化学物質の環境リスク評価　第７巻

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1 [22]4,4'-メチレンジアニリン 22 4,4'-メチレンジアニリン 1. 物 質 に 関 する 基 本 的 事 項 (1) 分 子 式 分 子 量 構 造 式 物 質 名 : 4,4 -メチレンジアニリン ( 別 の 呼 称 :4,4 -ジアミノジフェニルメタン) CAS 番 号 : 化 審 法 官 報 公 示 整 理 番 号 :4-40 化 管 法 政 令 番 号 : 1-340( 改 正 後 政 令 番 号 *:1-446) RTECS 番 号 :BY 分 子 式 : C 13 H 14 N 2 分 子 量 : 換 算 係 数 :1 ppm = 8.11 mg/m 3 ( 気 体 25 ) 構 造 式 : H 2 N H 2 C NH 2 * 注 : 平 成 21 年 10 月 1 日 施 行 の 改 正 政 令 における 番 号 (2) 物 理 化 学 的 性 状 本 物 質 は 結 晶 である 1) 融 点 ) 91.5~92 3) ) 93 5) 沸 点 398 (760 mmhg) 2) 398~399 (768 mmhg) 3), 4) 398 5) 399 5) 密 度 1.05~1.08 g/cm 3 (100 ) 5) 蒸 気 圧 mmhg (= Pa) (25 外 挿 値 ) 6) 分 配 係 数 (1-オクタノール / 水 )(log Kow) ),7) 1.5 (25 ) 5) 解 離 定 数 (pka) 水 溶 性 ( 水 溶 解 度 ) mg/l(25 ) 4) mg/l(20 ) 5) (3) 環 境 運 命 に 関 する 基 礎 的 事 項 本 物 質 の 分 解 性 及 び 濃 縮 性 は 次 のとおりである 生 物 分 解 性 好 気 的 分 解 分 解 率 :BOD 0% HPLC 5% TOC 0% ( 試 験 期 間 :4 週 間 被 験 物 質 濃 度 :100 mg/l 活 性 汚 泥 濃 度 :30 mg/l) 8) 化 学 分 解 性 OH ラジカルとの 反 応 性 ( 大 気 中 ) 反 応 速 度 定 数 : cm 3 /( 分 子 sec)(25 測 定 値 ) 4) 半 減 期 :2.1 時 間 ~21 時 間 (OH ラジカル 濃 度 を ~ 分 子 /cm 3 9) と 仮 定 し 計 算 ) 1

2 加 水 分 解 性 加 水 分 解 性 の 基 を 持 たない 10) 生 物 濃 縮 性 ( 濃 縮 性 がない 又 は 低 いと 判 断 される 物 質 11) ) 生 物 濃 縮 係 数 (BCF): (3.0)~14( 試 験 生 物 :コイ 試 験 期 間 :6 週 間 試 験 濃 度 :200 µg/l) 8) <3.1~(15)( 試 験 生 物 :コイ 試 験 期 間 :6 週 間 試 験 濃 度 :20 µg/l) 8) 土 壌 吸 着 性 土 壌 吸 着 定 数 (Koc): ) (4) 製 造 輸 入 量 及 び 用 途 1 生 産 量 輸 入 量 等 本 物 質 の 化 審 法 に 基 づき 公 表 された 製 造 輸 入 数 量 の 推 移 を 表 1.1 に 示 す 12) 化 学 物 質 排 出 把 握 管 理 促 進 法 ( 化 管 法 )における 製 造 輸 入 量 区 分 は 1,000t である OECD に 報 告 して いる 本 物 質 の 生 産 量 は 1,000~10,000t/ 年 未 満 輸 入 量 は 1,000t/ 年 未 満 である 表 1.1 製 造 輸 入 数 量 の 推 移 平 成 ( 年 度 ) 製 造 輸 入 数 量 (t) 2,667 2,209 1,576 1,490 平 成 ( 年 度 ) 製 造 輸 入 数 量 (t) 1,903 1,519 1,798 1,776 注 : 製 造 数 量 は 出 荷 量 を 意 味 し 同 一 事 業 所 内 での 自 家 消 費 分 を 含 んでいない 値 を 示 す 2 用 途 本 物 質 の 主 な 用 途 は 合 成 樹 脂 (ポリウレタン)の 主 原 料 であるジフェニルメタンジイソ シアネート(MDI)の 原 料 エポキシ 樹 脂 の 硬 化 剤 の 他 染 料 などの 化 学 物 質 の 原 料 である 13) (5) 環 境 施 策 上 の 位 置 付 け 本 物 質 は 化 学 物 質 排 出 把 握 管 理 促 進 法 ( 化 管 法 ) 第 一 種 指 定 化 学 物 質 ( 政 令 番 号 :340)に 指 定 されている なお 化 管 法 対 象 物 質 の 見 直 し( 平 成 21 年 10 月 1 日 施 行 ) 後 においても 同 様 ( 政 令 番 号 :446)である また 本 物 質 は 化 学 物 質 審 査 規 制 法 第 二 種 監 視 化 学 物 質 ( 通 し 番 号 :37) 及 び 第 三 種 監 視 化 学 物 質 ( 通 し 番 号 :105)に 指 定 されている このほか 有 害 大 気 汚 染 物 質 に 該 当 する 可 能 性 がある 物 質 及 び 水 環 境 保 全 に 向 けた 取 組 のための 要 調 査 項 目 に 選 定 されている 2

3 2.ばく 露 評 価 環 境 リスクの 初 期 評 価 のため わが 国 の 一 般 的 な 国 民 の 健 康 や 水 生 生 物 の 生 存 生 育 を 確 保 する 観 点 から 実 測 データをもとに 基 本 的 には 化 学 物 質 の 環 境 からのばく 露 を 中 心 に 評 価 する こととし データの 信 頼 性 を 確 認 した 上 で 安 全 側 に 立 った 評 価 の 観 点 から 原 則 として 最 大 濃 度 により 評 価 を 行 っている (1) 環 境 中 への 排 出 量 本 物 質 は 化 管 法 の 第 一 種 指 定 化 学 物 質 である 同 法 に 基 づき 公 表 された 平 成 18 年 度 の 届 出 排 出 量 1) 届 出 外 排 出 量 対 象 業 種 非 対 象 業 種 家 庭 移 動 体 2) から 集 計 した 排 出 量 等 を 表 2.1 に 示 す なお 届 出 外 排 出 量 対 象 業 種 非 対 象 業 種 家 庭 移 動 体 の 推 計 はなされていなかっ た 表 2.1 化 管 法 に 基 づく 排 出 量 及 び 移 動 量 (PRTR データ)の 集 計 結 果 ( 平 成 18 年 度 ) 大 気 公 共 用 水 域 土 壌 埋 立 下 水 道 廃 棄 物 移 動 対 象 業 種 非 対 象 業 種 家 庭 移 動 体 全 排 出 移 動 量 , ,4 -メチレンジアニリン 業 種 等 別 排 出 量 ( 割 合 ) , 総 排 出 量 の 構 成 比 (%) 化 学 工 業 農 薬 ゴム 製 品 製 造 業 鉄 道 車 両 同 部 分 品 製 造 業 プラスチック 製 品 製 造 業 窯 業 土 石 製 品 製 造 業 医 療 用 機 械 器 具 医 療 用 品 製 造 業 輸 送 用 機 械 器 具 製 造 業 その 他 の 製 造 業 届 出 排 出 量 (kg/ 年 ) 移 動 量 (kg/ 年 ) ,845 届 出 届 出 外 (73.1%) 0% - (8.0%) (5.9%) (5.5%) (3.7%) (2.9%) (0.5%) (0.2%) (0.09%) 届 出 外 ( 国 による 推 計 ) 総 排 出 量 (kg/ 年 ) 排 出 量 (kg/ 年 ) 届 出 排 出 量 届 出 外 排 出 量 合 計 本 物 質 の 平 成 18 年 度 における 環 境 中 への 総 排 出 量 は 0t であった その 他 に 廃 棄 物 への 移 動 量 が 12t であった (2) 媒 体 別 分 配 割 合 の 予 測 化 管 法 に 基 づく 排 出 量 及 び 移 動 量 が 得 られなかったため Mackay-Type Level III Fugacity モデ ル 3) により 媒 体 別 分 配 割 合 の 予 測 を 行 った 予 測 結 果 を 表 2.2 に 示 す 3

4 表 2.2 Level Ⅲ Fugacity モデルによる 媒 体 別 分 配 割 合 (%) 媒 体 大 気 水 域 土 壌 大 気 / 水 域 / 土 壌 排 出 速 度 (kg/ 時 間 ) 1,000 1,000 1,000 1,000( 各 々) 大 気 水 域 土 壌 底 質 注 : 数 値 は 環 境 中 で 各 媒 体 別 に 最 終 的 に 分 配 される 割 合 を 質 量 比 として 示 したもの (3) 各 媒 体 中 の 存 在 量 の 概 要 環 境 リスクの 初 期 評 価 のため わが 国 の 一 般 的 な 国 民 の 健 康 や 水 生 生 物 の 生 存 生 育 を 確 保 する 観 点 から 実 測 データをもとに 基 本 的 には 化 学 物 質 の 環 境 からのばく 露 を 中 心 に 評 価 する こととし データの 信 頼 性 を 確 認 した 上 で 安 全 側 に 立 った 評 価 の 観 点 から 原 則 として 最 大 濃 度 により 評 価 を 行 っている 媒 体 表 2.3 各 媒 体 中 の 存 在 状 況 幾 何 算 術 検 出 調 査 平 均 値 平 均 値 最 小 値 最 大 値 検 出 率 下 限 値 地 域 測 定 年 度 文 献 一 般 環 境 大 気 µg/m 3 室 内 空 気 µg/m 3 食 物 µg/g < < < < /50 全 国 ) 飲 料 水 µg/l 地 下 水 µg/l <0.04 <0.04 <0.04 < /15 全 国 ) 土 壌 µg/g 公 共 用 水 域 淡 水 µg/l <0.04 <0.04 <0.04 < /65 全 国 ) <0.57 <0.57 <0.57 < /17 全 国 ) <0.57 <0.57 <0.57 < /10 全 国 ) 公 共 用 水 域 海 水 µg/l <0.04 <0.04 <0.04 < /11 全 国 ) <0.57 <0.57 <0.57 < /19 全 国 ) <0.57 <0.57 <0.57 < /13 全 国 ) 底 質 ( 公 共 用 水 域 淡 水 ) µg/g < /15 全 国 ) < < /10 全 国 ) 底 質 ( 公 共 用 水 域 海 水 ) µg/g < < /18 全 国 ) < < /13 全 国 ) 注 : 検 出 下 限 値 の 欄 の 斜 体 で 示 されている 値 は 定 量 下 限 値 として 報 告 されている 値 を 示 す 4

5 (4) 人 に 対 するばく 露 量 の 推 定 ( 一 日 ばく 露 量 の 予 測 最 大 量 ) 地 下 水 及 び 食 物 の 実 測 値 を 用 いて 人 に 対 するばく 露 の 推 定 を 行 った( 表 2.4) 化 学 物 質 の 人 による 一 日 ばく 露 量 の 算 出 に 際 しては 人 の 一 日 の 呼 吸 量 飲 水 量 及 び 食 事 量 をそれぞれ 15 m 3 2 L 及 び 2,000 g と 仮 定 し 体 重 を 50 kg と 仮 定 している 表 2.4 各 媒 体 中 の 濃 度 と 一 日 ばく 露 量 媒 体 濃 度 一 日 ば く 露 量 大 気 一 般 環 境 大 気 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 室 内 空 気 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 平 水 質 飲 料 水 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 地 下 水 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) µg/kg/day 未 満 程 度 均 公 共 用 水 域 淡 水 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) µg/kg/day 未 満 程 度 食 物 µg/g 未 満 程 度 (2007) µg/kg/day 未 満 程 度 土 壌 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 大 気 一 般 環 境 大 気 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 最 室 内 空 気 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 大 水 質 飲 料 水 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 値 地 下 水 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) µg/kg/day 未 満 程 度 公 共 用 水 域 淡 水 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) µg/kg/day 未 満 程 度 食 物 µg/g 未 満 程 度 (2007) µg/kg/day 未 満 程 度 土 壌 データは 得 られなかった データは 得 られなかった 人 の 一 日 ばく 露 量 の 集 計 結 果 を 表 2.5 に 示 す 吸 入 ばく 露 の 予 測 最 大 ばく 露 濃 度 を 設 定 できるデータは 得 られなかった 経 口 ばく 露 の 予 測 最 大 ばく 露 量 は 地 下 水 と 食 物 のデータから 算 定 すると µg/kg/day 未 満 程 度 であった 表 2.5 人 の 一 日 ばく 露 量 媒 体 平 均 ばく 露 量 (μg/kg/day) 予 測 最 大 ばく 露 量 (μg/kg/day) 大 気 一 般 環 境 大 気 室 内 空 気 飲 料 水 水 質 地 下 水 公 共 用 水 域 淡 水 (0.0016) (0.0016) 食 物 土 壌 経 口 ばく 露 量 合 計 総 ばく 露 量 注 :1) アンダーラインを 付 した 値 は ばく 露 量 が 検 出 下 限 値 未 満 又 は 定 量 下 限 値 未 満 とされたものである ことを 示 す 2)( ) 内 の 数 字 は 経 口 ばく 露 量 合 計 の 算 出 に 用 いていない 5

6 (5) 水 生 生 物 に 対 するばく 露 の 推 定 ( 水 質 に 係 る 予 測 環 境 中 濃 度 :PEC) 本 物 質 の 水 生 生 物 に 対 するばく 露 の 推 定 の 観 点 から 水 質 中 濃 度 を 表 2.6 のように 整 理 した 水 質 について 安 全 側 の 評 価 値 として 予 測 環 境 中 濃 度 (PEC)を 設 定 すると 公 共 用 水 域 の 淡 水 域 海 水 域 とも 0.04 µg/l 未 満 程 度 となった 表 2.6 公 共 用 水 域 濃 度 水 域 平 均 最 大 値 淡 水 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) 海 水 注 : 淡 水 は 河 川 河 口 域 を 含 む 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) 6

7 3. 健 康 リスクの 初 期 評 価 健 康 リスクの 初 期 評 価 として ヒトに 対 する 化 学 物 質 の 影 響 についてのリスク 評 価 を 行 っ た (1) 体 内 動 態 代 謝 14 C でラベルした 本 物 質 mg/kg を 胆 管 カニュレーション 処 置 したラットに 強 制 経 口 投 与 した 結 果 放 射 活 性 は 15 分 後 には 胆 汁 中 に 現 れて 15~45 分 以 内 にピークに 達 し その 後 急 速 に 減 少 した 胆 汁 中 の 放 射 活 性 は 雌 の mg/kg 群 及 び 雄 の 50 mg/kg 群 ではほぼ 同 様 の 推 移 であったが 雄 の 25 mg/kg 群 ではピーク 時 の 放 射 活 性 は 有 意 に 高 く 約 2 倍 多 く 胆 汁 中 に 排 泄 した また 25 mg/kg 投 与 群 の 放 射 活 性 は 肝 臓 では 雄 血 清 尿 では 雌 が 有 意 に 高 かった 1) また マウスに 200 mg/kg を 腹 腔 内 投 与 した 結 果 本 物 質 は 急 速 に 吸 収 されて 10 分 後 には 血 液 中 でピークに 達 し その 後 は 1 相 性 で 減 少 して 血 液 中 の 半 減 期 は 3.2 時 間 であった 2) ラット 及 びモルモットに 2 mg/kg を 塗 布 し 続 けると 96 時 間 でラットは 塗 布 した 放 射 活 性 の 54%を 吸 収 して 尿 中 に 43% 糞 中 に 10%を 排 泄 し モルモットは 30%を 吸 収 して 尿 中 に 10% 糞 中 に 18%を 排 泄 した 同 様 に 20 mg/kg の 塗 布 ではラットは 6.6%を 吸 収 して 尿 中 に 4.8% 糞 中 に 1.3%を 排 泄 し モルモットは 7.5%を 吸 収 して 尿 中 に 2.8% 糞 中 に 3.6%を 排 泄 し ラッ トでは 塗 布 量 が 増 加 しても 吸 収 量 はほぼ 同 じであったが モルモットでは 倍 増 した 3) また ラット 及 びモルモットに 2 mg/kg を 静 脈 内 投 与 すると 96 時 間 でぞれぞれ 尿 中 に 67 35%を 糞 中 に 31 56%を 排 泄 し サルでは 168 時 間 で 尿 中 に 84% 糞 中 に 9.8%を 排 泄 した 3) ラッ ト 及 びヒトの 皮 膚 を 用 いた in vitro の 皮 膚 透 過 試 験 では ヒトの 皮 膚 の 方 がより 透 過 性 が 高 いと した 報 告 があったが 4) 最 近 の 報 告 ではラットとヒトの 皮 膚 で 有 意 な 差 はなく 平 均 で 透 過 係 数 は cm/h 遅 延 時 間 (lag time)は 3.5 時 間 であった 5) ヒトでは ボランティア 5 人 の 皮 膚 に 0.75~2.25 µm を 1 時 間 塗 布 した 結 果 約 28%(25~ 29%)が 吸 収 され 血 漿 中 で 数 時 間 後 尿 中 で 6~11 時 間 後 にピーク 濃 度 に 達 した 後 に 1 相 性 で 減 少 し 半 減 期 は 血 漿 中 で 9.2~19 時 間 尿 中 で 4.6~11 時 間 であった 48 時 間 で 吸 収 量 の 約 16%(2~26%)が 尿 中 に 排 泄 され 50 時 間 以 内 に 尿 中 濃 度 はほぼ 塗 布 前 のレベルに 戻 ったが 血 漿 中 では 50 時 間 後 もまだ 高 いヒトもあった アセチル 化 の 遅 いヒトで 尿 中 の 半 減 期 が 短 く 両 者 には 有 意 な 関 連 があったが 血 漿 中 半 減 期 との 間 には 有 意 な 関 連 はなかった 6) また 労 働 者 の 調 査 では 吸 入 ばく 露 が 主 な 場 合 には 尿 中 の 本 物 質 濃 度 は 勤 務 終 了 時 の 方 が 翌 朝 の 勤 務 開 始 前 よりも 高 く 経 皮 ばく 露 が 主 な 場 合 には 翌 朝 の 方 が 尿 中 濃 度 は 高 かったことから 吸 入 ばく 露 に 比 べて 経 皮 ばく 露 の 方 が 吸 収 が 緩 慢 であることの 証 拠 と 考 えられた 7, 8) 50 mg/kg を 経 口 投 与 したラットの 尿 中 から 本 物 質 (MDA) 及 び N-アセチル 体 (AcMDA) N,N -ジアセチル 体 (DAMDA)が 検 出 され 72 時 間 で 投 与 量 の 約 3%の 排 泄 であったが その ほとんどが 24 時 間 以 内 の 排 泄 で 大 半 が AcMDA であった 9) ウサギの 肝 ミクロソームを 用 い た in vitro 代 謝 実 験 では アゾ- 体 アゾキシ- 体 ニトロソ- 体 が 検 出 されたが ニトロソ- 体 につ いては 酵 素 反 応 による 生 成 ではないと 考 えられた 10) 本 物 質 にばく 露 された 労 働 者 でも 尿 中 に MDA や AcMDA DAMDA が 排 泄 されており 主 要 な 尿 中 代 謝 物 は AcMDA であった 8, 11, 12) また 尿 の 加 熱 処 理 によって MDA や AcMDA が 増 加 したことから これらはグルクロン 酸 抱 合 体 としても 排 泄 されていると 考 えられた 8, 13) ラット 14, 15) やマウス 16) ヒト 12, 14) で MDA や AcMDA のヘモグロビン(Hb) 付 加 体 が 検 出 7

8 14) されており ラットでは AcMDA の Hb 付 加 体 の 方 が 多 いとした 報 告 MDA の Hb 付 加 体 の 15) 方 が 多 かったとした 報 告 に 分 かれた また 労 働 者 の 調 査 では 個 人 ばく 露 モニターによる 呼 吸 域 の 本 物 質 検 出 率 が 12%であったのに 対 し MDA の Hb 付 加 体 は 94% AcMDA の Hb 付 加 体 は 64%の 労 働 者 から 検 出 された 12) 17, 18) 5) また DNA 付 加 体 はラットの 肝 臓 やヒトの 皮 膚 で 検 出 されたが MDA や AcMDA をもとに 合 成 した DNA 付 加 体 とは 異 なっていた 18) 本 物 質 のアセチル 化 は 主 に 肝 臓 で N-アセチル 転 位 酵 素 2(NAT2)に 行 われるが NAT2 には アセチル 化 の 速 いタイプと 遅 いタイプの 遺 伝 子 多 型 があり 毒 性 発 現 の 頻 度 や 強 さに 関 連 して いることが 知 られている このため 両 タイプのラットに 本 物 質 を 経 口 投 与 した 実 験 では ア セチル 化 の 速 いタイプのラットの 方 で 肝 臓 への 毒 性 が 強 く 現 れた 19) また 本 物 質 を 経 口 投 与 したラットでは グルタチオンの 枯 渇 によって 肝 臓 の 傷 害 が 増 悪 した 20) (2) 一 般 毒 性 及 び 生 殖 発 生 毒 性 1 急 性 毒 性 表 ) 急 性 毒 性 動 物 種 経 路 致 死 量 中 毒 量 等 ヒト 経 口 TDLo 8.42 mg/kg ラット 経 口 LD mg/kg ラット 経 口 LD mg/kg ラット 経 口 TDLo 50 mg/kg ラット 経 口 TDLo 25 mg/kg マウス 経 口 LD mg/kg モルモット 経 口 LD mg/kg ウサギ 経 口 LD mg/kg イヌ 経 口 LDLo 300 mg/kg ウサギ 経 皮 LD mg/kg 本 物 質 は 肝 臓 に 影 響 を 与 え 肝 臓 傷 害 を 起 こすことがある 吸 入 すると 腹 痛 や 吐 き 気 嘔 吐 発 熱 悪 寒 を 生 じ 経 口 摂 取 では 黄 疸 も 現 れることがある 22) 本 物 質 で 汚 染 された 小 麦 粉 を 焼 いたパンによる 集 団 食 中 毒 では 腹 痛 発 熱 黄 疸 が 主 症 状 としてみられており 23) 本 物 質 を 取 り 扱 っていた 労 働 者 で 上 腹 部 痛 高 熱 悪 寒 黄 疸 を 主 とした 急 性 中 毒 性 肝 炎 が 頻 発 したが これは 本 物 質 の 吸 入 ばく 露 よりも 経 皮 吸 収 が 主 原 因 と 考 えられた 24) 2 中 長 期 毒 性 ア)Wistar ラット 雄 6~8 匹 を 1 群 とし 0 0.1%の 濃 度 で 飲 水 に 添 加 して 週 間 投 与 し 肝 臓 への 影 響 を 検 討 した 結 果 0.1% 濃 度 ではいずれの 投 与 期 間 の 群 でも 体 重 の 増 加 が 抑 制 され 肝 臓 では 胆 管 の 増 生 卵 円 形 細 胞 の 浸 潤 線 維 化 肝 細 胞 の 空 胞 化 変 性 及 び 壊 死 胆 管 でγ-GTP 及 びコハク 酸 脱 水 素 酵 素 活 性 の 上 昇 肝 細 胞 で 酸 性 ホスファ ターゼ 及 びコハク 酸 脱 水 素 酵 素 グルコース-6-ホスファターゼ アデノシン 三 リン 酸 加 水 分 解 酵 素 の 酵 素 活 性 の 上 昇 がみられた なお 8~32 週 の 回 復 期 間 で 体 重 増 加 の 抑 制 は 改 善 される 傾 向 にあり 肝 細 胞 の 壊 死 は 消 失 したが 肝 臓 組 織 の 他 の 変 性 は 残 存 していた 25) イ)Fischer 344 ラット 雌 雄 各 10 匹 を 1 群 とし 本 物 質 の 塩 酸 塩 を

9 0.08%の 濃 度 で 飲 水 に 添 加 して 13 週 間 投 与 ( 本 物 質 換 算 で 雄 mg/kg/day 雌 mg/kg/day)した 結 果 0.02% 以 上 の 群 で 飲 水 量 は 10% 以 上 少 なく 0.04% 以 上 の 群 の 雌 及 び 0.08% 群 の 雄 で 体 重 増 加 の 抑 制 がみられ 0.08% 群 では 雌 雄 のほとんどに 泌 尿 生 殖 口 周 辺 の 被 毛 の 黄 変 があったが 死 亡 はなかった 組 織 への 影 響 は 0.04% 以 上 の 群 でみられ %の 各 群 で 胆 管 の 過 形 成 が 雄 の 4/10 10/10 匹 雌 の 3/10 10/10 匹 腺 腫 様 甲 状 腺 腫 が 雄 の 3/10 8/9 匹 雌 の 1/10 10/10 匹 甲 状 腺 濾 胞 細 胞 の 過 形 成 が 雄 の 5/10 1/9 匹 雌 の 7/10 0/10 匹 脳 下 垂 体 の 好 塩 基 性 細 胞 肥 大 が 雄 の 0/10 9/9 匹 雌 の 0/10 5/9 匹 にあった 26) この 結 果 から NOAEL を 0.02% ( 雄 13.2 mg/kg/day 雌 12.7 mg/kg/day)とする ウ)B6C3F 1 マウス 雌 雄 各 10 匹 を 1 群 とし 本 物 質 の 塩 酸 塩 を %の 濃 度 で 飲 水 に 添 加 して 13 週 間 投 与 ( 本 物 質 換 算 で 雄 mg/kg/day 雌 mg/kg/day)した 結 果 0.02% 以 上 の 群 の 雄 及 び 0.04% 群 の 雌 で 体 重 増 加 の 抑 制 がみられ 飲 水 量 は 0.02% 以 上 の 群 の 雌 で 7~8% 対 照 群 よ りも 少 なかったが 雄 の 投 与 群 では 14~54%も 多 かった 0.04% 群 の 雄 5/10 匹 雌 4/10 匹 で 軽 度 の 胆 管 過 形 成 を 認 め 腺 腫 様 甲 状 腺 腫 は 0.04% 群 の 雌 雄 各 1 匹 にみられた なお いずれの 群 にも 死 亡 はなく 一 般 状 態 の 変 化 もみられなかった 26) この 結 果 から NOAEL を 雄 で 0.01%(11.4 mg/kg/day) 雌 で 0.02%(25.9 mg/kg/day)とする エ)RAI ラット 雌 雄 各 80 匹 を 1 群 とし %の 濃 度 で 飲 水 に 添 加 して 3 ヶ 月 間 投 与 した 結 果 0.04% 以 上 の 群 の 雌 雄 で 著 明 な 体 重 増 加 の 抑 制 と 摂 餌 量 飲 水 量 の 減 少 が 一 貫 してみられ 貧 血 ALP や GPT GOT 等 の 上 昇 もみられた 0.08% 群 では 全 数 の 肝 臓 で 小 葉 周 辺 部 に 線 維 化 を 伴 った 中 程 度 から 著 明 な 胆 管 の 過 形 成 を 認 め 甲 状 腺 濾 胞 上 皮 細 胞 の 肥 大 及 び 著 明 なコロイド 枯 渇 を 伴 った 腺 組 織 のび 漫 性 過 形 成 が 雄 のほぼ 全 数 (18/20 匹 ) 雌 の 全 数 にみられた 0.08% 群 に 比 べて 程 度 は 軽 いものの 同 様 の 組 織 変 化 は 0.04% 群 にもみられ 0.008% 群 では 肝 臓 の 病 変 はなかったが 雌 雄 各 2/20 匹 の 甲 状 腺 濾 胞 上 皮 細 胞 で 軽 度 の 刺 激 作 用 がみられた 雌 では 腎 臓 の 石 灰 化 が 対 照 群 及 び 投 与 群 の 全 数 に みられ 雄 でも 0.04% 以 上 の 群 のほとんどにみられたが 0.008% 群 の 雄 では 1 匹 対 照 群 での 発 生 はなかった この 他 絶 対 重 量 の 減 少 や 相 対 重 量 の 増 加 を 示 した 臓 器 があったが これは 体 重 増 加 の 抑 制 に 伴 う 変 化 と 考 えられた 27) この 結 果 から NOAEL を 0.008%( 雄 7.5 mg/kg/day 雌 8 mg/kg/day)とする オ)Wistar ラット 雌 雄 各 10 匹 を 1 群 とし mg/kg/day を 12 週 間 強 制 経 口 投 与 した 結 果 83 mg/kg/day 群 で 肝 臓 及 び 腎 臓 は 腫 脹 して 重 量 は 著 明 に 増 加 し 全 数 の 肝 臓 で 門 脈 周 囲 に 間 質 の 過 形 成 を 伴 った 実 質 の 萎 縮 がみられた 28) この 結 果 から NOAEL を 8.3 mg/kg/day とする カ)Fischer 344 ラット 雌 雄 各 50 匹 を 1 群 とし 本 物 質 の 塩 酸 塩 を %の 濃 度 で 飲 水 に 添 加 して 103 週 間 投 与 ( 本 物 質 換 算 で 雄 mg/kg/day 雌 mg/kg/day) した 結 果 0.03% 群 の 雌 で 20 週 目 から 体 重 増 加 の 抑 制 が 継 続 してみられ 飲 水 量 は 0.015% 以 上 の 群 の 雄 及 び 0.03% 群 の 雌 で 10% 以 上 少 なかったが 一 般 状 態 や 生 存 率 に 影 響 はなか った 0.015% 以 上 の 群 の 雌 雄 の 肝 臓 で 脂 肪 変 性 及 び 限 局 性 細 胞 変 性 雄 の 肝 臓 で 腫 脹 0.03% 群 の 雌 雄 で 胆 管 の 炎 症 雄 の 腎 臓 や 雌 の 腎 乳 頭 の 石 灰 化 雌 の 甲 状 腺 で 濾 胞 性 嚢 胞 及 び 濾 胞 上 皮 細 胞 過 形 成 の 発 生 率 に 増 加 がみられた 26) この 結 果 から LOAEL を 0.015%( 雄 9

10 9 mg/kg/day 雌 10 mg/kg/day)とする キ)B6C3F 1 マウス 雌 雄 各 50 匹 を 1 群 とし 本 物 質 の 塩 酸 塩 を %の 濃 度 で 飲 水 に 添 加 して 103 週 間 投 与 ( 本 物 質 換 算 で 雄 mg/kg/day 雌 mg/kg/day) した 結 果 0.03% 群 の 雌 雄 の 体 重 は 試 験 期 間 を 通 して 低 く 投 与 群 の 雄 の 飲 水 量 は 対 照 群 よ りも 多 かったが 雌 では 0.015% 群 の 飲 水 量 は 10% 以 上 少 なかった 雌 雄 の 一 般 状 態 に 影 響 はなかったが 0.03% 群 の 雄 の 生 存 率 は 有 意 に 低 かった 0.015% 以 上 の 群 の 雌 雄 で 腎 症 雄 で 肝 細 胞 変 性 0.03% 群 の 雌 雄 の 甲 状 腺 で 濾 胞 上 皮 細 胞 の 過 形 成 腎 乳 頭 の 石 灰 化 雌 の 肝 臓 で 炎 症 や 肝 細 胞 変 性 の 発 生 率 に 増 加 がみられた 26) この 結 果 から LOAEL を 0.015% ( 雄 25 mg/kg/day 雌 19 mg/kg/day)とする ク) 雄 のアルビノ Hartley 系 モルモット 及 び 有 色 雑 種 モルモット 各 8 匹 を 1 群 として mg/m 3 のエアロゾル( 平 均 粒 径 2.4 µm)を 2 週 間 (4 時 間 / 日 5 日 / 週 ) 鼻 部 のみにばく 露 して 吸 入 させ その 2 週 間 後 に mg/ml を 皮 膚 に 塗 布 してチャレンジテスト を 行 った 後 200 mg/ml のエアロゾルを 気 管 内 に 投 与 してチャレンジテスト( 呼 気 時 気 道 内 圧 の 測 定 )を 行 った 結 果 本 物 質 による 皮 膚 や 呼 吸 器 への 刺 激 やアレルギー 反 応 はみら れなかった 体 重 の 減 少 や 体 重 増 加 の 抑 制 が 吸 入 ばく 露 期 間 の 週 の 前 半 にみられたが 週 の 後 半 は 回 復 傾 向 にあり 一 般 状 態 にも 変 化 がなかったことから 体 を 固 定 し 鼻 部 のみ で 吸 入 させたことによるストレスが 原 因 と 考 えられた 最 終 的 (ばく 露 期 間 終 了 後 から 2 ~3 週 間 )に 屠 殺 して 眼 肺 肝 臓 腎 臓 への 影 響 を 検 討 したところ 著 明 な 変 化 は 眼 にみ られ ばく 露 群 の 全 数 で 光 受 容 細 胞 の 変 性 と 網 膜 の 上 皮 細 胞 層 の 着 色 を 認 めたが 対 照 群 での 発 生 はなかった また ばく 露 群 の 肺 で 多 巣 性 の 肉 芽 腫 及 び 軽 度 の 肉 芽 腫 性 肺 炎 が 7/16 3/16 匹 にみられたが 対 照 群 での 発 生 は 各 1/8 匹 であった 肝 臓 及 び 腎 臓 では 組 織 への 影 響 はみられなかった 29) この 結 果 から LOAEL を 440 mg/m 3 (ばく 露 状 況 で 補 正 :52 mg/m 3 )とする 3 生 殖 発 生 毒 性 ア) 本 物 質 の 塩 酸 塩 を Fischer 344 ラットに 0~0.08%の 濃 度 で 13 週 間 飲 水 投 与 ( 本 物 質 換 算 0~44.4 mg/kg/day)した 試 験 0~0.03%の 濃 度 で 103 週 間 飲 水 投 与 ( 同 0~19 mg/kg/day) した 試 験 B6C3F 1 マウスに 0~0.04%の 濃 度 で 13 週 間 飲 水 投 与 ( 同 0~54.9 mg/kg/day)し た 試 験 0~0.03%の 濃 度 で 103 週 間 飲 水 投 与 ( 同 0~57 mg/kg/day)した 試 験 ではいずれも 雌 雄 の 生 殖 器 に 対 する 影 響 はなかった 26) イ)Sprague-Dawley ラット 雌 30 匹 を 1 群 とし 本 物 質 を 30.3% 含 む 製 剤 (EMP IV) mg/kg/day を 妊 娠 6 日 から 15 日 まで 強 制 経 口 投 与 した 結 果 80 mg/kg/day 群 の 2 匹 が 死 亡 し ともに 胚 の 吸 収 と 血 尿 がみられ うち 1 匹 の 胃 及 び 肺 で 出 血 し 他 の 1 匹 の 副 腎 は 肥 大 して 黒 ずんでいた 40 mg/kg/day 以 上 の 群 で 体 重 増 加 の 抑 制 80 mg/kg/day 群 で 一 般 状 態 の 変 化 ( 活 動 低 下 被 毛 の 粗 剛 血 尿 蒼 白 化 円 背 姿 勢 )がみられたが 胚 や 胎 仔 に 影 響 はなく 奇 形 の 発 生 増 加 もなかった 30) また Sprague-Dawley ラット 雌 7~9 匹 を 1 群 とし mg/kg/day の EMP IV を 妊 娠 6 日 から 15 日 まで 強 制 経 口 投 与 した 結 果 100 mg/kg/day 群 で 3/9 匹 が 死 亡 し 体 重 増 加 の 抑 制 がみられたが 胚 や 胎 仔 に 影 響 はなく 奇 形 の 発 生 増 加 もなかった 30) 10

11 ウ)ニュージーランド 白 ウサギ 雌 25~26 匹 を 1 群 とし mg/kg/day の EMP IV を 妊 娠 6 日 から 18 日 まで 強 制 経 口 投 与 した 結 果 25 mg/kg/day 群 の 1/25 匹 50 mg/kg/day 群 の 4/26 匹 が 死 亡 した 50 mg/kg/day 群 で 吸 収 胚 及 び 流 産 の 発 生 率 が 増 加 したが 胚 に 対 する 毒 性 よりも 母 ウサギに 対 する 毒 性 の 症 状 と 考 えられた 奇 形 の 発 生 率 は 低 用 量 の 25 mg/kg/day 群 で 増 加 したが その 発 生 率 は 自 然 発 生 率 と 同 程 度 であった 30) 4 ヒトへの 影 響 ア)1966~1971 年 に 本 物 質 を 取 り 扱 っていた 男 性 労 働 者 12 人 (20~36 才 )に 上 腹 部 痛 や 発 熱 悪 寒 黄 疸 を 主 な 症 状 とした 急 性 肝 炎 が 発 生 した これらの 労 働 者 のほとんどが 新 人 で 83 に 加 熱 したローラー 内 のエポキシ 樹 脂 に 粉 状 の 本 物 質 やその 他 の 原 料 を 練 り 込 む 作 業 に 従 事 しており 作 業 開 始 後 1~2 週 間 で 発 症 していた 気 中 濃 度 は 初 期 の 頃 に 0.1 ppm であったが 労 働 者 の 手 袋 はいずれも 布 製 であったことなどから 経 皮 吸 収 が 主 要 なばく 露 経 路 と 考 えられた なお いずれも 7 週 間 以 内 に 回 復 し 9 ヶ 月 から 5.5 年 後 に 再 検 査 し た 時 には 健 康 状 態 も 良 好 で 慢 性 肝 疾 患 の 徴 候 もなかった 24) イ)1972~1973 年 に 原 子 力 発 電 所 の 壁 をエポキシ 樹 脂 でコーティングする 作 業 に 従 事 してい た 労 働 者 300 人 のうち 6 人 が 急 性 肝 炎 を 発 症 したが 全 員 が 作 業 開 始 から 2 日 ~2 週 間 以 内 の 発 症 であった この 作 業 では 液 状 のエポキシ 樹 脂 に 本 物 質 を 含 んだ 粉 末 を 混 合 し スプレーガン 又 は 手 作 業 で 壁 に 塗 布 しており 標 準 的 な 安 全 対 策 はとられていたが 吸 入 経 口 摂 取 経 皮 吸 入 のいずれのばく 露 経 路 もあったと 考 えられた 31) ウ) 故 障 した 換 気 フィルターを 修 理 中 の 部 屋 で 昼 食 や 休 憩 をとり 本 物 質 を 含 む 高 濃 度 の 粉 塵 にばく 露 された 労 働 者 では 急 性 肝 炎 と 心 電 図 の 異 常 がみられ 心 電 図 が 完 全 に 回 復 し たのは 1 年 後 であった 32) エ) 本 物 質 を 硬 化 剤 としたエポキシ 樹 脂 のフローリング 敷 設 作 業 に 従 事 していた 労 働 者 6 人 中 4 人 に 急 性 肝 炎 が 発 生 したが 2~4 日 で 退 院 し 12 日 で 肝 機 能 は 正 常 に 戻 った この 4 人 はいずれも 1~12 年 間 エポキシ 樹 脂 を 使 った 作 業 に 従 事 していた 人 達 で 肝 炎 を 発 症 し なかった 2 人 は 1 週 間 前 に 雇 用 された 人 達 であった 急 性 肝 炎 を 発 症 した 4 人 のうち 2 人 が 数 ヵ 月 後 に 再 び 同 じ 作 業 をしたところ 再 度 肝 炎 が 発 生 し 1 ヵ 月 後 も 肝 腫 大 は 明 らか で 治 癒 が 遅 れる 傾 向 にあった 33) オ)プラスチックの 成 形 工 程 に 従 事 している 労 働 では 程 度 に 差 があったものの 54 人 中 35 人 に 爪 や 手 のひら 前 腕 部 顔 の 皮 膚 毛 髪 の 黄 変 がみられたが 他 の 工 程 の 労 働 者 11 人 にはみられなかった 黄 変 のあった 部 位 は 本 物 質 が 直 接 付 着 する 可 能 性 のある 部 位 に 限 ら れ 血 液 や 肝 機 能 心 電 図 胸 部 X 線 写 真 泌 尿 器 系 の 検 査 に 異 常 はなかった 34) このた め これらの 部 位 の 黄 変 は 本 物 質 の 経 皮 ばく 露 を 示 す 証 拠 と 考 えられたが 34) その 後 の 研 究 で 本 物 質 とは 関 係 ないと 考 えられた 35) カ)1975 年 から 1984 年 に 大 学 病 院 の 皮 膚 科 で 8,247 人 の 皮 膚 炎 患 者 に 実 施 したパッチテスト の 結 果 を 傾 向 分 析 したところ 最 も 顕 著 な 結 果 の 一 つに 本 物 質 に 対 する 接 触 アレルギーの 頻 発 があり 本 物 質 の 陽 性 反 応 は 7.1~15%の 頻 度 でみられた 36) このため 本 物 質 に 対 して 陽 性 反 応 がみられた 患 者 202 人 の 年 令 性 職 業 皮 膚 炎 の 種 類 や 部 位 発 症 期 間 アレルゲン 混 合 物 を 分 析 し 本 物 質 に 陰 性 反 応 の 接 触 皮 膚 炎 患 者 3,397 人 と 比 較 した 結 果 11

12 本 物 質 で 陽 性 反 応 がみられた 患 者 の 多 くが p-アミノ 化 合 物 に 対 しても 陽 性 反 応 を 示 してお り 202 人 中 39 人 が 本 物 質 のみに 陽 性 反 応 を 示 したが アレルゲンの 原 因 は 不 明 であった また 本 物 質 とアレルギーについて 臨 床 的 な 関 連 性 が 判 明 したのは 数 人 の 患 者 だけであっ た 37) キ)1968 年 から 1983 年 に 湿 疹 のある 皮 膚 炎 患 者 8,230 人 中 52 人 が 毛 染 剤 による 接 触 皮 膚 炎 と 診 断 されたが このうち 15 人 が 本 物 質 のパッチテストで 陽 性 反 応 を 示 した 38) ク)1980 年 に 2,490 人 の 皮 膚 炎 患 者 に 実 施 したパッチテストでは 212 人 が 本 物 質 に 対 して 陽 性 反 応 を 示 したが 212 人 中 130 人 が p-フェニレンジアミンに 88 人 がカインミックスに 62 人 がスルホンアミドに 10 人 が PPD ミックスにも 陽 性 反 応 を 示 した 39) また 1997 年 から 1999 年 に 接 触 皮 膚 炎 の 疑 いのあった 6,809 人 の 患 者 に 実 施 したパッチテストでは 132 人 に 本 物 質 の 陽 性 反 応 がみられ 皮 膚 炎 のほとんどが 手 に 局 在 していたが 本 物 質 との 関 連 を 認 めたのは 31 人 だけであった 本 物 質 に 対 する 感 作 と p-フェニレンジアミンやディス パーズイエロー3 塩 化 コバルト フラグランスミックス ベンゾカイン パラベンミック ス プリミンに 対 する 感 作 との 間 には 高 くて 有 意 な 関 連 がみられ これらの 感 作 の 関 連 を 明 らかにすることが 困 難 な 理 由 の 一 つに 他 のアレルゲンに 対 しても 驚 くほど 高 い 頻 度 で 陽 性 反 応 がみられることがあげられた 40) (3) 発 がん 性 1 主 要 な 機 関 による 発 がんの 可 能 性 の 分 類 国 際 的 に 主 要 な 機 関 での 評 価 に 基 づく 本 物 質 の 発 がんの 可 能 性 の 分 類 については 表 3.2 に 示 すとおりである 表 3.2 主 要 な 機 関 による 発 がんの 可 能 性 の 分 類 機 関 ( 年 ) 分 類 WHO IARC (1987) 2B ヒトに 対 して 発 がん 性 があるかもしれない EU EU (2001) 2 ヒトに 対 して 発 がん 性 であるとみなさられるべき 物 質 EPA - USA 動 物 に 対 して 発 がん 性 が 確 認 されたが ヒトへの 関 ACGIH (1999) A3 連 性 は 不 明 な 物 質 NTP (2005) - 合 理 的 にヒトに 対 して 発 がん 性 があることが 懸 念 さ れる 物 質 日 本 日 本 産 業 衛 生 学 会 (1991) 第 2 群 B 人 間 に 対 して 恐 らく 発 がん 性 があると 考 えられる 物 質 のうち 証 拠 が 比 較 的 十 分 でない 物 質 ドイツ 動 物 の 発 がん 物 質 であり ヒトの 発 がん 物 質 でもあ DFG (1987) 2 ると 考 えられる 2 発 がん 性 の 知 見 遺 伝 子 傷 害 性 に 関 する 知 見 in vitro 試 験 系 では 代 謝 活 性 化 系 (S9) 無 添 加 ではネズミチフス 菌 の 遺 伝 子 突 然 変 異 を 12

13 誘 発 しなかったが S9 添 加 では 遺 伝 子 突 然 変 異 を 誘 発 した 9, 41~44) 酵 母 では S9 添 加 の 有 無 にかかわらず 遺 伝 子 突 然 変 異 を 誘 発 したとした 報 告 45) 46) 誘 発 しなかったとした 報 告 に 47) 分 かれた ラット 肝 細 胞 ( 初 代 培 養 )で 不 定 期 DNA 合 成 を 誘 発 したが ヒト 白 血 球 で 染 色 体 異 常 及 び 染 色 分 体 異 常 を 誘 発 しなかった 45) S9 無 添 加 のラット 及 びヒトの 肝 細 胞 甲 状 腺 細 胞 ( 初 代 培 養 )で DNA 傷 害 及 び 不 定 期 DNA 合 成 を 誘 発 したが 同 じ 条 件 下 でラ ットの 腎 臓 膀 胱 脳 の 初 代 培 養 を 試 験 しても DNA 傷 害 も 不 定 期 DNA 合 成 も 誘 発 しなか った 48) 本 物 質 の 塩 酸 塩 では S9 添 加 のネズミチフス 菌 S9 無 添 加 のマウスリンパ 腫 細 胞 (L5178Y)で 遺 伝 子 突 然 変 異 を 誘 発 し チャイニーズハムスター 卵 巣 (CHO) 細 胞 では S9 添 加 の 有 無 にかかわらず 染 色 体 異 常 姉 妹 染 色 分 体 交 換 を 誘 発 した 49) また S9 無 添 加 の ラットの 肝 細 胞 ( 初 代 培 養 )で 不 定 期 DNA 合 成 を 誘 発 した 50, 51) in vivo 試 験 系 ではショウジョウバエで 伴 性 劣 性 致 死 突 然 変 異 を 誘 発 しなかった 45) 腹 腔 内 投 与 したラットの 肝 臓 で DNA 傷 害 52) 53) マウスの 骨 髄 で 姉 妹 染 色 分 体 交 換 を 誘 発 した が 経 口 投 与 したラット マウスの 肝 臓 で 不 定 期 DNA 合 成 を 誘 発 しなかった 54) また 腹 腔 内 投 与 したマウスの 小 核 試 験 では 初 回 の 試 験 時 に 末 梢 血 で 小 核 の 誘 発 がみられたが その 後 繰 り 返 した 2 回 の 試 験 では 誘 発 がみられなかったことから 陽 性 陰 性 の 判 定 はで きなかった 55) 本 物 質 の 塩 酸 塩 では 腹 腔 内 投 与 したマウスの 骨 髄 で 小 核 を 誘 発 した 56) なお 本 物 質 を 30.3% 含 む 製 剤 (EMP-IV)を 経 口 投 与 したラットで 優 性 致 死 突 然 変 異 を 誘 発 しなかった 30) 実 験 動 物 に 関 する 発 がん 性 の 知 見 Sprague-Dawley ラット 雌 20 匹 を 1 群 とし 0 30 mg の 本 物 質 の 塩 酸 塩 を 3 日 毎 に 30 日 間 強 制 経 口 投 与 し 更 に 9 ヶ 月 間 飼 育 した 結 果 投 与 に 関 連 した 腫 瘍 の 発 生 増 加 はみられ なかった 57) また 雌 雄 各 8 匹 のラットを 1 群 とし 1 匹 当 たり 20 mg を 8 ヶ 月 間 に 4~5 回 強 制 経 口 投 与 し 生 涯 にわたって 飼 育 した 結 果 18 ヵ 月 後 に 1 匹 の 雄 で 肝 細 胞 癌 及 び 血 管 腫 様 の 腎 腫 瘍 24 ヵ 月 後 に 1 匹 の 雌 の 子 宮 で 腺 癌 の 発 生 を 認 めた 58) 雌 のビーグル 犬 9 匹 を 1 群 とし 精 製 又 は 粗 製 の 本 物 質 70 mg を 週 3 回 の 頻 度 で 約 4~7 年 間 経 口 投 与 ( 総 摂 取 量 39.98~66.92 g/ 匹 )しながら 2 年 後 から 15 ヶ 月 毎 に 膀 胱 鏡 による 検 査 を 実 施 した 結 果 膀 胱 腫 瘍 の 発 生 はみられなかった また すべてのイヌで 肝 臓 組 織 の 病 変 を 認 めたが 肝 腫 瘍 の 発 生 はなかった 59) しかし これらの 試 験 では 試 験 期 間 が 短 い 動 物 数 が 少 ない 対 照 群 の 設 定 がないなどの 問 題 があった Fischer 344 ラット 雌 雄 各 50 匹 を 1 群 とし 本 物 質 の 塩 酸 塩 を %の 濃 度 で 飲 水 に 添 加 して 103 週 間 投 与 ( 本 物 質 換 算 で 雄 mg/kg/day 雌 mg/kg/day) した 結 果 0.015% 以 上 の 群 の 雄 の 肝 臓 で 腫 瘍 性 結 節 0.03% 群 の 雄 の 甲 状 腺 で 濾 胞 上 皮 細 胞 癌 濾 胞 上 皮 細 胞 腺 腫 又 は 癌 雌 の 甲 状 腺 で 濾 胞 上 皮 細 胞 腺 腫 濾 胞 上 皮 細 胞 腺 腫 又 は 癌 C 細 胞 腺 腫 C 細 胞 腺 腫 又 は 癌 の 発 生 率 に 有 意 な 増 加 を 認 め いずれも 発 生 率 に 有 意 な 増 加 傾 向 もみられた なお 雄 では 白 血 病 の 発 生 率 に 有 意 な 減 少 傾 向 もみられた 26, 60, 61) B6C3F 1 マウス 雌 雄 各 50 匹 を 1 群 とし 本 物 質 の 塩 酸 塩 を %の 濃 度 で 飲 水 13

14 に 添 加 して 103 週 間 投 与 ( 本 物 質 換 算 で 雄 mg/kg/day 雌 mg/kg/day) した 結 果 0.015% 以 上 の 群 の 雄 の 肝 臓 で 肝 細 胞 癌 雌 の 肝 臓 で 肝 細 胞 腺 腫 肝 細 胞 癌 雄 の 副 腎 で 褐 色 細 胞 腫 雌 で 悪 性 リンパ 腫 0.03% 群 の 雌 雄 の 甲 状 腺 で 濾 胞 上 皮 細 胞 腺 腫 雌 の 肺 で 細 気 管 支 - 肺 胞 移 行 部 の 腺 腫 の 発 生 率 に 有 意 な 増 加 を 認 め いずれも 発 生 率 に 有 意 な 増 加 傾 向 もみられた なお 雄 では 肺 の 細 気 管 支 - 肺 胞 移 行 部 の 腺 腫 の 発 生 率 に 有 意 な 減 少 傾 向 がみられ 0.03% 群 の 発 生 率 は 有 意 に 低 かった 26, 60, 61) これらの 結 果 から 本 物 質 の 塩 酸 塩 は 雌 雄 の Fischer 344 ラット 及 び B6C3F 1 マウスに 対 して 発 がん 性 を 有 すると NTP(1983)は 結 論 している Wistar ラット 雌 雄 各 25 匹 を 1 群 とし 30~50 mg/kg を 1~3 週 間 に 1 回 の 頻 度 で 705 日 間 にわたって 皮 下 投 与 ( 総 投 与 量 1,410 mg/kg)した 後 生 涯 にわたって 飼 育 した 結 果 平 均 生 存 日 数 は 投 与 群 の 雄 で 970 日 雌 で 1,060 日 対 照 群 で 1,007 日 であった また 投 与 群 で 良 性 腫 瘍 及 び 悪 性 腫 瘍 の 総 発 生 数 は であったが 対 照 群 での 総 発 生 数 は であった 62) カリフォルニア 州 EPA(2005)は 103 週 間 経 口 投 与 した 雄 の B6C3F 1 マウスにみられた 肝 腫 瘍 の 発 生 率 をもとにスロープファクターを (mg/kg/day) -1 と 算 出 し 吸 入 換 算 したユニットリスクを (µg/m 3 ) -1 としている 63) ヒトに 関 する 発 がん 性 の 知 見 エポキシ 樹 脂 の 硬 化 剤 として 本 物 質 などを 使 用 しているアメリカのヘリコプター 製 造 工 場 の 健 康 影 響 調 査 では 1968 年 から 1980 年 の 間 に 勤 務 歴 のあった 死 亡 例 552 例 のうち 白 人 男 性 で 死 亡 原 因 の 明 らかな 502 人 を 対 象 に 全 がん 及 び 部 位 別 のがんによる 特 定 死 因 死 亡 比 (PMR)を 求 めたところ いずれのがんも PMR の 有 意 な 増 加 はなかった しかし 10 年 以 上 勤 務 し 本 物 質 やエポキシ 樹 脂 等 のばく 露 がある 職 場 での 作 業 歴 が 1 ヶ 月 以 上 あっ た 179 人 では 大 腸 がん( 観 察 値 / 期 待 値 :7/3.1) 膀 胱 がん( 観 察 値 / 期 待 値 :3/0.8) リンパ 肉 腫 及 び 細 網 肉 腫 ( 観 察 値 / 期 待 値 :3/0.87)の PMR が 有 意 に 高 かった また がんの 死 因 死 亡 比 (PCMR)を 求 めると 膀 胱 がんの PCMR が 有 意 に 高 く この 他 にも 膀 胱 がんについ ては 生 存 者 の 中 に 2 人 の 患 者 もいた なお 調 査 時 の 本 物 質 の 気 中 濃 度 は 最 高 で 4.6 mg/m 3 であったが 労 働 者 は 他 にも 化 学 物 質 のばく 露 を 受 けており 過 去 のばく 露 濃 度 はもっと 高 かったと 考 えられた 64) 本 物 質 をエポキシ 樹 脂 の 硬 化 剤 として 使 用 しているスウェーデンの 発 電 機 器 製 造 工 場 で 1986 年 以 前 に 雇 用 された 男 性 労 働 者 482 人 ( 平 均 42.9 才 ) 女 性 労 働 者 45 人 を 対 象 にした 調 査 では 5 人 の 男 性 にがんの 発 生 があったが 本 物 質 の 明 らかなばく 露 群 での 発 生 はなく ばく 露 の 可 能 性 があった 群 で 2 人 非 ばく 露 群 で 3 人 の 発 生 であり 全 がんの 標 準 化 罹 患 率 (SIR)にはいずれも 有 意 はなかった また 膀 胱 がんの 発 生 が 1 人 であったが 非 ばく 露 群 の 労 働 者 であった 女 性 では 2 人 にがん( 期 待 値 2.7)がみられたが 膀 胱 がんの 発 生 はなかった 1987 年 の 調 査 時 には 本 物 質 の 気 中 濃 度 は 最 高 でも 0.4 µg/m 3 と 非 常 に 低 く 防 護 具 の 使 用 も 考 慮 すると 尿 中 濃 度 は 低 いと 思 われたが 尿 試 料 を 採 取 した 8 人 で 尿 中 濃 度 14

15 は 予 想 外 に 高 く 経 皮 吸 収 が 大 きいと 推 定 された 尿 中 濃 度 と N-アセチル 転 位 酵 素 2 の 遺 伝 子 多 型 との 間 に 関 連 はなかった 65) 本 物 質 を 硬 化 剤 として 使 用 するカナダのエポキシコンクリート 製 造 工 場 では 1967 年 か ら 1976 年 にかけて 製 造 現 場 の 労 働 者 11 人 に 急 性 の 黄 疸 が 現 れ 腹 痛 や 吐 き 気 嘔 吐 を 伴 い 3~5 週 間 の 入 院 加 療 を 要 した これらの 労 働 者 で 黄 疸 が 発 生 するまでの 作 業 期 間 は 7 日 から 2.5 ヶ 月 で 1971 年 当 時 の 気 中 濃 度 は 0.04~3.11 mg/m 3 であり いずれも 退 院 後 は 退 職 していた これらの 労 働 者 のうち 氏 名 及 び 生 年 月 日 が 判 明 している 10 人 について 生 存 を 確 認 したところ 1991 年 末 の 時 点 で 1 人 が 膀 胱 癌 ( 乳 頭 状 移 行 上 皮 癌 )と 診 断 されて おり ばく 露 から 23 年 後 の 発 症 であった なお これらの 労 働 者 で 全 がんの 期 待 値 は 0.64 膀 胱 がんの 期 待 値 は 0.05 であった 66) 1965 年 にイギリスで 発 生 した 本 物 質 の 集 団 食 中 毒 では 本 物 質 で 汚 染 されたパンを 食 べ た 84 人 ( 男 性 28 人 女 性 56 人 )に 腹 痛 発 熱 黄 疸 が 主 症 状 としみられ 発 症 から 2~3 週 間 後 の 肝 生 検 では 実 質 細 胞 の 障 害 がみられた 23) この 84 人 について 2002 年 末 の 所 在 を 確 認 したところ 32 人 が 生 存 1 人 が 海 外 移 住 37 人 が 死 亡 14 人 が 不 明 であったが 全 死 亡 及 び 消 化 器 系 疾 病 による 死 亡 全 がん 及 び 肝 臓 がん 胆 嚢 がん 膀 胱 がんによる 死 亡 のオッズ 比 にはいずれも 有 意 な 増 加 はみられなかった 67) (4) 健 康 リスクの 評 価 1 評 価 に 用 いる 指 標 の 設 定 非 発 がん 影 響 については 一 般 毒 性 に 関 する 知 見 が 得 られているが 生 殖 発 生 毒 性 等 につ いては 十 分 な 知 見 が 得 られていない また ラット 及 びマウスでは 発 がん 性 の 証 拠 が 得 られ ているが ヒトについては 十 分 な 知 見 が 得 られず ヒトに 対 する 発 がん 性 の 有 無 については 判 断 できない このため 閾 値 の 存 在 を 前 提 とする 有 害 性 について 非 発 がん 影 響 に 関 する 知 見 に 基 づき 無 毒 性 量 等 を 設 定 することとする 経 口 ばく 露 については 中 長 期 毒 性 カ)のラットの 試 験 から 得 られた LOAEL 9 mg/kg/day ( 肝 臓 の 脂 肪 変 性 や 腫 脹 など)を LOAEL であるために 10 で 除 した 0.9 mg/kg/day が 信 頼 性 の ある 最 も 低 用 量 の 知 見 と 判 断 し これを 無 毒 性 量 等 に 設 定 する 吸 入 ばく 露 については 中 長 期 毒 性 ク)のモルモットの 試 験 から 得 られた LOAEL 440 mg/m 3 ( 眼 の 光 受 容 細 胞 の 変 性 など)をばく 露 状 況 で 補 正 して 52 mg/m 3 とし 試 験 期 間 が 短 いために 10 で 除 し さらに LOAEL であるために 10 で 除 した 0.52 mg/m 3 が 信 頼 性 のある 最 も 低 用 量 の 知 見 と 判 断 し これを 無 毒 性 量 等 に 設 定 する 2 健 康 リスクの 初 期 評 価 結 果 表 3.3 経 口 ばく 露 による 健 康 リスク(MOE の 算 定 ) ばく 露 経 路 媒 体 平 均 ばく 露 量 予 測 最 大 ばく 露 量 無 毒 性 量 等 MOE 経 口 飲 料 水 食 物 地 下 水 食 物 mg/kg/day ラット µg/kg/day 未 満 程 度 µg/kg/day 未 満 程 度 7,500 超 15

16 経 口 ばく 露 については 地 下 水 と 食 物 を 摂 取 すると 仮 定 した 場 合 平 均 ばく 露 量 予 測 最 大 ばく 露 量 はともに µg/kg/day 未 満 程 度 であった 無 毒 性 量 等 0.9 mg/kg/day と 予 測 最 大 ばく 露 量 から 動 物 実 験 結 果 より 設 定 された 知 見 であるために 10 で 除 し さらに 発 がん 性 を 考 慮 して 5 で 除 して 求 めた MOE(Margin of Exposure)は 7,500 超 となる 従 って 本 物 質 の 経 口 ばく 露 による 健 康 リスクについては 現 時 点 では 作 業 は 必 要 ないと 考 えられる 表 3.4 吸 入 ばく 露 による 健 康 リスク(MOE の 算 定 ) ばく 露 経 路 媒 体 平 均 ばく 露 濃 度 予 測 最 大 ばく 露 濃 度 無 毒 性 量 等 MOE 環 境 大 気 吸 入 0.52 mg/m 3 モルモット 室 内 空 気 注 :( ) 内 の 数 値 は 全 国 レベルのデータでないものを 用 いた 場 合 を 示 す 吸 入 ばく 露 については ばく 露 濃 度 が 把 握 されていないため 健 康 リスクの 判 定 はできな かった なお 本 物 質 は 有 害 大 気 汚 染 物 質 に 該 当 する 可 能 性 がある 物 質 に 選 定 されているが 大 気 中 での 半 減 期 は 2.1~21 時 間 であり 大 気 中 に 排 出 された 場 合 でもほぼすべてが 大 気 以 外 の 媒 体 に 分 配 されると 予 測 され 環 境 中 への 総 排 出 量 は 0 t であった このため 一 般 環 境 大 気 か らの 吸 入 ばく 露 による 健 康 リスクの 評 価 に 向 けて 吸 入 ばく 露 の 情 報 収 集 等 を 行 う 必 要 性 は 低 いと 考 えられる [ 判 定 基 準 ] MOE=10 MOE=100 詳 細 な 評 価 を 行 う 候 補 と 考 えられる 情 報 収 集 に 努 める 必 要 があると 考 えられる 現 時 点 では 作 業 は 必 要 ないと 考 えられる 16

17 4. 生 態 リスクの 初 期 評 価 水 生 生 物 の 生 態 リスクに 関 する 初 期 評 価 を 行 った (1) 水 生 生 物 に 対 する 毒 性 値 の 概 要 本 物 質 の 水 生 生 物 に 対 する 毒 性 値 に 関 する 知 見 を 収 集 し その 信 頼 性 及 び 採 用 の 可 能 性 を 確 認 したものを 生 物 群 ( 藻 類 甲 殻 類 魚 類 及 びその 他 )ごとに 整 理 すると 表 4.1 のとおりとなっ た 生 物 群 急 慢 性 性 毒 性 値 [µg/l] 表 4.1 生 物 名 藻 類 930 *1Pseudokirchneriella subcapitata 水 生 生 物 に 対 する 毒 性 値 の 概 要 緑 藻 類 生 物 分 類 エンドポイントばく 露 期 間 試 験 の 採 用 の / 影 響 内 容 [ 日 ] 信 頼 性 可 能 性 NOEC GRO(AUG) 文 献 No. 3 A B *1 2) 1,830 *2Pseudokirchneriella subcapitata 緑 藻 類 NOEC GRO(RATE) 3 A A 3) *3 5,340 *1Pseudokirchneriella subcapitata 緑 藻 類 EC 50 GRO(AUG) 3 A B *1 2) 11,600 Pseudokirchneriella subcapitata 緑 藻 類 EC 50 GRO(RATE) 3 A A 3) *3 21,000 Desmodesmus subspicatus 緑 藻 類 EC 50 GRO 3 E C 5)-1 甲 殻 類 5.25Daphnia magna オオミジンコ NOEC REP 21 A A 2) 150 Moina macrocopa タマミジンコ NOEC REP 14 E C 5)-2 2,300 Moina macrocopa タマミジンコ EC 50 IMM 1 E C 5)-2 2,470Daphnia magna オオミジンコ EC 50 IMM 2 A A 2) 魚 類 20,600Oryzias latipes メダカ LC 50 MOR 4 A A 2) 32,000 Oryzias latipes メダカ LC 50 MOR 2 E C 5)-3 39,000 Oncorhynchus mykiss ニジマス LC 50 MOR 42,000Danio rerio ゼブラフィッシュ LC 50 MOR 53,000 Leuciscus idus コイ 科 LC 50 MOR 65,000Danio rerio ゼブラフィッシュ LC 50 MOR 4 ( 止 水 式 ) 4 ( 止 水 式 ) 4 ( 止 水 式 ) 4 ( 止 水 式 ) E C 5)-4 E C 5)-5 E C 5)-6 E C 5)-7 その 他 毒 性 値 ( 太 字 ):PNEC 導 出 の 際 に 参 照 した 知 見 として 本 文 で 言 及 したもの 毒 性 値 ( 太 字 下 線 ): PNEC 導 出 の 根 拠 として 採 用 されたもの 試 験 の 信 頼 性 : 本 初 期 評 価 における 信 頼 性 ランク A: 試 験 は 信 頼 できる B: 試 験 は 条 件 付 きで 信 頼 できる C: 試 験 の 信 頼 性 は 低 い D: 信 頼 性 の 判 定 不 可 E: 信 頼 性 は 低 くないと 考 えられるが 原 著 にあたって 確 認 したものではない 採 用 の 可 能 性 :PNEC 導 出 への 採 用 の 可 能 性 ランク A: 毒 性 値 は 採 用 できる B: 毒 性 値 は 条 件 付 きで 採 用 できる C: 毒 性 値 は 採 用 できない エンドポイント EC 50 (Median Effective Concentration) : 半 数 影 響 濃 度 LC 50 (Median Lethal Concentration) : 半 数 致 死 濃 度 NOEC (No Observed Effect Concentration) : 無 影 響 濃 度 17

18 影 響 内 容 GRO (Growth) : 生 長 IMM (Immobilization) : 遊 泳 阻 害 MOR (Mortality) : 死 亡 REP (Reproduction) : 繁 殖 再 生 産 ( ) 内 : 毒 性 値 の 算 出 方 法 AUG (Area Under Growth Curve) : 生 長 曲 線 下 の 面 積 により 求 める 方 法 ( 面 積 法 ) RATE: 生 長 速 度 より 求 める 方 法 ( 速 度 法 ) *1 原 則 として 速 度 法 から 求 めた 値 を 採 用 しているため 採 用 の 可 能 性 は B とし PNEC 導 出 の 根 拠 としては 用 いない *2 文 献 2)をもとに 本 初 期 評 価 において 判 断 した 毒 性 値 *3 文 献 2)をもとに 試 験 時 の 実 測 濃 度 ( 幾 何 平 均 値 )を 用 いて 速 度 法 により 0-72 時 間 の 毒 性 値 を 再 計 算 したものを 掲 載 評 価 の 結 果 採 用 可 能 とされた 知 見 のうち 生 物 群 ごとに 急 性 毒 性 値 及 び 慢 性 毒 性 値 のそれ ぞれについて 最 も 小 さい 毒 性 値 を 予 測 無 影 響 濃 度 (PNEC) 導 出 のために 採 用 した その 知 見 の 概 要 は 以 下 のとおりである 1) 藻 類 環 境 省 2) は OECD テストガイドライン No.201(1984)に 準 拠 し 緑 藻 類 Pseudokirchneriella subcapitata( 旧 名 Selenastrum capricornutum)の 生 長 阻 害 試 験 を GLP 試 験 として 実 施 した 設 定 試 験 濃 度 は mg/l( 公 比 2.2)であった 被 験 物 質 の 実 測 濃 度 は 試 験 終 了 時 に 設 定 濃 度 の 77~92%であった 毒 性 値 の 算 出 には 実 測 濃 度 ( 試 験 開 始 時 と 終 了 時 の 幾 何 平 均 )が 用 いられた 速 度 法 による 72 時 間 半 数 影 響 濃 度 (EC 50 )は 11,600 µg/l 72 時 間 無 影 響 濃 度 (NOEC)は 1,830 µg/l であった 3) なお 面 積 法 による 毒 性 値 はこれらより 小 さかったが 本 初 期 評 価 では 原 則 として 生 長 速 度 から 求 めた 値 を 採 用 している 2) 甲 殻 類 環 境 省 2) は OECD テストガイドライン No. 202(1984)に 準 拠 し オオミジンコ Daphnia magna の 急 性 遊 泳 阻 害 試 験 を GLP 試 験 として 実 施 した 試 験 は 半 止 水 式 (テフロンシート 被 覆 24 時 間 換 水 )で 行 われ 設 定 試 験 濃 度 は mg/l( 公 比 3.2)で あった 試 験 用 水 には Elendt M4 飼 育 水 が 用 いられた 被 験 物 質 の 実 測 濃 度 は 試 験 開 始 時 換 水 時 においてそれぞれ 設 定 濃 度 の 81~99% 90~98%であった 48 時 間 半 数 影 響 濃 度 (EC 50 )は 設 定 濃 度 に 基 づき 2,470 µg/l であった また 環 境 省 2) は OECD テストガイドライン 211(1998)に 準 拠 し オオミジンコ Daphnia magna の 繁 殖 試 験 を GLP 試 験 として 実 施 した 試 験 は 半 止 水 式 (テフロンシート 被 覆 24 時 間 毎 換 水 ) で 行 われ 設 定 試 験 濃 度 は mg/l( 公 比 3.2)であった 試 験 用 水 には Elendt M4 飼 育 水 ( 硬 度 約 250 mg/l CaCO 3 換 算 )が 用 いられた 被 験 物 質 の 実 測 濃 度 は 換 水 前 に 設 定 濃 度 の 73~99%であった 繁 殖 阻 害 に 関 する 21 日 間 無 影 響 濃 度 (NOEC) は 実 測 濃 度 ( 時 間 加 重 平 均 )に 基 づき 5.25µg/L であった 3) 魚 類 環 境 省 2) は OECD テストガイドライン No. 203(1992)に 準 拠 し メダカ Oryzias latipes の 急 性 毒 性 試 験 を GLP 試 験 として 実 施 した 試 験 は 半 止 水 式 (テフロンシート 被 覆 24 時 間 毎 換 水 ) で 行 われ 設 定 試 験 濃 度 は mg/l( 公 比 1.6)であった 試 験 用 水 には 硬 度 68 mg/l (CaCO 3 換 算 )の 脱 塩 素 水 道 水 が 用 いられた 被 験 物 質 の 実 測 濃 度 は 換 水 前 に おいても 設 定 濃 度 の 89~93%を 維 持 しており 毒 性 値 の 算 出 には 設 定 濃 度 が 用 いられた 96 時 18

19 間 半 数 致 死 濃 度 (LC 50 )は 20,600 µg/l であった (2) 予 測 無 影 響 濃 度 (PNEC)の 設 定 急 性 毒 性 及 び 慢 性 毒 性 のそれぞれについて 上 記 本 文 で 示 した 毒 性 値 に 情 報 量 に 応 じたアセ スメント 係 数 を 適 用 し 予 測 無 影 響 濃 度 (PNEC)を 求 めた 急 性 毒 性 値 藻 類 Pseudokirchneriella subcapitata 生 長 阻 害 ;72 時 間 EC 50 11,600µg/L 甲 殻 類 Daphnia magna 遊 泳 阻 害 ;48 時 間 EC 50 2,470µg/L 魚 類 Oryzias latipes 96 時 間 LC 50 20,600µg/L アセスメント 係 数 :100[3 生 物 群 ( 藻 類 甲 殻 類 及 び 魚 類 )について 信 頼 できる 知 見 が 得 ら れたため] これらの 毒 性 値 のうち 最 も 小 さい 値 ( 甲 殻 類 の 2,470 µg/l)をアセスメント 係 数 100 で 除 する ことにより 急 性 毒 性 値 に 基 づく PNEC 値 25 µg/l が 得 られた 慢 性 毒 性 値 藻 類 Pseudokirchneriella subcapitata 生 長 阻 害 ;72 時 間 NOEC 1,830µg/L 甲 殻 類 Daphnia magna 繁 殖 阻 害 ;21 日 間 NOEC 5.25µg/L アセスメント 係 数 :100[2 生 物 群 ( 藻 類 及 び 甲 殻 類 )の 信 頼 できる 知 見 が 得 られたため] 2 つの 毒 性 値 の 小 さい 方 の 値 ( 甲 殻 類 の 5.25 µg/l)をアセスメント 係 数 100 で 除 することに より 慢 性 毒 性 値 に 基 づく PNEC 値 µg/l が 得 られた 本 物 質 の PNEC としては 甲 殻 類 の 慢 性 毒 性 値 から 得 られた µg/l を 採 用 する (3) 生 態 リスクの 初 期 評 価 結 果 表 4.2 生 態 リスクの 初 期 評 価 結 果 水 質 平 均 濃 度 最 大 濃 度 (PEC) PNEC PEC/ PNEC 比 公 共 用 水 域 淡 水 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2001) 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) µg/l 公 共 用 水 域 海 水 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2001) 0.04 µg/l 未 満 程 度 (2000) <0.8 注 :1) 水 質 中 濃 度 の( ) 内 の 数 値 は 測 定 年 度 を 示 す 2) 公 共 用 水 域 淡 水 は 河 川 河 口 域 を 含 む <0.8 [ 判 定 基 準 ]PEC/PNEC=0.1 PEC/PNEC=1 現 時 点 では 作 業 は 必 要 ないと 考 えられる 情 報 収 集 に 努 める 必 要 があると 考 えられる 詳 細 な 評 価 を 行 う 候 補 と 考 えられる 19

20 本 物 質 の 公 共 用 水 域 における 濃 度 は 平 均 濃 度 でみると 淡 水 域 海 水 域 ともに 0.04 µg/l 未 満 程 度 であり 検 出 下 限 値 未 満 であった 安 全 側 の 評 価 値 として 設 定 された 予 測 環 境 中 濃 度 (PEC) は 淡 水 域 海 水 域 ともに 平 均 濃 度 と 同 様 であった 予 測 環 境 中 濃 度 (PEC)と 予 測 無 影 響 濃 度 (PNEC)の 比 は 淡 水 域 海 水 域 とも 0.8 未 満 と なるため 現 時 点 では 生 態 リスクの 判 定 はできない 本 物 質 は 主 に 合 成 樹 脂 原 料 等 に 用 いられている 公 共 用 水 域 への 排 出 量 は 0t であり 環 境 中 への 総 排 出 量 も 0t である 廃 棄 物 への 移 動 量 は 12t であり 処 理 施 設 から 環 境 中 への 排 出 は 明 らかではないが 化 管 法 に 基 づく 排 出 量 や 水 質 の 実 測 データから 水 質 に 移 行 する 可 能 性 は 低 い と 考 えられる したがって 本 物 質 は 水 質 からのばく 露 による 水 生 生 物 の 生 態 リスク 初 期 評 価 に 関 して 情 報 収 集 を 行 う 必 要 性 は 低 いと 考 えられる なお 用 途 の 変 更 や 新 たな 公 共 用 水 域 濃 度 公 共 用 水 域 への 排 出 量 等 から 水 生 生 物 に 対 する 生 態 リスクのおそれが 考 えられた 場 合 には 情 報 の 収 集 に 向 けて 検 討 する 必 要 があると 考 えら れる 20

21 5. 引 用 文 献 等 (1) 物 質 に 関 する 基 本 的 事 項 1) 越 後 谷 悦 郎 ら( 監 訳 )(1986): 実 用 化 学 辞 典 朝 倉 書 店 :285. 2) Lide, D.R. ed. (2006): CRC Handbook of Chemistry and Physics, 86 th Edition (CD-ROM Version 2006), Boca Raton, Taylor and Francis. (CD-ROM). 3) O'Neil, M.J. ed. (2006): The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14 th Edition, Whitehouse Station, Merck and Co., Inc. (CD-ROM). 4) Howard, P.H., and Meylan, W.M. ed. (1997): Handbook of Physical Properties of Organic Chemicals, Boca Raton, New York, London, Tokyo, CRC Lewis Publishers: ) Verschueren, K. ed. (2001): Handbook of Environmental Data on Organic Chemicals, 4 th Edition, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, John Wiley & Sons, Inc. (CD-ROM). 6) OECD High Production Volume Chemicals Program (2002): SIDS (Screening Information Data Set) Initial Assessment Report. 7) Hansch, C. et al. (1995): Exploring QSAR Hydrophobic, Electronic, and Steric Constants, Washington DC, ACS Professional Reference Book: ) ( 独 ) 製 品 評 価 技 術 基 盤 機 構 : 既 存 化 学 物 質 安 全 性 点 検 データ, ( 現 在 ). 9) Howard, P.H. et al. ed. (1991): Handbook of Environmental Degradation Rates, Boca Raton, London, New York, Washington DC, Lewis Publishers: xiv. 10) Howard, P.H. et al. ed. (1991): Handbook of Environmental Degradation Rates, Boca Raton, London, New York, Washington DC, Lewis Publishers: ) 通 産 省 公 報 ( ). 12) 経 済 産 業 省 ( 通 商 産 業 省 ) 化 学 物 質 の 審 査 及 び 製 造 等 の 規 制 に 関 する 法 律 ( 化 審 法 ) 第 二 十 三 条 第 二 項 の 規 定 に 基 づき 同 条 第 一 項 の 届 出 に 係 る 製 造 数 量 及 び 輸 入 数 量 を 合 計 した 数 量 として 公 表 された 値. 13) 環 境 省 (2008): 化 学 物 質 ファクトシート 年 度 版 -, ( (2)ばく 露 評 価 1) 経 済 産 業 省 製 造 産 業 局 化 学 物 質 管 理 課 環 境 省 環 境 保 健 部 環 境 安 全 課 (2008): 平 成 18 年 度 特 定 化 学 物 質 の 環 境 への 排 出 量 の 把 握 等 及 び 管 理 の 改 善 の 促 進 に 関 する 法 律 ( 化 学 物 質 排 出 把 握 管 理 促 進 法 ) 第 11 条 に 基 づき 開 示 する 個 別 事 業 所 データ 2) ( 独 ) 製 品 評 価 技 術 基 盤 機 構 : 届 出 外 排 出 量 の 推 計 値 の 対 象 化 学 物 質 別 集 計 結 果 算 出 事 項 ( 対 象 業 種 非 対 象 業 種 家 庭 移 動 体 ) 別 の 集 計 表 3-2 都 道 府 県 別. ( 3) U.S. Environmental Protection Agency, EPI Suite v

22 4) ( 財 ) 日 本 食 品 分 析 センター(2008) : 平 成 19 年 度 食 事 からの 化 学 物 質 ばく 露 量 に 関 する 調 査 報 告 書. 5) 環 境 省 水 環 境 部 水 環 境 管 理 課 (2002) : 平 成 12 年 度 要 調 査 項 目 測 定 結 果. 6) 環 境 庁 環 境 保 健 部 環 境 安 全 課 (1999) : 平 成 10 年 度 化 学 物 質 環 境 汚 染 実 態 調 査. 7) 環 境 庁 環 境 保 健 部 環 境 安 全 課 (1996) : 平 成 7 年 度 化 学 物 質 環 境 汚 染 実 態 調 査. (3) 健 康 リスクの 初 期 評 価 1) Dugas, T.R., V. Santa Cruz, H. Liu and M.F. Kanz (2001): Evaluation of the gender differences in 4,4'-methylenedianiline toxicity, distribution, and effects on biliary parameters. J. Toxicol. Environ. Health A. 62: ) Tortoreto, M., P. Catalani, M. Bianchi, C. Blonda, C. Pantarotto and S. Paglialunga (1983): Determination of 4,4'-diaminodiphenylmethane in blood by gas-liquid chromatography with electron-capture detection. J. Chromatogr. 262: ) El-Hawari, M., M. Stoltz, D. Czarnecki and P. Alm (1986): Dermal absorption of 14 C-labeled 4,4'-methylenedianiline (4,4 -MDA) in rats, guinea pigs, and monkeys. NTIS/PB ) Hotchkiss, S.A.M., P. Hewitt and J. Caldwell (1993): Percutaneous absorption of 4,4 -methylene-bis(2-chloroaniline) and 4,4 -methylenedianiline through rat and human skin in vitro. Toxicol. In Vitro. 7: ) Kenyon, S.H., J. Bhattacharyya, C.J. Benson and P.L. Carmichael (2004): Percutaneous penetration and genotoxicity of 4,4'-methylenedianiline through rat and human skin in vitro. Toxicology. 196: ) Brunmark, P., M. Bruze, S. Skerfving and G. Skarping (1995): Biomonitoring of 4,4'-methylene dianiline by measurement in hydrolysed urine and plasma after epicutaneous exposure in humans. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 67: ) Cocker, J., B.P. Nutley and H.K. Wilson (1994): A biological monitoring assessment of exposure to methylene dianiline in manufacturers and users. Occup. Environ. Med. 51: ) Cocker, J., W. Gristwood and H.K. Wilson (1986): Assessment of occupational exposure to 4,4'-diaminodiphenylmethane (methylene dianiline) by gas chromatography-mass spectrometry analysis of urine. Br. J. Ind. Med. 43: ) Tanaka, K., T. Ino, T. Sawahata, S. Marui, H. Igaki and H. Yashima (1985): Mutagenicity of N-acetyl and N,N'-diacetyl derivatives of 3 aromatic amines used as epoxy-resin hardeners. Mutat. Res. 143: ) Kajbaf, M., O. Sepai, J.H. Lamb and S. Naylor (1992): Identification of metabolites of 4,4'-diaminodiphenylmethane (methylene dianiline) using liquid chromatographic and mass spectrometric techniques. J. Chromatogr. 583: ) Robert, A., P. Ducos and J.M. Francin (1995): Determination of urinary 4,4'-methylenedianiline and its acetylated metabolites by solid-phase extraction and HPLC analysis with UV and electrochemical detection. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 68:

23 12) Schütze, D., O. Sepai, J. Lewalter, L. Miksche, D. Henschler and G. Sabbioni (1995): Biomonitoring of workers exposed to 4,4'-methylenedianiline or 4,4'-methylenediphenyl diisocyanate. Carcinogenesis. 16: ) Cocker, J., A.R. Boobis and D.S. Davies (1988): Determination of the N-acetyl metabolites of 4,4'-methylene dianiline and 4,4'-methylene-bis(2-chloroaniline) in urine. Biomed. Environ. Mass Spectrom. 17: ) Bailey, E., A.G. Brooks, I. Bird, P.B. Farmer and B. Street (1990): Monitoring exposure to 4,4'-methylenedianiline by the gas chromatography-mass spectrometry determination of adducts to hemoglobin. Anal. Biochem. 190: ) Neumann, H.G., G. Birner, P. Kowallik, D. Schütze and I. Zwirner-Baier (1993): Hemoglobin adducts of N-substituted aryl compounds in exposure control and risk assessment. Environ. Health Perspect. 99: ) Kautiainen, A., C.A. Wachtmeister and L. Ehrenberg (1998): Characterization of hemoglobin adducts from a 4, 4'-methylenedianiline metabolite evidently produced by peroxidative oxidation in vivo. Chem. Res. Toxicol. 11: ) 圓 藤 陽 子, 原 一 郎 (1991): メチレンジアニリンとメチレンビス(2-クロルアニリン) 投 与 ラ ットにおける DNA 付 加 物 の 検 出. 産 業 医 学. 33: ) Schütze, D., P. Sagelsdorff, O. Sepai and G. Sabbioni (1996): Synthesis and quantification of DNA adducts of 4,4'-methylenedianiline. Chem. Res. Toxicol. 9: ) Zhang, X., J.C. Lambert, M.A. Doll, J.M. Walraven, G.E. Arteel and D.W. Hein (2006): 4,4'-methylenedianiline-induced hepatotoxicity is modified by N-acetyltransferase 2 (NAT2) acetylator polymorphism in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316: ) Kanz, M.F., T.R. Dugas, H. Liu and V.S. Cruz (2003): Glutathione depletion exacerbates methylenedianiline toxicity to biliary epithelial cells and hepatocytes in rats. Toxicol. Sci. 74: ) US National Institute for Occupational Safety and Health, Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS) Database. 22) IPCS (1999): International Chemical Safety Cards ,4 -Methylenedianiline. 23) Kopelman, H., M.H. Robertson, P.G. Sanders and I. Ash (1966): The Epping jaundice. Br. Med. J. 1: ) McGill, D.B. and J.D. Motto (1974): An industrial outbreak of toxic hepatitis due to methylenedianiline. N. Engl. J. Med. 291: ) Fukushima, S., M. Shibata, T. Hibino, T. Yoshimura, M. Hirose and N. Ito (1979): Intrahepatic bile duct proliferation induced by 4,4'-diaminodiphenylmethane in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 48: ) NTP (1983): Carcinogenesis studies of 4,4'-methylenedianiline dihydrochloride (CAS No ) in F344/N rats and B6C3F1 mice (drinking water studies). TR ) Ciba Geigy Ltd. (1982): 3 Months toxicity study in rats (drinking water). NTIS/OTS ) Pludro, G., K. Karlowski, M. Mańkowska, H. Woggon and W.J. Uhde (1969): Toxicological and chemical studies of some epoxy resins and hardeners. I. Study of acute and subacute toxicity of 23

24 phthalic acid anhydride, 4,4'diaminodiphenylmethane and epoxy resin Epilox EG-34. Acta. Pol. Pharm. 26: (in Polish). 29) Leong, B.K., J.E. Lund, J.A. Groehn, J.K. Coombs, C.P. Sabaitis, R.J. Weaver and R.L. Griffin (1987): Retinopathy from inhaling 4,4'-methylenedianiline aerosols. Fundam. Appl. Toxicol. 9: ) SRI International Institute (1985): Letter from the Department of Energy to USEPA regarding attached health studies reports on EMP materials and attached status report. NTIS/OTS ) Williams, S.V., J.A. Bryan, J.R. Burk and F.S. Wolf (1974): Toxic hepatitis and methylenedianiline. N. Engl. J. Med. 291: ) Brooks, L.J., J.M. Neale and D.R. Pieroni (1979): Acute myocardiopathy following tripathway exposure to methylenedianiline. J. Am. Med. Assoc. 242: ) Bastian, P.G. (1984): Occupational hepatitis caused by methylenedianiline. Med. J. Aust. 141: ) Cohen, S.R. (1985): Yellow staining caused by 4,4'-methylenedianiline exposure. Occurrence among molded plastics workers. Arch. Dermatol. 121: ) Cohen, S.R. and P.M. Ross (1988): Yellow staining of skin among plastics workers. Arch. Dermatol. 124: ) Gailhofer, G. and M. Ludvan (1987): Change in the allergen spectrum in contact eczema Derm. Beruf. Umwelt. 35: (in German). 37) Gailhofer, G. and M. Ludvan (1989): The value of positive epicutaneous test reactions to 4,4'-diaminodiphenylmethane. Derm. Beruf. Umwelt. 37: (in German). 38) Angelini, G., G.A. Vena, G. Giglo, F. Fiordalisi and C.L. Meneghini (1985): Contact dermatitis due to cosmetics. J. Appl. Cosmetol. 3: ) Romaguera, C., A. Garcia-Perez, A. Martin-Pascual and A. Miranda (1981): Diaminodiphenylmethane in standard patch tests. Contact Dermatitis. 7: ) Fortina, A.B., S. Piaserico, F. Larese, G.P. Recchia, M.T. Corradin, F. Gennaro, E. Carrabba and A. Peserico (2001): Diaminodiphenylmethane (DDM): frequency of sensitization, clinical relevance and concomitant positive reactions. Contact Dermatitis. 44: ) 清 水 英 祐, 鈴 木 勇 司, 鈴 木 孝 之, 秋 山 巌, 崎 谷 寿 子, 竹 村 望 (1982): エポキシ 樹 脂 硬 化 剤 の 突 然 変 異 原 性 について. 産 業 医 学. 24: ) McCarthy, D.J., R.F. Struck, T.W. Shih, W.J. Suling, D.L. Hill and S.E. Enke (1982): Disposition and metabolism of the carcinogen reduced Michler's ketone in rats. Cancer Res. 42: ) Messerly, E.A., J.E. Fekete, D.R. Wade and J.E. Sinsheimer (1987): Structure-mutagenicity relationships of benzidine analogues. Environ. Mol. Mutagen. 10: ) Zeiger, E., B. Anderson, S. Haworth, T. Lawlor and K. Mortelmans (1992): Salmonella mutagenicity tests: V. Results from the testing of 311 chemicals. Environ. Mol. Mutagen. 19(Suppl. 21): ) Ho, T., A.A. Haxdigree, F.W. Larimer, C.E. Nix, T.K. Rao, S.C. Tipton and J.L. Epler (1979): Comparative mutagenicity study of potentially carcinogenic industrial compounds. Environ. Mol. Mutagen. 1:

25 46) Litton Bionetics, Inc (1976): Mutagenicity evaluation of BIO CP Final report. NTIS/OTS ) Mori, H., N. Yoshimi, S. Sugie, H. Iwata, K. Kawai, N. Mashizu and H. Shimizu (1988): Genotoxicity of epoxy resin hardeners in the hepatocyte primary culture/dna repair test. Mutat. Res. 204: ) Martelli, A., R. Carrozzino, F. Mattioli and G. Brambilla (2002): DNA damage induced by 4,4 -methylenedianiline in primary cultures of hepatocytes and thyreocytes from rats and humans. Toxicol. Appl. Pharmacol. 182: ) Gulati, D.K., K. Witt, B. Anderson, E. Zeiger and M.D. Shelby (1989): Chromosome aberration and sister chromatid exchange tests in Chinese hamster ovary cells in vitro. III. Results with 27 chemicals. Environ. Mol. Mutagen. 13: ) Mirsalis, J., K. Tyson, J. Beck, E. Loh, K. Steinmetz, C. Contreras, L. Austere, S. Martin and J. Spalding (1983): Induction of unscheduled dna synthesis (UDS) in hepatocytes following in vitro and in vivo treatment. Environ. Mol. Mutagen. 5: ) Shaddock, J.G., R.H. Heflich, D.C. McMillan, J.A. Hinson and D.A. Casciano (1989): Pretreatment with mixed-function oxidase inducers increases the sensitivity of the hepatocyte/dna repair assay. Environ. Mol. Mutagen. 13: ) Parodi, S., M. Taningher, P. Russo, M. Pala, M. Tamaro and C. Monti-Bragadin (1981): DNA-damaging activity in vivo and bacterial mutagenicity of sixteen aromatic amines and azo-derivatives, as related quantitatively to their carcinogenicity. Carcinogenesis. 2: ) Parodi, S., A. Zunino, L. Ottaggio, M. De Ferrari and L. Santi (1983): Lack of correlation between the capability of inducing sister-chromatid exchanges in vivo and carcinogenic potency, for 16 aromatic amines and azo derivatives. Mutat. Res. 108: ) Mirsalis, J.C., C.K. Tyson, K.L. Steinmetz, E.K. Loh, C.M. Hamilton, J.P. Bakke and J.W. Spalding (1989): Measurement of unscheduled DNA synthesis and S-phase synthesis in rodent hepatocytes following in vivo treatment: testing of 24 compounds. Environ. Mol. Mutagen. 14: ) Morita, T., N. Asano, T. Awogi, Y.F. Sasaki, S. Sato, H. Shimada, S. Sutou, T. Suzuki, A. Wakata, T. Sofuni and M. Hayashi (1997): Evaluation of the rodent micronucleus assay in the screening of IARC carcinogens (groups 1, 2A and 2B) the summary report of the 6th collaborative study by CSGMT/JEMS MMS. Collaborative Study of the Micronucleus Group Test. Mammalian Mutagenicity Study Group. Mutat. Res. 389: ) Shelby, M.D., G.L. Erexson, G.J. Hook and R.R. Tice (1993): Evaluation of a three-exposure mouse bone marrow micronucleus protocol: results with 49 chemicals. Environ. Mol. Mutagen. 21: ) Griswold Jr., D.P., A.E. Casey, E.K. Weisburger and J.H. Weisburger (1968): The carcinogenicity of multiple intragastric doses of aromatic and heterocyclic nitro or amino derivatives in young female sprague-dawley rats. Cancer Res. 28: ) Schoental, R. (1968): Carcinogenic and chronic effects of 4,4'-diaminodiphenylmethane, an epoxyresin hardener. Nature. 219:

26 59) Deichmann, W.B., W.E. MacDonald, M. Coplan, F. Woods and E. Blum (1978): Di(4-aminophenyl)-methane (MDA): 4-7 year dog feeding study. Toxicology. 11: ) Lamb, J.C., J.E. Huff, J.K. Haseman, A.S. Murthy and H. Lilja (1986): Carcinogenesis studies of 4,4'-methylenedianiline dihydrochloride given in drinking water to F344/N rats and B6C3F1 mice. J. Toxicol. Environ. Health. 18: ) Weisburger, E.K., A.S. Murthy, H.S. Lilja and J.C. Lamb, 4th. (1984): Neoplastic response of F344 rats and B6C3F 1 mice to the polymer and dyestuff intermediates 4,4'-methylenebis(N,N-dimethyl)-benzenamine, 4,4'-oxydianiline, and 4,4'-methylenedianiline. J. Natl. Cancer Inst. 72: ) Steinhoff, D. and E. Grundmann (1970): Carcinogenic effect of 4,4'-diaminodiphenylmethane and 2,4'-diaminodiphenylmethane. Naturwissenschaften. 57: (in German). 63) California Environmental Protection Agency (2005): Air toxics hot spots program risk assessment guidelines. Part II. Technical support document for describing available cancer potency factors. 64) Liss, G.M. and W. Chrostek (1983): Health Hazard Evaluation Report HETA , Boeing Vertol Company, Philadelphia, Pennsylvania. NTIS/ PB ) Seldén, A., P. Berg, R. Jakobsson and J. de Laval (1992): Methylene dianiline: assessment of exposure and cancer morbidity in power generator workers. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 63: ) Liss, G.M. and S.S. Guirguis (1994): Follow-up of a group of workers intoxicated with 4,4'-methylenedianiline. Am. J. Ind. Med. 26: ) Nichols, L. (2004): The Epping Jaundice outbreak: mortality after 38 years of follow-up. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 77: (4) 生 態 リスクの 初 期 評 価 1) U.S.EPA AQUIRE ; 該 当 なし 2) 環 境 省 (2002): 平 成 13 年 度 生 態 影 響 試 験 3) ( 独 ) 国 立 環 境 研 究 所 (2007): 平 成 18 年 度 化 学 物 質 環 境 リスク 評 価 検 討 調 査 ( 第 7 次 とり まとめ 等 に 係 る 調 査 ) 報 告 書 4) その 他 ; 該 当 なし 5) OECD High Production Volume Chemicals Program (2002):SIDS (Screening Information Data Set) Initial Assessment Report, 4,4 -Methylenedianiline (MDA). 1:CIBA-GEIGY (1985c):Project Report on the Test for Acute Toxicity of TK to Algae. Summary Results. 2:Fujiwara, K. (1982):(Institute of Community Medicine, University of Tsukuba, Japan). Report to III, Project FE-E-26. 3:MITI/CITI (1993):Biodegradation and Bioaccumulation Data on Existing Chemicals Based on the CSCL, Japan(Extract: Communication to III, 1993). 4:CIBA-GEIGY (1985b):Project Report on the Test for Acute Toxicity of TK to Rainbow Trout. Summary Result. 26