼルヤンツ錠 5mg (1) 本剤は 2013 年 3 月に承認されている QbD に基づき開発がなされた製剤機械技術学会第 23 回大会 5

6 審査の事例ゼルヤンツ錠 5mg (2) 原薬について製剤機械技術学会第 23 回大会 6

7 審査の事例ゼルヤンツ錠 5mg (3) 製剤について製剤機械技術学会第 23 回大会 7

8 審査の事例ゼルヤンツ錠 5mg (4) 原薬の CQA の管理戦略について製剤機械技術学会第 23 回大会 8

9 審査の事例ゼルヤンツ錠 5mg (5) 原薬の製造工程について製剤機械技術学会第 23 回大会 9

10 審査の事例ゼルヤンツ錠 5mg (6) 製剤の工程について製剤機械技術学会第 23 回大会 10

11 審査の事例ゼルヤンツ錠 5mg (7) DS を構成する工程パラメータについて記載例としては製造方法 < 第一工程 > 混合工程アモキノール 30kg, リン酸水素カルシウム水和物 53kg, D-マンニトール 10kg, 及びデンプングリコール酸ナトリウム 5kg を V 型混合機で回転速度 <<10~30rpm>> で <<2~16 分間 >> 混合する. 1) 1) 混合機の回転速度 <<10~30rpm>> 及び回転時間 <<2~16 分間 >> はデザインスペースを構成するパラメータで混合均一性を制御する. 厚生労働科学研究費補助金事業医薬品製造開発承認審査の迅速かつ効率的なプロセス構築に関する研究のサクラ錠モックを改変製剤機械技術学会第 23 回大会 11

12 EMA-FDA QbD パイロットプログラムについて製剤機械技術学会第 23 回大会 12

13 経験から学んだこと QbD 申請に対する PMDA の懸念点は基本的に FDA EMA と同じであった QbD アプローチに対する評価は FDA EMA PMDA 間で大きな違いはなかった一方で評価に対する行政上の手続きについては各規制当局での規制の枠組みが異なっているので多少異なる部分があった製剤機械技術学会第 23 回大会 13

14 PMDA の視点 1 用語の使い方について ICH で定義されていない用語に対して非 ICH 用語の使用は推奨しないただし PMDA としてはもし申請者が説明のしやすさのために用いるのであれば ICH で定義されていない用語の使用を拒否するものではないと考える一方で ICH の定義と異なる定義で ICH 用語を用いることは受け入れがたい製剤機械技術学会第 23 回大会 14

15 製剤機械技術学会第 23 回大会 15

16 製剤機械技術学会第 23 回大会 16

17 PMDA の視点 2 申請資料について申請に際し期待すること QTPP を明確に提示してもらいたい QA のリストを提示し QA から CQA を特定していった過程を論理的に説明してほしい PP のリストを提示し各 PP のリスク評価の過程を説明してもらいたい Quality Target Product Profile (QTPP): 目標製品品質プロファイル Quality Attribute (QA): 品質特性 Critical Quality Attribute (CQA): 重要品質特性 Process Parameter (PP): 工程パラメータ製剤機械技術学会第 23 回大会 17

18 製剤機械技術学会第 23 回大会 18

サクラミル原薬であること ( 確認試験 ) 原薬に混入する可能性のある不純物の管理

19 QTPP の提示例サクラミル原薬の目標製品品質プロファイル (QTPP) 製剤の有効性有効成分 60 mg を含む即放性錠剤原薬が難溶性のためスプレードライ分散中間製品とした後に錠剤を成型製剤の安全性サクラミル原薬であること ( 確認試験 ) 原薬に混入する可能性のある不純物の管理サクラミルモックより引用 ( 研究代表者 : 奥田晴宏国立医薬品食品衛生研究所 ) 製剤機械技術学会第 23 回大会 19

QA のリスト &CQA の特定サクラミル原薬の見込まれる重要品質特性 (CQA) 品質特性 (QA) 試験項目重要度根拠性状性状 Not critical ICH Q6A 規格に設定すべき試験項目確認試験 IR chiral HPLC Critical ICH Q6A 規格に設定すべき試験項目含量定量法 Critical ICH Q6A 規格に設定すべき試験項目純度類縁物質

物理的化学的性質融点 Not critical 結晶多形は存在しないため粒子径 ---- Not critical ICH Q6A Flow Chart #3 製剤の製造工程で原薬を溶解した後スプレードライ分散中間製品とするため結晶多形 ---- Not critical ICH Q6A Flow Chart #4 結晶多形は存在せずまた製剤の製造工程で原薬を溶解した後

20 QA のリスト &CQA の特定サクラミル原薬の見込まれる重要品質特性 (CQA) 品質特性 (QA) 試験項目重要度根拠性状性状 Not critical ICH Q6A 規格に設定すべき試験項目確認試験 IR chiral HPLC Critical ICH Q6A 規格に設定すべき試験項目含量定量法 Critical ICH Q6A 規格に設定すべき試験項目純度類縁物質 Critical ICH Q6A Flow Chart #1 規格に設定すべき試験項目遺伝毒性不純物 Critical 遺伝毒性不純物があるため残留溶媒 Critical 製造工程でClass 2 溶媒を使用するため金属不純物 Critical 出発物質 CP-6の製造工程でPd 触媒を使用するため重金属 Not critical 局方試験強熱残分 Not critical 局方試験物理的化学的性質融点 Not critical 結晶多形は存在しないため粒子径 ---- Not critical ICH Q6A Flow Chart #3 製剤の製造工程で原薬を溶解した後スプレードライ分散中間製品とするため結晶多形 ---- Not critical ICH Q6A Flow Chart #4 結晶多形は存在せずまた製剤の製造工程で原薬を溶解した後スプレードライ分散中間製品とするため光学活性立体異性体 Critical ICH Q6A Flow Chart #5 光学活性体のため水分乾燥減量 Not critical 吸湿性はないため微生物限度 ---- Not critical ICH Q6A Flow Chart #6 微生物が生存又は繁殖しないため ICH Q6A: 新医薬品の規格及び試験方法の設定について ( 平成 13 年 5 月 1 日医薬審発第 568 号 ) 製剤機械技術学会第 23 回大会 20

21 CQA に対する製造工程の影響サクラミル原薬 CQA に対する出発物質及び製造工程の影響重要品質特性 (CQA) 試験項目 CP-6 ( 出発物質 ) CP-8 ( 出発物質 ) Step 1 Step 2 確認試験 IR chiral HPLC No No No Yes 含量定量法 No No No Yes 純度類縁物質 No Yes Yes Yes 遺伝毒性不純物 Yes No Yes Yes 残留溶媒 Yes No Yes Yes 金属不純物 Yes No No No 光学活性立体異性体 Yes No No No 製剤機械技術学会第 23 回大会 21

22 CQA( 不純物 ) に影響を与えるパラメータの特定作業製造工程の各段階を焦点領域 (FA) に分割しリスク評価を実施サクラミル原薬 CQA Step 1 Step 2 FA1 FA2 FA3 FA4 FA5 FA6 FA1 FA2 FA3 FA4 FA5 FA6 反応反応液ろ過反応停止, 分液結晶化結晶ろ過乾燥反応反応停止, 分液, 洗浄蒸留ろ過結晶化乾燥キラリティー Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low 個別規格を設定する不純物 CP-6 Low Low Low Low Low Low Medium Low Low Low Medium Low CP-8 N/A N/A N/A N/A N/A N/A High Low Low Low Medium Low CP-3 Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low CP-4 Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low CP-5 Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low Low CP-7-1 High Low Low Medium Low Low Low Low Low Low Low Low 不純物の合計 High Low Low Medium Low Low High Low Low Low Medium Low *High, Medium, Low は下記のように分類した High risk: 製品の品質に影響を与える品質特性及びパラメータ Medium risk: 潜在的に製品の品質に影響を与える品質特性及びパラメータ Low risk: 製品の品質に影響を与えない品質特性及びパラメータ製剤機械技術学会第 23 回大会 22

Step1 の結晶化工程の実験計画法 Step 1 の結晶化工程の実験計画 (DoE) : 不純物量への影響を検討パラメータ低標準高冷却速度 ( /mim) 0.15 0.36 0.5 最終温度 ( ) 14 20 26 最終濃度 (L/kg CP-6 に対するエタノールの量 ) 4 7.

23 Step1 の結晶化工程の実験計画法 Step 1 の結晶化工程の実験計画 (DoE) : 不純物量への影響を検討パラメータ低標準高冷却速度 ( /mim) 最終温度 ( ) 最終濃度 (L/kg CP-6 に対するエタノールの量 ) 添加 ( 滴下 ) 時間 (min) 水の量 (%w/w エタノールに対する水の量) 撹拌速度 (rpm) 150 test 350 水添加後の保持時間 (hr) 2 test 4 THF の濃度 (%v/v) 1 test 6 製剤機械技術学会第 23 回大会 23

24 PMDA の視点 3 クリティカリティについていかに CPP を扱うか? ICH Q-IWG の PtC では ( 平成 25 年 2 月 1 日付事務連絡 ) リスクには危害の重大性 (severity) 発生の確率 (probability) および検出性 (detectability) が含まれしたがってリスクマネジメントの結果としてリスクの程度が変わることがある品質特性のクリティカリティは主に危害の重大性に基づくものでありリスクマネジメントの結果によって変わるものではない工程パラメータのクリティカリティは重要品質特性に対するパラメータの影響度と関連しているこれは発生の確率および検出性に基づくものであるそれゆえリスクマネジメントの結果によって変わることがある製剤機械技術学会第 23 回大会 24

25 ICH Q-IWG での議論重要工程パラメータ (CPP) はリスクマネジメントの結果 non-critical とすることができるか? ICH Q8(R2) では工程パラメータのうちその変動が重要品質特性 (CQA) に影響を及ぼすものとされているしたがって工程パラメータのクリティカリティは変わり得るがそのパラメータが重要工程パラメータであることに変わりがない Dr. Moheb Nasr のスライドを引用製剤機械技術学会第 23 回大会 25

26 重要工程パラメータ (CPP) に対する見解 PMDA としては工程パラメータのクリティカリティのレベルはリスクマネジメントの結果変わることはあるが重要工程パラメータであることには変わりがないと考えるその背景として PMDA の懸念点はリスクコントロールの結果すべてのパラメータが非重要工程パラメータとされたと主張されることである製剤機械技術学会第 23 回大会 26

27 なぜこのような議論が今でも行われているのか? 規制の柔軟性 ( フレキシビリティ ) を得ることを第一目的として QbD アプローチを採用するケースが増えつつある例えば日本のケースにあてはめるとリスクマネジメントを行い CPP を non-critical PP と位置づけることにより承認申請書にパラメータを記載しないといったケースつまり承認申請書に記載するパラメータをできるだけ省略するためにリスクアセスメントを繰り返すケースも認められる製剤機械技術学会第 23 回大会 27

28 その背景としてリスク分類と行政上の手続きを一対一対応で整理している? 例えば CPP: 一部変更承認申請事項 ( 中間的な位置づけの )PP: 軽微変更届出事項 Non-CPP: 申請書に記載しない規制側への説明がしやすい? できるだけ変更管理の手続きを簡略化したい? 製剤機械技術学会第 23 回大会 28

29 規制側の期待どのパラメータが CPP に該当するのかまたいかにそのリスクをコントロールしているのかが承認申請書上わかるようにしておいてもらいたい GMP 調査員に対しても CPP がいかに管理されているかが明確にされていると調査もスムーズに進むことが期待できるリスクに関わるコミュニケーションは密に取っていきたい製剤機械技術学会第 23 回大会 29

30 研究班での検討内容 Prior Knowledge & Experiences Manufacturing Process, IPC etc. potential QTPP, DP CQA potential CQA RA No Impact MA/PP QTPP, DP CQA Drug Product Process Development and Characterization CA CQA/MA MA Non Critical Process Development and Characterization PP RA Critical PP DOEs Models Univariate Expts. Risk Control (Re-iterations As necessary) Other PP RC RC RC RC Control Strategy Attribute controls, Procedural controls, Parametric controls, Specification High Risk: Significant impact to CQA Medium Risk: Impact to CQA, but wide safety margin is confirmed Medium Risk: Slight impact to CQA Low Risk: No significant impact to CQA CA: Criticality Assessment RA: Risk Assessment RC: Risk Control 一部変更承認申請事項軽微届 ( 幅記載 ) 軽微届 ( 目標値 ) 社内管理 Manufacturing Process Description 製剤機械技術学会第 23 回大会 30

31 製造工程の重要度の評価 1 重要工程パラメータに特定されなかった工程パラメータ (other PP) の幅記載 CQA/MA RA PP Risk Control (Re -iterations As necessary) Critical PP Other PP RC RC RC RC Control Strategy Attribute controls, Procedural controls, Parametric controls, Specification High Risk: Significant impact to CQA Medium Risk: Impact to CQA, but wide safety margin is confirmed Medium Risk: Slight impact to CQA Low Risk: No significant impact to CQA 一部変更承認申請事項軽微届 ( 幅記載 ) 軽微届 ( 目標値 ) 社内管理 Manufacturing Process Description 多変量実験計画法により検討した結果原薬 CQA に軽微な影響を及ぼすものの通常の製造では使用しない過剰量を使用しても不純物の生成量は設定した規格の 1/3 未満でありまた検討した範囲において不適合境界は認められなかった製剤機械技術学会第 23 回大会 31

32 製造工程の重要度の評価 2 リスクが十分に低減された重要工程パラメータ (CPP) の幅記載 CQA/MA RA PP Risk Control (Re -iterations As necessary) Critical PP Other PP RC RC RC RC Control Strategy Attribute controls, Procedural controls, Parametric controls, Specification High Risk: Significant impact to CQA Medium Risk: Impact to CQA, but wide safety margin is confirmed Medium Risk: Slight impact to CQA Low Risk: No significant impact to CQA 一部変更承認申請事項軽微届 ( 幅記載 ) 軽微届 ( 目標値 ) 社内管理 Manufacturing Process Description 多変量実験計画法により検討した結果原薬 CQA に統計的機能的に関連するため重要工程パラメータ (CPP) に特定されたしかしながら確認できたデザインスペースよりもさらに狭い範囲を提案する管理戦略により中程度リスクに減少したため軽微変更届出対象事項として提案している製剤機械技術学会第 23 回大会 32

33 デザインスペースを設定する場合の工程パラメータのリスクの考え方製剤機械技術学会第 23 回大会 33

34 PMDA の視点 4 製造工程の記載について製造に関わるすべてを記述してもらいたい例えば CTD には非重要工程パラメータもすべて含めた製造工程を提示するその上で CTDにおいて管理戦略の説明とともに承認申請上に記載すべき製造工程の記載案を提示する審査担当者は申請者の管理戦略の適切性を判断することが容易となり製造工程に関する共通理解が促進されることが期待できる製剤機械技術学会第 23 回大会 34

35 PMDA の視点 5 デザインスペースについて申請者はデザインスペースを構成するパラメータとデザインスペースを構築する上で固定したパラメータを明確にすべきである申請者にプロトコールの提出までは要求はしないものの申請者は自社の医薬品品質システムの下継続的に商用生産スケールでデザインスペースを検証すべきである製剤機械技術学会第 23 回大会 35

36 PMDA の視点 6 リアルタイムリリース試験 (RTRT) について申請者はどの方法が出荷判定試験として用いられるものなのかを明確に示す必要がある製剤均一性ラージサンプルサイズに対する判定基準 PMDA は現在のところ EP(EDQM) と同様の判定基準の設定を求めている引き続き議論 ( 日本薬局方での議論?) が必要製剤機械技術学会第 23 回大会 36

37 RTRT を設定した際の記載例試験名 : 製剤均一性規格及び試験方法本試験は, リアルタイムリリース試験 (RTRT) として実施し, 出荷規格とする. 規格及び試験方法承認申請書の規格及び試験方法に製剤均一性の項を設定した上で RTRT で出荷判定している旨が明確になるように記載しているサクラ錠モック ( 研究分担者 : 檜山行雄国立医薬品食品衛生研究所 ) より改変製剤機械技術学会第 23 回大会 37

38 ラージサンプルサイズに対する判定について第 16 改正日本薬局方 6.02 製剤均一性試験法判定基準計量試験 (parametric): 判定値 = M- X +ks 判定係数 : k=2.4(n=10) k=2.0(n=30) 計数試験 (nonparametric): c2( 許容個数 )=0(±25% n=30) 表示量から25% を超える偏差を持つ製剤がゼロという判定基準はサンプルサイズが100~1000を超える場合バッチが不合格になる確率を無視できない新たな基準が必要製剤機械技術学会第 23 回大会 38

39 PMDA の視点 7 ATP ( Analytical target profile) と MODR (Method operable design region) について QbD アプローチの分析法への適用を意図 ATP : 分析の目的に応じて事前に規定される分析法の性能に対する要件 (QTPP のようなもの ) MODR : ATP を満たす範囲で許容可能な分析法の因子の変動領域 ( 分析法のデザインスペース ) ATP と MODR については厚生労働科学研究班で議論を行っているところである製剤機械技術学会第 23 回大会 39

40 今後の課題について 1 CTD モジュール 2 と 3 についてモジュール 2 に含まれる内容がだんだん増えているいかにモジュール 2 を扱っていくか? 申請書の取り扱いについて申請書に記載すべき規制要件は質的にも量的にも妥当か? 審査で扱うべき事項と GMP 調査で扱うべき事項の区別をどうするか? 製剤機械技術学会第 23 回大会 40

41 今後の課題について 2 米国での Minor changes と EU での Type IA の変更事項をどうのように扱うべきか? 日本では規制上の変更手続きは 2 つのタイプとなる一部変更申請軽微変更届出その他の選択として申請書に記載しない? 製剤機械技術学会第 23 回大会 41

42 承認後の変更手続き Risk of Changes Japan US EU High 一変事項 Major change (Prior approval supplement) of variation) Moderate Low 届出事項 Moderate change 1)Supplementchanges being effected (CBE) in 30 days 2)Supplementchanges being effected (CBE) Minor change (Annual report) Type II variation (Application for approval Type IB variation (Notification before implementation and MAHs must wait a period of 30 days) Type IA IN variation (Immediate notification) Type IA variation (Notification within 12 months after implementation) 製剤機械技術学会第 23 回大会 42

43 日本薬局方原案審議委員会での取り組みについて製法問題検討小委員会目的 : 日本薬局方 ( 日局 ) は医薬品の規格基準書であり本規格を満たせば我が国では医薬品として認められることになっている一方で同じ有効成分からなる原薬であっても製造方法が異なる製品においては同一規格による医薬品の品質管理は必ずしも合理的とはいえないという議論がある例えば製造方法が異なれば不純物は異なるさらに現在新薬は ICH ガイドラインに準拠して品質管理を行っており規格試験ではなく工程管理によって品質が担保されている医薬品は少なくないこのように (1) 製法の異なる医薬品をカバーする各条規格の設定 (2) 工程管理によって品質管理されている医薬品の品質基準の設定に際して現行の日局の収載ルールは硬直的すぎるという指摘があるそこで日局の作り方を工夫することで医薬品の品質管理に柔軟性をもたらすあるいは日局が QbD などの最新の考え方の阻害にならないようにしていきたいそのためにも日局 17 に向けて医薬品の種類の別に配慮しながら製品横断的に問題点を解析し共通の理解のもと日局原案作成方法の新しいフレームワークを本小委員会では検討していく製剤機械技術学会第 23 回大会 43

44 論点について論点 1 製造工程( 製造方法 ) の違いが原因で既存の医薬品各条の様式で妥当な医薬品品質管理を示すことが困難な場合は何か? 論点 2 医薬品の品質管理において製造工程管理で管理することが合理的な品質特性は何か? 論点 3 工程管理試験の中で今後汎用され局方試験法としての収載を検討した方がよいと考えられる標準的試験法は何か? 論点 4 局方医薬品について製造工程の開発確立あるいは製造工程管理に関して総則参考情報等としてまとめることが有益な事項はあるか? 製剤機械技術学会第 23 回大会 44

45 現時点までの議論の方向性製造工程に関連する要件の収載局方医薬品の製造工程に関する留意事項については総則や参考情報等への収載を積極的に行い製造工程管理試験についても重要な試験は一般試験法に収載する方針製法の違いに基づく品質管理について EP の Production の項のようなものを日局各条に導入することは可能か? 不純物 ( 類縁物質 ) の規格設定について不純物の規格設定について USP のように製法毎に設定する ( 異なる製法の製品は別の規格設定を可能にする ) 方針とすることは可能か? 製剤機械技術学会第 23 回大会 45

参考情報 ICH 関連の情報医薬品医療機器総合機構ホームページ http://www.pmda.go.jp/ich/ich_index.

46 参考情報 ICH 関連の情報医薬品医療機器総合機構ホームページ厚生労働科学研究医薬品の製造開発から市販後に及ぶ品質確保と改善に関する研究 ( 研究代表者 : 奥田晴宏国立医薬品食品衛生研究所 ) 重要工程におけるデザインスペースの設定及び Control Strategy としての Real Time Release 等の研究 ( 研究分担者 : 檜山行雄国立医薬品食品衛生研究所 ) 医薬品のライフサイクルを通じた品質確保と改善に関する研究 - 製剤のライフサイクルにわたる品質保証に関する研究 - ( 研究分担者 : 香取典子国立医薬品食品衛生研究所 ) 製剤機械技術学会第 23 回大会 46

47 ご清聴ありがとうございました製剤機械技術学会第 23 回大会 47

スライド 1

スライド 1 ICH 品質に関するガイドライン実施作業部会留意事項についての研修会 Implementation of ICH Q8, Q9, Q10 Points to Consider サクラミル事例研究からの考察平成 25 年 2 月 15 日 ( 金 ) 高木和則 ( 医薬品医療機器総合機構 ) 目次サクラミル事例研究について QbD に関する申請状況サクラミルからの考察 slide 2 サクラミル事例研究