Microsoft Word - ★ (H1_chu)_侮・y中外】 docx

Transcription

1 2014 年 8 月 改 訂 対 象 : 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 医 薬 品 の 適 正 使 用 に 欠 かせない 情 報 です 使 用 前 に 必 ずお 読 みください 新 医 薬 品 の 使 用 上 の 注 意 の 解 説 警 告 1. 本 剤 の 投 与 は 緊 急 時 に 十 分 に 対 応 できる 医 療 施 設 において 造 血 器 腫 瘍 自 己 免 疫 疾 患 及 びネフローゼ 症 候 群 の 治 療 に 対 して 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 剤 の 使 用 が 適 切 と 判 断 される 症 例 のみに 行 うこと また 治 療 開 始 に 先 立 ち 患 者 又 はその 家 族 に 有 効 性 及 び 危 険 性 を 十 分 に 説 明 し 同 意 を 得 てから 投 与 を 開 始 すること 2. 本 剤 の 投 与 開 始 後 30 分 ~2 時 間 よりあらわれる infusion reaction のうちアナフィラキシー 様 症 状 肺 障 害 心 障 害 等 の 重 篤 な 副 作 用 ( 低 酸 素 血 症 肺 浸 潤 急 性 呼 吸 促 迫 症 候 群 心 筋 梗 塞 心 室 細 動 心 原 性 ショック 等 )により 死 亡 に 至 った 例 が 報 告 されている こ れらの 死 亡 例 の 多 くは 初 回 投 与 後 24 時 間 以 内 にみられている また 本 剤 を 再 投 与 した 時 の 初 回 投 与 後 にも これらの 副 作 用 があらわれるおそれがある 本 剤 投 与 中 はバイタルサ イン( 血 圧 脈 拍 呼 吸 数 等 )のモニタリングや 自 他 覚 症 状 の 観 察 を 行 うとともに 投 与 後 も 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 すること 特 に 以 下 の 患 者 については 発 現 頻 度 が 高 く かつ 重 篤 化 しやすいので 注 意 すること( 重 要 な 基 本 的 注 意 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (1) 血 液 中 に 大 量 の 腫 瘍 細 胞 がある(25,000/μL 以 上 )など 腫 瘍 量 の 多 い 患 者 (2) 脾 腫 を 伴 う 患 者 (3) 心 機 能 肺 機 能 障 害 を 有 する 患 者 3. 腫 瘍 量 の 急 激 な 減 少 に 伴 い 腎 不 全 高 カリウム 血 症 低 カルシウム 血 症 高 尿 酸 血 症 高 Al-P 血 症 等 の 腫 瘍 崩 壊 症 候 群 (tumor lysis syndrome) があらわれ 本 症 候 群 に 起 因 した 急 性 腎 不 全 による 死 亡 例 及 び 透 析 が 必 要 となった 患 者 が 報 告 されている 血 液 中 に 大 量 の 腫 瘍 細 胞 がある 患 者 において 初 回 投 与 後 12~24 時 間 以 内 に 高 頻 度 に 認 められることか ら 急 激 に 腫 瘍 量 が 減 少 した 患 者 では 血 清 中 電 解 質 濃 度 及 び 腎 機 能 検 査 を 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 すること また 本 剤 を 再 投 与 した 時 の 初 回 投 与 後 にも これらの 副 作 用 があらわれるおそれがある( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 4.B 型 肝 炎 ウイルスキャリアの 患 者 で 本 剤 の 治 療 期 間 中 又 は 治 療 終 了 後 に 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 の 増 悪 肝 不 全 による 死 亡 例 が 報 告 されている( 重 要 な 基 本 的 注 意 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 5. 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 等 の 皮 膚 粘 膜 症 状 があらわれ 死 亡 に 至 った 例 が 報 告 されている( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 6.ゼヴァリン イットリウム( 90 Y) 静 注 用 セット 及 びゼヴァリン インジウム( 111 In) 静 注 用 セットの 前 投 薬 として 本 剤 を 用 いる 場 合 には ゼヴァリン イットリウム( 90 Y) 静 注 用 セッ ト 及 びゼヴァリン インジウム( 111 In) 静 注 用 セットの 添 付 文 書 についても 熟 読 すること 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 又 はマウスタンパク 質 由 来 製 品 に 対 する 重 篤 な 過 敏 症 又 はアナフィラキシー 反 応 の 既 往 歴 のある 患 者

2 はじめに リツキサン 注 10mg/mL はリツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)を 含 有 する 点 滴 静 注 用 製 剤 です リツキシマブはヒト B リンパ 球 表 面 に 存 在 する 分 化 抗 原 CD 20(リンタンパク 質 )を 認 識 する 部 位 ( 可 変 部 領 域 )がマウス 由 来 それ 以 外 の 部 分 ( 定 常 部 領 域 )がヒト 由 来 (IgG1κ)のマウス-ヒトキメラ 型 抗 体 であり 1328 個 のアミノ 酸 から 構 成 されております リツキシマブは CD20 抗 原 に 結 合 し 補 体 依 存 性 細 胞 傷 害 作 用 (complement-dependent cytotoxicity:cdc) 抗 体 依 存 性 細 胞 介 在 性 細 胞 傷 害 作 用 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity:adcc)など 既 存 の 化 学 療 法 剤 免 疫 抑 制 剤 とは 異 なる 作 用 機 序 で 効 果 を 発 現 します 細 胞 表 面 に CD20 抗 原 が 存 在 しない 造 血 幹 細 胞 には 影 響 を 与 えません リツキシマブは CD20 抗 原 に 結 合 しその 細 胞 を 傷 害 した 後 網 内 系 細 胞 に 貪 食 され その 後 は 通 常 の 免 疫 グロブリンと 同 様 に 網 内 系 細 胞 が 有 する 酵 素 により 低 分 子 に 分 解 されて 尿 中 に 排 泄 されるものと 推 定 されています CD:cluster of differentiation <マウス 抗 CD20 モノクローナル 抗 体 > 重 鎖 軽 鎖 軽 鎖 ヒンジ 領 域 補 体 結 合 部 位 B 細 胞 上 の CD20 抗 原 に 特 異 的 に 結 合 する マウス 可 変 部 領 域 ヒト IgG 1κ 定 常 部 領 域 < 抗 CD20 マウス-ヒトキメラ 型 モノクローナル 抗 体 > <ヒト IgG 1κ> 本 冊 子 では 本 剤 のご 使 用 に 際 しての 注 意 事 項 を 項 目 ごとに 解 説 いたしました 本 剤 の 適 正 使 用 の 一 助 となれば 幸 甚 に 存 じます

3 目 次 効 能 効 果... 1 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意... 1 用 法 用 量... 3 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意... 5 警 告 禁 忌 使 用 上 の 注 意 慎 重 投 与 重 要 な 基 本 的 注 意 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 リツキサン 注 10mg/mL 添 付 文 書 お 願 い 弊 社 販 売 の 医 薬 品 で 副 作 用 等 を 経 験 されました 場 合 には 弊 社 医 薬 情 報 担 当 者 (MR) までご 連 絡 の 上 調 査 にご 協 力 を 頂 きますようお 願 い 申 し 上 げます

4 効 能 効 果 1. CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 2. 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 3. ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 4. 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 ( 頻 回 再 発 型 あるいはステロイド 依 存 性 を 示 す 場 合 ) 5. インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 及 びイットリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 投 与 の 前 投 与 < 効 能 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 本 剤 投 与 の 適 応 となる 造 血 器 腫 瘍 の 診 断 は 病 理 診 断 に 十 分 な 経 験 をもつ 医 師 又 は 施 設 により 行 うこと 2. CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 に 用 いる 場 合 は 免 疫 組 織 染 色 法 又 はフローサイトメ トリー 法 等 により CD20 抗 原 の 検 査 を 行 い 陽 性 であることが 確 認 されている 患 者 のみに 投 与 すること 3. ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 については 初 発 例 を 含 む 疾 患 活 動 性 が 高 い 患 者 既 存 治 療 で 十 分 な 効 果 が 得 られない 患 者 等 に 対 して 本 剤 の 投 与 を 考 慮 すること 4. 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 に 用 いる 場 合 は 小 児 期 に 特 発 性 ネフローゼ 症 候 群 を 発 症 しステロイド 感 受 性 を 示 す 患 者 で 既 存 治 療 (ステロイド 免 疫 抑 制 剤 等 )では 寛 解 が 維 持 できない 患 者 に 限 ること また 診 療 ガイドライン 1) 等 の 最 新 の 情 報 を 参 考 に 本 剤 の 投 与 が 適 切 と 判 断 される 患 者 に 使 用 すること なお 成 人 期 に 発 症 したネフローゼ 症 候 群 の 患 者 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない 1) 小 児 特 発 性 ネフローゼ 症 候 群 診 療 ガイドライン 2013 日 本 小 児 腎 臓 病 学 会 編 -1-

5 < 解 説 > CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 及 びイットリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 投 与 の 前 投 与 は それぞれ 国 内 の 臨 床 試 験 成 績 を 基 に 承 認 されております 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 については 日 本 造 血 細 胞 移 植 学 会 よ り また ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 については 日 本 リウマチ 学 会 より それぞれ 開 発 要 望 が 出 されたものです これらの 要 望 について 医 療 上 必 要 性 の 高 い 未 承 認 薬 適 応 外 薬 検 討 会 議 において 検 討 され その 後 公 知 申 請 *2 を 経 て 承 認 されました 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 ( 頻 回 再 発 型 あるいはステロイド 依 存 性 を 示 す 場 合 ) については 国 内 で 実 施 された 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ( 医 師 主 導 治 験 )より 得 られたデータを 基 に 承 認 されました *1:ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 (WG)は Chapel Hill Consensus Conference 分 類 (2012 年 )では 多 発 血 管 炎 性 肉 芽 腫 症 (granulomatosis with polyangitis:gpa)と 呼 称 されています *2: 公 知 申 請 : 医 学 的 に 公 知 として 臨 床 試 験 の 全 部 又 は 一 部 を 新 たに 実 施 することなく 行 う 申 請 < 解 説 > 1.2. 通 常 本 剤 の 適 応 となる 疾 患 のうち CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 腫 及 び 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 の 診 断 は 生 検 組 織 の 免 疫 染 色 による 組 織 型 の 確 認 と 免 疫 組 織 染 色 法 又 はフローサイトメトリー 法 等 による CD20 抗 原 の 発 現 の 確 認 により 行 われます リツキシマブは B リンパ 球 の 細 胞 表 面 に 発 現 する CD20 抗 原 に 結 合 することによって 抗 腫 瘍 効 果 を 示 すことから 本 剤 が 適 正 に 使 用 されるには CD20 抗 原 が 陽 性 であることが 重 要 です したがって 疾 患 の 診 断 について 病 理 診 断 に 十 分 な 経 験 をもつ 医 師 又 は 施 設 にて 実 施 してください 3.ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 については 国 内 外 の 使 用 実 態 では 初 発 例 を 含 む 疾 患 活 動 性 の 高 い 患 者 及 びシクロホスファミド 等 の 既 存 治 療 に 効 果 不 十 分 な 患 者 に 使 用 されている 例 が 多 い こと また 国 内 外 のガイドラインにおいても ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 及 び 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 の 難 治 例 又 は 重 症 例 のうち シクロホスファミド 等 の 強 力 な 免 疫 抑 制 剤 に 治 療 抵 抗 性 となった 場 合 や 副 作 用 等 による 使 用 禁 忌 の 例 にリツキシマブが 主 たる 治 療 方 法 として 推 奨 されていることを 踏 まえ 設 定 しまし た 4. 国 内 臨 床 試 験 の 対 象 患 者 及 び 国 内 外 診 療 ガイドライン 等 を 踏 まえて 設 定 しました ガイドライン 等 に 定 められているネフローゼ 症 候 群 に 対 する 既 存 治 療 の 効 果 等 を 十 分 に 踏 まえ 本 剤 の 投 与 可 否 を 検 討 してください なお 国 内 で 実 施 された 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 の 対 象 は 18 歳 未 満 に 特 発 性 ネフローゼ 症 候 群 を 発 症 した 患 者 であり 成 人 期 にネフローゼ 症 候 群 を 発 症 した 患 者 における 使 用 経 験 はなく 有 効 性 安 全 性 は 確 立 しておりません -2-

6 用 法 用 量 1. <CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 に 用 いる 場 合 > 通 常 成 人 には リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として 1 回 量 375mg/m 2 を 1 週 間 間 隔 で 点 滴 静 注 する 最 大 投 与 回 数 は 8 回 とする < 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 に 用 いる 場 合 > 通 常 リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として 1 回 量 375mg/m 2 を 1 週 間 間 隔 で 点 滴 静 注 する 最 大 投 与 回 数 は 8 回 とする <ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 に 用 いる 場 合 > 通 常 成 人 には リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として 1 回 量 375mg/ m 2 を 1 週 間 間 隔 で 4 回 点 滴 静 注 する < 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 ( 頻 回 再 発 型 あるいはステロイド 依 存 性 を 示 す 場 合 )に 用 いる 場 合 > 通 常 リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として 1 回 量 375mg/m 2 を 1 週 間 間 隔 で 4 回 点 滴 静 注 する ただし 1 回 あたりの 最 大 投 与 量 は 500mg までとす る <インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 及 びイットリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 投 与 の 前 投 与 に 用 いる 場 合 > 通 常 成 人 には リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)として 250mg/m 2 を 1 回 点 滴 静 注 する 2. 本 剤 は 用 時 生 理 食 塩 液 又 は 5%ブドウ 糖 注 射 液 にて 10 倍 に 希 釈 調 製 し 使 用 す る -3-

7 < 解 説 > CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 マントル 細 胞 リンパ 腫 を 対 象 とした 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 及 び 中 高 悪 性 度 B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 を 対 象 とした 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 の 結 果 に 基 づき 1 回 の 治 療 における 投 与 回 数 を 最 大 8 回 としております 参 考 外 国 の 添 付 文 書 では リツキシマブの 最 終 濃 度 として 1~4mg/mL になるように 希 釈 調 製 し 使 用 すること と 記 載 されています 一 方 国 内 臨 床 試 験 は 全 て 1mg/mL で 行 われており 1mg/mL より 高 濃 度 での 投 与 の 経 験 はありません これまでの 本 剤 の 使 用 経 験 から 注 入 速 度 と infusion reaction 等 の 副 作 用 の 発 現 には 相 関 のあることがわ かっています したがって 希 釈 操 作 の 誤 りや mg と ml を 間 違 え 高 濃 度 での 投 与 になるなどの 医 療 事 故 を 防 ぐために 10 倍 (1mg/mL)に 希 釈 調 製 し 使 用 することとしております 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 海 外 臨 床 試 験 及 び 国 内 症 例 報 告 での 使 用 実 態 に 基 づき 最 大 投 与 回 数 は 8 回 としております ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 米 国 において 実 施 されたシクロホスファミドを 対 照 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 (RAVE 試 験 )に 基 づき 投 与 回 数 は 4 回 としております 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 ( 頻 回 再 発 型 あるいはステロイド 依 存 性 を 示 す 場 合 ) 国 内 で 実 施 された 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 に 基 づき 投 与 回 数 は 4 回 とし 最 大 投 与 量 を 体 表 面 積 に 関 わらず 500mg/ 回 と 定 めております インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 及 びイットリウム( 90 Y) イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 投 与 の 前 投 与 国 内 で 実 施 された 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 に 基 づき 250mg/m 2 を 各 1 回 点 滴 静 注 します 解 熱 鎮 痛 剤 抗 ヒスタミン 剤 等 解 熱 鎮 痛 剤 抗 ヒスタミン 剤 等 リツキシマブ(250mg/m 2 ) リツキシマブ(250mg/m 2 ) インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン (130MBq) イットリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン (11.1 又 は 14.8MBq/Kg) 7 日 目 から 9 日 目 の 間 に 1 回 又 は 又 は 1 日 目 2 日 目 3 日 目 4 日 目 5 日 目 6 日 目 7 日 目 8 日 目 9 日 目 日 数 撮 像 追 加 撮 像 ( 必 要 な 場 合 ) 上 図 の 様 に 解 熱 鎮 痛 剤 抗 ヒスタミン 剤 等 の 前 投 薬 リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え) インジウム ( 111 In) 又 はイットリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え)の 順 で 投 与 しま す なお 本 剤 の 投 与 に 当 たっては 従 前 と 同 様 に 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 の 項 (5 ~14 ページ 参 照 )に 従 ってください インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 及 びイットリウム( 90 Y)イブリツモ マブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 投 与 に 関 する 詳 細 につきましては ゼヴァリン インジウム( 111 In) 静 注 用 セット 及 びゼヴァリン イットリウム( 90 Y) 静 注 用 セットの 各 添 付 文 書 をご 参 照 ください -4-

8 < 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 1. 本 剤 投 与 時 に 頻 発 してあらわれる infusion reaction( 発 熱 悪 寒 頭 痛 等 ) を 軽 減 させるために 本 剤 投 与 の 30 分 前 に 抗 ヒスタミン 剤 解 熱 鎮 痛 剤 等 の 前 投 与 を 行 うこと また 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 と 併 用 しない 場 合 は 本 剤 の 投 与 に 際 して 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 前 投 与 を 考 慮 すること -5-

9 < 解 説 > 本 剤 は 異 種 タンパク 製 剤 であり 投 与 に 伴 って 発 現 する infusion reaction に 関 し 軽 減 するための 前 投 与 発 現 した 場 合 の 処 置 再 開 する 場 合 の 注 意 をまとめ 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 と して 設 定 しました 投 与 時 に 頻 発 してあらわれる 発 熱 悪 寒 頭 痛 等 の 軽 微 ~ 中 等 度 の infusion reaction 軽 減 のため 本 剤 投 与 の 30 分 前 に 抗 ヒスタミン 剤 解 熱 鎮 痛 剤 等 の 前 投 与 を 毎 回 行 うようにしてください 国 内 の 臨 床 第 Ⅰ 相 試 験 及 び 第 Ⅱ 相 試 験 では 以 下 の 薬 剤 を 用 いました 抗 ヒスタミン 剤 :ジフェンヒドラミン 塩 酸 塩 d-クロルフェニラミンマレイン 酸 塩 解 熱 鎮 痛 剤 :アセトアミノフェン イブプロフェン また 前 投 与 に 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 を 使 用 した 場 合 infusion reaction が 軽 減 するとの 報 告 があり Company Core Data Sheet(CCDS) に 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 前 投 薬 について 記 載 されていることから 同 様 の 記 載 にしております 本 剤 適 応 疾 患 の 治 療 に 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 を 併 用 しない 場 合 は 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 を 前 投 薬 に 加 える 事 をご 検 討 ください CCDS: 企 業 中 核 データシート( 医 薬 品 市 販 承 認 取 得 者 が 作 成 している 社 内 資 料 各 国 の 添 付 文 書 作 成 時 の 基 準 となる 製 品 情 報 文 書 で 全 世 界 の 安 全 性 情 報 を 評 価 し 逐 次 改 訂 が 行 われています ) -6-

10 2. 初 回 投 与 時 は 最 初 の 30 分 は 50mg/ 時 の 速 度 で 点 滴 静 注 を 開 始 し 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 しながら その 後 注 入 速 度 を 30 分 毎 に 50mg/ 時 ずつ 上 げて 最 大 400mg/ 時 まで 速 度 を 上 げることができる また 2 回 目 以 降 の 注 入 開 始 速 度 は 初 回 投 与 時 に 発 現 した 副 作 用 が 軽 微 であった 場 合 100mg/ 時 ま で 上 げて 開 始 し その 後 30 分 毎 に 100mg/ 時 ずつ 上 げて 最 大 400mg/ 時 まで 上 げることができる なお 患 者 の 状 態 により 注 入 開 始 速 度 は 適 宜 減 速 すること 3. ネフローゼ 症 候 群 において 小 児 に 用 いる 場 合 初 回 投 与 時 の 注 入 速 度 は 最 初 の 1 時 間 は 25mg/ 時 とし 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 しながら 次 の 1 時 間 は 100mg/ 時 その 後 は 最 大 200mg/ 時 までを 目 安 とすること また 2 回 目 以 降 の 注 入 開 始 速 度 は 初 回 投 与 時 に 発 現 した 副 作 用 が 軽 微 であった 場 合 100mg/ 時 まで 上 げて 開 始 できるが 患 者 の 状 態 により 適 宜 減 速 するこ と( 臨 床 成 績 の 項 参 照 ) 投 与 法 Aで 投 与 する 場 合 初 回 投 与 時 は 最 初 の30 分 は50mg/ 時 の 速 度 で 点 滴 静 注 を 開 始 し 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 しながら その 後 注 入 速 度 を30 分 毎 に50mg/ 時 ずつ 上 げて 最 大 400mg/ 時 まで 速 度 を 上 げることができる また 2 回 目 以 降 の 注 入 開 始 速 度 は 初 回 投 与 時 に 発 現 した 副 作 用 が 軽 微 であった 場 合 100mg/ 時 まで 上 げて 開 始 し その 後 30 分 毎 に100mg/ 時 ずつ 上 げて 最 大 400mg/ 時 まで 上 げることができ る なお 患 者 の 状 態 により 注 入 開 始 速 度 は 適 宜 減 速 すること 投 与 法 B で 投 与 する 場 合 初 回 投 与 時 は 最 初 の 1 時 間 は 25mg/ 時 の 速 度 で 点 滴 静 注 を 開 始 し 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 しなが ら その 後 注 入 速 度 を 100mg/ 時 に 上 げて 1 時 間 点 滴 静 注 し さらにその 後 は 200mg/ 時 まで 速 度 を 上 げることができる なお 2 回 目 以 降 の 注 入 開 始 速 度 は 初 回 投 与 時 に 発 現 した 副 作 用 が 軽 微 で あった 場 合 100mg/ 時 まで 上 げて 開 始 できる -7-

11 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 及 び ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 の 公 知 申 請 の 承 認 に 合 わせ それまで 海 外 と 異 なっていた 国 内 の 投 与 方 法 を 海 外 の 投 与 方 法 ( 投 与 方 法 A)と 同 じにするための 変 更 を 行 いました ( 変 更 前 の 国 内 の 投 与 方 法 が 投 与 方 法 B で す )なお CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 を 対 象 とした 臨 床 試 験 にて 投 与 法 A と 投 与 法 B の 安 全 性 を 比 較 し 両 者 で 大 きな 差 異 がないことを 確 認 しております(10 12 ページ 参 照 ) [ネフローゼ 症 候 群 の 小 児 に 投 与 する 場 合 ] 国 内 で 実 施 された 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 は 投 与 法 B で 実 施 されたこと 既 承 認 の 効 能 効 果 においても 小 児 において 投 与 法 A の 使 用 経 験 がなく 安 全 性 が 確 立 されていないことから 小 児 に 投 与 する 場 合 は 投 与 法 B で 投 与 してください 副 作 用 は 初 回 投 与 時 に 高 い 頻 度 で 発 現 し 2 回 目 以 降 は 減 少 します したがって 初 回 投 与 時 にはバイ タルサインの 変 動 や 自 他 覚 症 状 の 観 察 を 十 分 行 いながら 投 与 してください 2 回 目 以 降 の 投 与 は 初 回 投 与 時 に 発 現 した 副 作 用 が 軽 微 であった 場 合 100mg/ 時 まで 上 げて 開 始 することができます 投 与 法 A 初 回 投 与 時 前 投 与 mg/ 時 30 分 30 分 30 分 30 分 30 分 30 分 30 分 30 分 残 りの 時 間 投 与 開 始 2 回 目 以 降 で 前 回 投 与 時 の 副 作 用 が 軽 微 の 場 合 前 投 与 mg/ 時 30 分 30 分 30 分 30 分 残 りの 時 間 投 与 開 始 なお 患 者 の 状 態 によっては 上 記 の 投 与 方 法 にとらわれることなく 注 入 開 始 速 度 を 適 宜 減 速 し 以 下 に 示 す 投 与 法 B を 用 いることや 更 に 注 入 速 度 を 減 じることなどを 考 慮 してください 投 与 法 B 初 回 投 与 時 前 投 与 mg/ 時 30 分 1 時 間 1 時 間 残 りの 時 間 2 回 目 以 降 で 前 回 投 与 時 の 副 作 用 が 軽 微 の 場 合 前 投 与 投 与 開 始 mg/ 時 30 分 1 時 間 残 りの 時 間 投 与 開 始 -8-

12 投 与 回 数 別 の 副 作 用 発 現 状 況 について 以 下 に 国 内 の 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 マントル 細 胞 リンパ 腫 を 対 象 とし た 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 ( 投 与 法 B)における 投 与 サイクル 毎 の 非 血 液 毒 性 の 発 現 件 数 を 示 しました 初 回 投 与 時 の 副 作 用 が 軽 微 (グレード 1 以 下 )であった 患 者 の 約 半 数 で 2 回 目 の 注 入 開 始 速 度 を 100mg/ 時 に 上 げて 開 始 されましたが 副 作 用 の 頻 度 や 重 篤 度 が 初 回 と 比 べ 上 昇 することはありませんでした 発 現 件 数 副 作 用 ( 非 血 液 毒 性 ) 発 現 件 数 - 投 与 回 数 別 集 計 -( 投 与 法 B) グレード3 グレード2 グレード1 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 マントル 細 胞 リンパ 腫 :90 例 初 回 第 2 回 第 3 回 第 4 回 ( 評 価 例 数 ) (90) (87) (87) (86) 観 察 期 間 (86) 1 症 例 当 たり 発 現 件 数 また 中 高 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫 に 対 しても 以 下 に 示 すとおり 同 様 の 副 作 用 発 現 傾 向 が 見 られております 発 100 現 80 件 数 グレード3 グレード2 グレード1 中 高 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫 :67 例 初 回 (n=64) 第 2 回 第 3 回 第 4 回 第 5 回 第 6 回 第 7 回 第 8 回 観 察 期 間 ( 評 価 例 数 ) (67) (65) (57) (53) (50) (47) (46) (44) (42) 1 症 例 当 たり 発 現 件 数

13 注 入 速 度 による infusion reaction 発 現 の 違 いについて 次 に 注 入 速 度 が 異 なる 2 つの 国 内 臨 床 試 験 (いずれも 未 治 療 indolent B 細 胞 リンパ 腫 患 者 を 対 象 とし た CHOP 併 用 試 験 )における 投 与 サイクル 毎 の infusion reaction 発 現 件 数 を 示 しました いずれの 試 験 でも 初 回 投 与 時 に 最 も 副 作 用 の 発 現 頻 度 が 高 く 2 回 目 以 降 は 減 少 する 傾 向 を 示 しており 注 入 速 度 による infusion reaction 発 現 傾 向 の 違 いは 認 められませんでした なお 一 症 例 あたりの infusion reaction 発 現 件 数 は 投 与 法 A の 方 が 少 ない 傾 向 を 認 めますが この 試 験 においては CHOP のプレドニ ゾロンを 前 投 与 として 用 いた 症 例 が 含 まれるため その 影 響 が 考 えられます 未 治 療 indolent B 細 胞 リンパ 腫 患 者 を 対 象 とした CHOP 併 用 試 験 における infusion reaction 発 現 件 数 投 与 回 数 別 集 計 発 120 現 100 件 数 ( 評 価 例 数 ) 1 症 例 当 たり 発 現 件 数 初 回 (62) 第 2 回 (62) 第 3 回 (61) 0.80 第 4 回 (61) 第 5 回 (61) 第 6 回 (60) 0.52 グレード3 グレード2 グレード1 未 治 療 CD20 陽 性 indolent B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 :62 例 投 与 方 法 : 投 与 法 A 第 7 回 (59) 0.22 第 8 回 (59) 発 100 現 80 件 数 ( 評 価 例 数 ) 1 症 例 当 たり 発 現 件 数 初 回 (34) 第 2 回 (34) 1.76 未 治 療 CD20 陽 性 indolent B 細 胞 リンパ 腫 患 者 :34 例 投 与 方 法 : 投 与 法 B 1 2 第 3 回 (34) 第 4 回 (33) 1.00 第 5 回 (33) 1.30 グレード3 グレード2 グレード1 第 6 回 (33)

14 4. 注 入 速 度 に 関 連 して 血 圧 下 降 気 管 支 痙 攣 血 管 浮 腫 等 の 症 状 が 発 現 するの で 本 剤 の 注 入 速 度 を 守 り 注 入 速 度 を 上 げる 際 は 特 に 注 意 すること 症 状 が 発 現 した 場 合 は 注 入 速 度 を 緩 めるかもしくは 中 止 する 重 篤 な 症 状 の 場 合 は 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 う また 投 与 を 再 開 する 場 合 は 症 状 が 完 全 に 消 失 した 後 中 止 時 点 の 半 分 以 下 の 注 入 速 度 で 投 与 を 開 始 する -11-

15 < 解 説 > 注 入 速 度 に 関 連 して 血 圧 下 降 気 管 支 痙 攣 血 管 浮 腫 等 の 症 状 が 発 現 するので 本 剤 の 注 入 速 度 を 守 り 特 に 初 回 投 与 時 は 注 入 速 度 を 遵 守 してください 以 下 に 投 与 法 A 及 び B で 実 施 した 臨 床 試 験 (いずれも 未 治 療 indolent B 細 胞 リンパ 腫 患 者 を 対 象 と した CHOP 併 用 試 験 )での 初 回 投 与 時 における 投 与 開 始 からの 経 過 時 間 と infusion reaction 発 現 件 数 の 関 連 を 示 します 投 与 法 A で 投 与 した 場 合 は 注 入 開 始 30 分 ~60 分 投 与 法 B で 投 与 した 場 合 は 注 入 開 始 60 分 ~120 分 の 時 間 帯 で infusion reaction が 多 く 見 られ いずれも 最 初 に 注 入 速 度 を 上 げた 直 後 に 多 く 発 現 しています また 注 入 速 度 を 上 げる 回 数 を 重 ねるごとに 症 状 の 発 現 は 少 なくなってい ますが 注 入 速 度 を 上 げた 後 は 特 に 注 意 深 く 観 察 を 行 ってください 副 作 用 により 投 与 を 中 断 しその 後 投 与 を 再 開 する 場 合 は 症 状 が 完 全 に 消 失 した 後 中 止 時 点 の 半 分 以 下 の 速 度 で 再 開 してください なお 上 記 の 2 つの 臨 床 試 験 における 本 剤 の 投 与 継 続 状 況 ( 延 期 中 断 等 )を 比 較 したところ 投 与 を 延 期 した 例 数 に 大 きな 差 はありませんでしたが infusion reaction によって 本 剤 の 投 与 を 一 時 中 断 した 例 数 等 は 投 与 法 A で 多 い 傾 向 を 認 めました しかし 投 与 を 中 断 した 全 例 で 本 剤 の 投 与 を 再 開 することができ 最 終 的 に 全 量 投 与 が 可 能 でした 未 治 療 CD20 陽 性 indolent B 細 胞 リンパ 腫 患 者 :62 例 投 与 方 法 : 投 与 法 A 未 治 療 CD20 陽 性 indolent B 細 胞 リンパ 腫 患 者 :34 例 投 与 方 法 : 投 与 法 B -12-

16 5. 本 剤 の 再 投 与 に 関 しては 実 施 の 可 否 を 慎 重 に 検 討 すること( 臨 床 成 績 の 項 参 照 ) -13-

17 < 解 説 > 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 のB 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 又 は 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 及 び 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 ( 頻 回 再 発 型 あるいはステロイド 依 存 性 を 示 す 場 合 )に 対 して 本 剤 を 再 投 与 した 際 の 有 効 性 及 び 安 全 性 に 関 する 情 報 は 限 られております したがって 本 剤 の 再 投 与 に 当 た っては リスク ベネフィットを 十 分 に 考 慮 し 実 施 の 可 否 を 慎 重 に 検 討 してください ( 本 剤 の 添 付 文 書 臨 床 成 績 の 項 参 照 ) -14-

18 警 告 1. 本 剤 は 緊 急 時 に 十 分 に 対 応 できる 医 療 施 設 において 造 血 器 腫 瘍 自 己 免 疫 疾 患 及 びネフローゼ 症 候 群 の 治 療 に 対 して 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 剤 の 使 用 が 適 切 と 判 断 される 症 例 のみに 行 うこと また 治 療 開 始 に 先 立 ち 患 者 又 はその 家 族 に 有 効 性 及 び 危 険 性 を 十 分 に 説 明 し 同 意 を 得 てから 投 与 を 開 始 すること -15-

19 < 解 説 > 重 篤 な 副 作 用 による 死 亡 例 が 報 告 されていることから これらの 副 作 用 に 適 切 に 対 応 するため 本 剤 の 投 与 は 副 作 用 発 現 による 緊 急 時 に 十 分 な 措 置 ができる 医 療 施 設 において 造 血 器 腫 瘍 (CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 ) 自 己 免 疫 疾 患 (ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 ) 及 びネフローゼ 症 候 群 の 治 療 に 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 剤 の 使 用 が 適 切 と 判 断 される 症 例 についてのみ 投 与 されることが 安 全 対 策 上 必 要 であることから 設 定 しました さらに 本 剤 の 投 与 にあたっては 患 者 さん ご 家 族 に 対 して 本 剤 の 治 療 による 副 作 用 等 の 危 険 性 と 期 待 される 効 果 の 双 方 について 十 分 に 説 明 し 同 意 を 得 ていただく 必 要 があります -16-

20 2. 本 剤 の 投 与 開 始 後 30 分 ~2 時 間 よりあらわれる infusion reaction のうちアナ フィラキシー 様 症 状 肺 障 害 心 障 害 等 の 重 篤 な 副 作 用 ( 低 酸 素 血 症 肺 浸 潤 急 性 呼 吸 促 迫 症 候 群 心 筋 梗 塞 心 室 細 動 心 原 性 ショック 等 )により 死 亡 に 至 った 例 が 報 告 されている これらの 死 亡 例 の 多 くは 初 回 投 与 後 24 時 間 以 内 にみられている また 本 剤 を 再 投 与 した 時 の 初 回 投 与 後 にも こ れらの 副 作 用 があらわれるおそれがある 本 剤 投 与 中 はバイタルサイン( 血 圧 脈 拍 呼 吸 数 等 )のモニタリングや 自 他 覚 症 状 の 観 察 を 行 うとともに 投 与 後 も 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 すること 特 に 以 下 の 患 者 については 発 現 頻 度 が 高 く かつ 重 篤 化 しやすいので 注 意 すること( 重 要 な 基 本 的 注 意 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (1) 血 液 中 に 大 量 の 腫 瘍 細 胞 がある(25,000/ L 以 上 )など 腫 瘍 量 の 多 い 患 者 (2) 脾 腫 を 伴 う 患 者 (3) 心 機 能 肺 機 能 障 害 を 有 する 患 者 -17-

21 < 解 説 > infusion reaction の 定 義 infusion reaction は 本 剤 投 与 に 関 連 して 投 与 中 から 投 与 開 始 24 時 間 以 内 に 多 くあらわれる 副 作 用 です 通 常 過 敏 症 やアレルギー 症 状 等 と 類 似 した 発 熱 悪 寒 悪 心 頭 痛 疼 痛 そう 痒 発 疹 咳 虚 脱 感 血 管 浮 腫 等 の 症 状 ですが アナフィラキシー 様 症 状 肺 障 害 心 障 害 等 の 重 篤 な 副 作 用 ( 低 酸 素 血 症 肺 浸 潤 急 性 呼 吸 促 迫 症 候 群 心 筋 梗 塞 心 室 細 動 心 原 性 ショック 等 )が 発 現 する こともあります 一 般 の 点 滴 静 注 に 伴 う 過 敏 症 ショック 等 とは 異 なる 本 剤 特 有 の 発 現 状 況 がみられ ることから 一 般 症 状 と 区 別 するため 日 本 語 に 訳 さず infusion reaction という 英 文 表 記 を 用 いていま す infusion reaction の 発 現 機 序 は 不 明 です 軽 微 ~ 中 等 度 の infusion reaction については 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 (30 ページ)を 参 照 ください 重 篤 な infusion reaction 発 現 時 期 頻 度 通 常 初 回 点 滴 静 注 開 始 後 30 分 ~2 時 間 後 よりあらわれます 重 篤 な infusion reaction の 約 80%が 初 回 投 与 時 に 発 現 している( 米 国 添 付 文 書 より)ことから 特 に 初 回 投 与 後 は 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください なお 本 剤 の 再 投 与 時 にも 重 篤 な infusion reaction があらわれるおそれがありますので ご 注 意 ください 症 状 重 篤 な infusion reaction として 低 血 圧 血 管 浮 腫 低 酸 素 血 症 気 管 支 痙 攣 肺 炎 ( 間 質 性 肺 炎 アレルギー 性 肺 炎 等 を 含 む) 閉 塞 性 気 管 支 炎 肺 浸 潤 急 性 呼 吸 促 迫 症 候 群 心 筋 梗 塞 心 室 細 動 心 原 性 ショック 等 が 報 告 されており 死 亡 に 至 った 例 も 報 告 されています 危 険 因 子 以 下 の 患 者 については infusion reaction の 発 現 頻 度 が 高 く かつ 重 篤 化 しやすいので 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 して 投 与 してください 1 血 液 中 に 大 量 の 腫 瘍 細 胞 がある(25,000/ L 以 上 )など 腫 瘍 量 の 多 い 患 者 2 脾 腫 を 伴 う 患 者 3 心 機 能 肺 機 能 障 害 を 有 する 患 者 観 察 項 目 本 剤 投 与 中 は 血 圧 脈 拍 呼 吸 数 等 のバイタルサインのモニタリングや 自 他 覚 症 状 の 観 察 を 行 って ください また 投 与 後 も 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 対 処 法 重 篤 な infusion reaction が 発 現 した 場 合 には 直 ちに 投 与 を 中 止 し 積 極 的 に 支 持 療 法 ( 酸 素 吸 入 昇 圧 剤 生 理 食 塩 液 気 管 支 拡 張 剤 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 投 与 など)を 行 うなど 適 切 な 処 置 を 行 っ てください また 症 状 が 回 復 するまでは 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 場 合 は 症 状 が 完 全 に 消 失 した 後 中 止 時 点 の 半 分 以 下 の 注 入 速 度 にて 患 者 の 状 態 を 十 分 に 把 握 しながら 投 与 を 再 開 してください なお 再 開 の 可 否 を 判 断 するための 基 準 は 確 立 していません 重 篤 な infusion reaction 発 現 症 例 の 経 過 は 重 大 な 副 作 用 の 項 (58~60 ページ)を 参 照 ください < 参 考 > 欧 州 の 添 付 文 書 では この infusion reaction で 重 篤 な 状 態 に 至 った 症 例 について 症 状 発 現 時 に 血 中 TNF-αや IL-6 等 のサイトカイン 濃 度 が 上 昇 していたことが 報 告 されていることから サイトカイン 放 出 症 候 群 (cytokine release syndrome)と 記 載 しております (59 ページ 参 照 ) -18-

22 3. 腫 瘍 量 の 急 激 な 減 少 に 伴 い 腎 不 全 高 カリウム 血 症 低 カルシウム 血 症 高 尿 酸 血 症 高 Al-P 血 症 等 の 腫 瘍 崩 壊 症 候 群 (tumor lysis syndrome) があ らわれ 本 症 候 群 に 起 因 した 急 性 腎 不 全 による 死 亡 例 及 び 透 析 が 必 要 となっ た 患 者 が 報 告 されている 血 液 中 に 大 量 の 腫 瘍 細 胞 がある 患 者 において 初 回 投 与 後 12~24 時 間 以 内 に 高 頻 度 に 認 められることから 急 激 に 腫 瘍 量 が 減 少 した 患 者 では 血 清 中 電 解 質 濃 度 及 び 腎 機 能 検 査 を 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 観 察 すること また 本 剤 を 再 投 与 した 時 の 初 回 投 与 後 にも これ らの 副 作 用 があらわれるおそれがある( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) -19-

23 < 解 説 > 腫 瘍 崩 壊 症 候 群 (tumor lysis syndrome:tls)の 定 義 治 療 により 腫 瘍 細 胞 の 急 速 な 崩 壊 が 起 こる 結 果 大 量 の 核 酸 リン 酸 カリウムが 細 胞 内 より 血 中 に 放 出 され 致 命 的 な 電 解 質 異 常 及 び 尿 酸 やリン 酸 カルシウムの 析 出 による 重 篤 な 腎 不 全 が 生 じること をいいます 発 現 時 期 初 回 投 与 後 12~24 時 間 以 内 に 多 くあらわれます 危 険 因 子 以 下 の 患 者 では 腫 瘍 崩 壊 症 候 群 発 症 のリスクが 高 いので 注 意 が 必 要 です 末 梢 血 液 中 の 腫 瘍 細 胞 数 が 多 い 患 者 脱 水 腎 機 能 障 害 のある 患 者 予 防 対 処 法 本 剤 投 与 開 始 後 必 要 に 応 じて 定 期 的 な 尿 量 測 定 血 液 中 の 尿 酸 濃 度 クレアチニン 濃 度 などの 測 定 を 行 ってください 腫 瘍 崩 壊 症 候 群 のリスクが 高 い 患 者 では 必 要 に 応 じて 適 切 な 予 防 措 置 ( 水 分 負 荷 ( 補 液 ) 利 尿 アロプリノールの 投 与 ラスブリカーゼの 投 与 尿 のアルカリ 化 等 )を 行 ってください 点 滴 中 にあらわれた 場 合 は 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 ( 補 液 高 尿 酸 血 症 治 療 剤 等 の 投 与 尿 のアルカリ 化 透 析 等 )を 行 うとともに 症 状 が 回 復 するまで 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してくださ い 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 場 合 は 症 状 が 完 全 に 消 失 した 後 中 止 時 点 の 半 分 以 下 の 注 入 速 度 にて 患 者 の 状 態 を 十 分 に 把 握 しながら 投 与 を 再 開 してください なお 再 開 の 可 否 を 判 断 するための 基 準 は 確 立 していません < 参 考 > 厚 生 労 働 省 重 篤 副 作 用 疾 患 別 対 応 マニュアル 腫 瘍 崩 壊 症 候 群 ( 平 成 23 年 3 月 ) 腫 瘍 崩 壊 症 候 群 発 現 症 例 の 経 過 は 重 大 な 副 作 用 の 項 (62 ページ)を 参 照 ください -20-

24 4.B 型 肝 炎 ウイルスキャリアの 患 者 で 本 剤 の 治 療 期 間 中 又 は 治 療 終 了 後 に 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 の 増 悪 肝 不 全 による 死 亡 例 が 報 告 されている( 重 要 な 基 本 的 注 意 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) -21-

25 < 解 説 > B 型 肝 炎 が 再 燃 し 肝 不 全 により 死 亡 に 至 った 症 例 があることについては 2004 年 11 月 に 添 付 文 書 を 改 訂 し 注 意 喚 起 して 参 りましたが その 後 も B 型 肝 炎 の 再 燃 症 例 が 18 例 報 告 され そのうち 劇 症 肝 炎 が 9 例 死 亡 例 が 8 例 報 告 された(2006 年 12 月 11 日 現 在 )ことから B 型 肝 炎 ウイルスキャリアに 対 する 更 なる 注 意 喚 起 を 図 ることとし 本 項 に 追 加 しました ( 平 成 18 年 12 月 21 日 付 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 通 知 第 号 ) 発 現 時 期 頻 度 国 内 の 使 用 成 績 調 査 特 別 調 査 及 び 自 発 報 告 で 重 篤 な 肝 炎 等 の 発 現 は 176 例 報 告 されております(2011 年 6 月 19 日 現 在 ) そのうち 発 現 日 までの 期 間 が 算 出 できる 142 例 において 12 例 は 治 療 期 間 中 に 発 現 し 期 間 中 央 値 は 投 与 開 始 後 74.5 日 ( 範 囲 :3 日 ~151 日 ) 130 例 は 治 療 終 了 後 に 発 現 し 期 間 中 央 値 は 治 療 終 了 後 68.5 日 ( 範 囲 : 終 了 日 ~ 約 4 年 )でした 販 売 開 始 後 6 カ 月 間 実 施 した 使 用 成 績 調 査 対 象 2575 例 中 B 型 肝 炎 ウイルスキャリア 又 はその 疑 いの ある 症 例 は 62 例 で うち 15 例 (15/62=24.2%)に 肝 炎 肝 機 能 障 害 等 が 発 現 しておりました 症 状 発 熱 食 欲 不 振 吐 き 気 全 身 倦 怠 感 黄 疸 褐 色 尿 観 察 項 目 全 身 症 状 肝 機 能 検 査 値 や 肝 炎 ウイルスマーカーのモニタリングを 行 ってください 対 処 法 本 剤 の 治 療 期 間 中 及 び 治 療 終 了 後 は 継 続 して 肝 機 能 検 査 値 や 肝 炎 ウイルスマーカーのモニタリングを 行 い 患 者 の 状 態 に 異 常 が 認 められた 場 合 は 本 剤 や 化 学 療 法 剤 の 投 与 を 中 止 するとともに 直 ちに 抗 ウイルス 剤 を 投 与 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください なお 投 与 開 始 前 に HBs 抗 原 陰 性 の 患 者 に 対 して 本 剤 を 投 与 した 場 合 においても B 型 肝 炎 ウイル スによる 劇 症 肝 炎 を 発 症 し 死 亡 に 至 った 症 例 が 報 告 されておりますのでご 注 意 ください 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 の 増 悪 肝 不 全 による 死 亡 例 の 経 過 は 重 大 な 副 作 用 の 項 (65~68 ページ)を 参 照 ください また 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 (31~32 ページ)も 合 わせて 参 照 ください 推 定 機 序 悪 性 リンパ 腫 患 者 における 肝 炎 再 然 は 一 般 的 に 以 下 の 機 序 により 発 症 すると 考 えられています (1) 癌 化 学 療 法 等 により 免 疫 が 抑 制 された 時 期 に 肝 炎 ウイルスが 増 殖 し 感 染 細 胞 が 増 加 (2) 癌 化 学 療 法 剤 の 休 薬 などにより 免 疫 細 胞 機 能 が 回 復 (3) 肝 炎 ウイルスに 感 染 した 肝 細 胞 が 主 として T リンパ 球 により 一 斉 に 排 除 され 肝 炎 が 発 症 本 剤 は CD20 抗 原 陽 性 細 胞 にのみ 作 用 するため 抗 体 を 産 生 する 形 質 細 胞 そのもの 及 び T リンパ 球 には 影 響 を 与 えないと 考 えられており 本 剤 と 肝 炎 発 現 機 序 については 明 確 では ありません 一 方 本 剤 による B リンパ 球 減 少 が B 型 肝 炎 ウイルスに 対 する 抗 体 量 を 減 少 させると 示 唆 する 報 告 があり そのためリツキシマブの 投 与 が 肝 炎 発 現 の 一 因 となる 可 能 性 を 否 定 できないとの 報 告 があり ます Tsutsumi Y et al. Leukemia & Lymphoma 45:

26 5. 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 ) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 等 の 皮 膚 粘 膜 症 状 があらわれ 死 亡 に 至 った 例 が 報 告 されている( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 6.ゼヴァリン イットリウム( 90 Y) 静 注 用 セット 及 びゼヴァリン インジウム ( 111 In) 静 注 用 セットの 前 投 薬 として 本 剤 を 用 いる 場 合 には ゼヴァリン イ ットリウム( 90 Y) 静 注 用 セット 及 びゼヴァリン インジウム( 111 In) 静 注 用 セットの 添 付 文 書 についても 熟 読 すること -23-

27 < 解 説 > 皮 膚 粘 膜 症 状 については 重 大 な 副 作 用 の 項 (72 ページ)もご 参 照 ください 発 現 時 期 これら 皮 膚 粘 膜 症 状 が 発 現 したのは 投 与 開 始 後 1~13 週 であり 発 現 時 期 に 一 定 の 傾 向 は 認 められま せんでした 対 処 法 重 篤 な 皮 膚 粘 膜 症 状 が 発 現 した 患 者 では 直 ちに 本 剤 の 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください < 解 説 > 本 剤 を ゼヴァリン インジウム( 111 In) 静 注 用 セット 及 びゼヴァリン イットリウム( 90 Y) 静 注 用 セ ットの 前 投 薬 として 使 用 する 場 合 には これら 製 品 の 添 付 文 書 を 併 せて 熟 読 頂 く 旨 の 注 意 を 追 加 しま した (2008 年 1 月 ) インジウム( 111 In)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 (ゼヴァリン インジウム( 111 In) 静 注 用 セット) 及 びイットリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン( 遺 伝 子 組 換 え) 注 射 液 (ゼヴァ リン イットリウム( 90 Y) 静 注 用 セット)につきましては 富 士 フイルムRIファーマ 株 式 会 社 製 品 情 報 センター( )にお 問 い 合 わせください -24-

28 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 本 剤 の 成 分 又 はマウスタンパク 質 由 来 製 品 に 対 する 重 篤 な 過 敏 症 又 はアナフィ ラキシー 反 応 の 既 往 歴 のある 患 者 使 用 上 の 注 意 1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 感 染 症 ( 敗 血 症 肺 炎 ウイルス 感 染 等 )を 合 併 している 患 者 [ 免 疫 抑 制 作 用 により 病 態 を 悪 化 させるおそれがある HBs 抗 体 陽 性 患 者 に 本 剤 を 投 与 し た 後 HBs 抗 体 が 陰 性 の 急 性 B 型 肝 炎 を 発 症 した 例 が 報 告 されている ] (2) 心 機 能 障 害 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 投 与 中 又 は 投 与 後 に 不 整 脈 狭 心 症 等 を 悪 化 又 は 再 発 させるおそれがある( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) ] -25-

29 < 解 説 > 医 療 用 医 薬 品 に 一 般 的 な 注 意 事 項 として 設 定 しました 本 剤 の 成 分 又 はマウスタンパク 質 由 来 製 品 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 への 投 与 は 避 けてくださ い 本 剤 の 成 分 :リツキシマブ 及 び 添 加 物 (ポリソルベート 80 塩 化 ナトリウム クエン 酸 ナト リウム 水 和 物 無 水 クエン 酸 ph 調 整 剤 ) マウスタンパク 質 由 来 製 品 :マウス 型 マウス-ヒトキメラ 型 抗 体 (ムロモナブ-CD3 イッ トリウム( 90 Y)イブリツモマブ チウキセタン インジウム( 111 In) イブリツモマブ チウキセタン インフリキシマブ バシリキシ マブ 等 )を 成 分 とする 医 薬 品 : 最 終 製 造 段 階 において 製 剤 の ph が 酸 性 又 はアルカリ 性 のいずれかに 変 動 している 際 には ph 調 整 剤 として 塩 酸 又 は 水 酸 化 ナトリウムを 添 加 しております この 2 剤 が 同 時 に 使 用 されることはな く ph に 偏 りがない 場 合 は 使 用 いたしません このため 添 付 文 書 上 では 具 体 的 な 成 分 名 は 記 載 せ ず ph 調 整 剤 と 記 載 しています < 解 説 > 本 剤 投 与 により 末 梢 血 液 中 の 正 常 B リンパ 球 が 減 少 し 治 療 終 了 後 も 持 続 すること また 免 疫 グロ ブリン 量 が 減 少 した 症 例 が 報 告 されていることから 免 疫 抑 制 作 用 により 病 態 を 悪 化 させるおそれが あります 外 国 の 市 販 後 の 使 用 において HBs 抗 体 陽 性 患 者 に 本 剤 を 投 与 した 後 HBs 抗 体 が 陰 性 の 急 性 B 型 肝 炎 を 発 症 した 例 が 報 告 されています したがって 感 染 症 を 合 併 している 患 者 に 投 与 する 場 合 には 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください [ 外 国 症 例 ] 年 齢 原 疾 患 性 別 69 歳 男 性 ろ 胞 性 リンパ 腫 急 性 B 型 肝 炎 副 作 用 処 置 経 過 投 与 開 始 本 剤 投 与 開 始 ( 週 1 回 4 回 投 与 ) bulky disease( 巨 大 腫 瘤 )のため 6 カ 月 後 までプレドニゾン 投 与 7 カ 月 後 黄 疸 発 現 アミノトランスフェラーゼ 上 昇 (1,230U/L) HBs 抗 原 陽 性 IgM 型 HBc 抗 体 検 出 ( 抗 体 価 >200 IU/mL) 血 清 HBV-DNA 検 出 (1.29pg/mL) HBs 抗 体 陰 性 13 カ 月 後 B 型 肝 炎 は 回 復 HBs 抗 体 陰 性 HBs 抗 原 陽 性 既 往 歴 HBs 抗 体 陽 性 HBe 抗 体 陽 性 HBs 抗 原 陰 性 輸 血 歴 なし 家 族 の HBs 抗 原 陰 性 先 行 治 療 歴 シクロホスファミド エトポシド ドキソルビシン プレドニゾン インターフェロンα-2b( 月 1 回 7 コース) シタラビン 大 量 療 法 ( 月 1 回 6 コース)(~ 本 剤 投 与 の 前 月 ) Isabelle Dervite et al. New England Journal of Medicine 344(1):68-69,2001 B 型 肝 炎 再 燃 例 の 代 表 的 な 症 例 の 経 過 については 重 要 な 基 本 的 注 意 の 項 (34 ページ) 及 び 重 大 な 副 作 用 の 項 (65~68 ページ)を 参 照 ください < 解 説 > 外 国 の 市 販 後 の 使 用 において 本 剤 の 投 与 により 不 整 脈 狭 心 症 等 の 心 機 能 障 害 が 悪 化 もしくは 再 発 した 症 例 が 報 告 されています したがって このような 患 者 に 投 与 する 場 合 には 点 滴 中 又 は 点 滴 直 後 に 心 電 図 心 エコー 等 によるモニタリングを 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 心 障 害 の 発 現 については 重 大 な 副 作 用 の 項 (86 ページ)を 参 照 ください -26-

30 (3) 肺 浸 潤 肺 機 能 障 害 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 [ 投 与 中 又 は 投 与 直 後 に 気 管 支 痙 攣 や 低 酸 素 症 を 伴 う 急 性 の 呼 吸 器 障 害 があらわれ 肺 機 能 を 悪 化 させるおそれがある( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) ] (4) 重 篤 な 骨 髄 機 能 低 下 のある 患 者 あるいは 腫 瘍 細 胞 の 骨 髄 浸 潤 がある 患 者 [ 好 中 球 減 少 及 び 血 小 板 減 少 を 増 悪 させ 重 篤 化 させるおそれがある( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) ] (5) 降 圧 剤 による 治 療 中 の 患 者 [ 本 剤 投 与 中 に 一 過 性 の 血 圧 下 降 があらわれるこ とがある ] (6) 薬 物 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 (7) アレルギー 素 因 のある 患 者 -27-

31 < 解 説 > 外 国 の 臨 床 試 験 や 市 販 後 の 使 用 において 肺 浸 潤 肺 機 能 障 害 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 に 本 剤 を 投 与 した 場 合 重 篤 な 肺 うっ 血 を 生 じ 呼 吸 困 難 となった 症 例 が 報 告 されております また 20 年 間 気 管 支 喘 息 に 罹 患 し 肺 機 能 が 低 下 していた 患 者 に 本 剤 を 投 与 し 第 4 回 目 の 投 与 終 了 3 日 後 よ り 呼 吸 困 難 が 進 行 酸 素 吸 入 や 人 工 呼 吸 器 により 対 処 したが 約 10 カ 月 後 に 死 亡 した 例 など 慢 性 の 肺 機 能 障 害 を 有 する 患 者 に 本 剤 を 投 与 した 場 合 に その 症 状 を 増 悪 させた 例 も 報 告 されております したがって このような 症 例 に 投 与 する 場 合 には 十 分 注 意 して 経 過 を 観 察 してください < 解 説 > 重 篤 な 骨 髄 機 能 低 下 のある 患 者 あるいは 腫 瘍 細 胞 の 骨 髄 浸 潤 がある 患 者 に 投 与 した 場 合 好 中 球 減 少 血 小 板 減 少 があらわれ 重 篤 化 するおそれがあります したがって このような 患 者 に 投 与 する 場 合 に は 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 血 液 障 害 の 発 現 については 重 大 な 副 作 用 の 項 (72 ページ)を 参 照 ください < 解 説 > 外 国 の 臨 床 試 験 において 降 圧 剤 を 使 用 中 の 患 者 に 投 与 した 際 一 時 的 に 血 圧 が 80/40mmHg まで 低 下 した 症 例 等 が 報 告 されています また 国 内 の 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 においても 11.5%(157 例 中 18 例 )に 血 圧 下 降 を 認 めていることから このような 患 者 に 投 与 する 場 合 には 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 して ください 血 圧 下 降 の 発 現 については 重 大 な 副 作 用 の 項 (90 ページ)を 参 照 ください < 解 説 > (6) (7)グロブリン 製 剤 や 他 タンパク 質 製 剤 に 共 通 の 注 意 事 項 です 本 剤 は 異 種 タンパク 質 製 剤 であ り 重 篤 な 過 敏 症 を 発 症 させる 可 能 性 があることから 設 定 しました -28-

32 2. 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 本 剤 の 初 回 投 与 中 又 は 投 与 開 始 後 24 時 間 以 内 に 多 くあらわれる infusion reaction( 症 状 : 発 熱 悪 寒 悪 心 頭 痛 疼 痛 そう 痒 発 疹 咳 虚 脱 感 血 管 浮 腫 等 )が 約 90%の 患 者 において 報 告 されている これらの 症 状 は 通 常 軽 微 ~ 中 等 度 で 主 に 本 剤 の 初 回 投 与 時 にあらわれている 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 し 異 常 が 認 められた 場 合 は 適 切 な 処 置 ( 解 熱 鎮 痛 剤 抗 ヒス タミン 剤 等 の 投 与 )を 行 うとともに 症 状 が 回 復 するまで 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) (2) 抗 ヒスタミン 剤 解 熱 鎮 痛 剤 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 等 の 前 投 与 を 行 った 患 者 においても 重 篤 な infusion reaction が 発 現 したとの 報 告 があるので 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること (3) 不 整 脈 や 狭 心 症 等 の 心 機 能 障 害 を 合 併 する 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 に 投 与 する 場 合 は 投 与 中 又 は 投 与 直 後 に 心 電 図 心 エコー 等 によるモニタリ ングを 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) -29-

33 < 解 説 > 発 現 時 期 頻 度 本 剤 の 初 回 投 与 中 又 は 投 与 開 始 後 24 時 間 以 内 に 多 くあらわれます 国 内 の 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 マントル 細 胞 リンパ 腫 を 対 象 とした 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 においては 約 90%の 患 者 で 軽 微 から 中 等 度 の infusion reaction が 発 現 しています 症 状 主 な 症 状 は 発 熱 悪 寒 悪 心 頭 痛 疼 痛 そう 痒 発 疹 咳 虚 脱 感 血 管 浮 腫 等 です 観 察 項 目 本 剤 投 与 中 は 血 圧 脈 拍 呼 吸 数 等 のバイタルサインのモニタリングや 自 他 覚 症 状 の 観 察 を 行 って ください また 投 与 後 も 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 対 処 法 症 状 が 発 現 した 場 合 は 必 要 に 応 じて 対 症 療 法 ( 解 熱 鎮 痛 剤 抗 ヒスタミン 剤 等 の 投 与 等 )を 行 うと ともに 症 状 が 回 復 するまで 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください なお 重 篤 な infusion reaction の 発 現 については 警 告 の 項 (18 ページ) 重 大 な 副 作 用 の 項 (58 ページ)を 参 照 ください < 解 説 > 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 の 項 に infusion reaction( 発 熱 悪 寒 頭 痛 等 )を 軽 減 させ るために 本 剤 投 与 の 30 分 前 に 抗 ヒスタミン 剤 解 熱 鎮 痛 剤 等 の 前 投 与 を 行 うこと また 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 と 併 用 しない 場 合 は 本 剤 の 投 与 に 際 して 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 前 投 与 を 考 慮 すること と 記 載 しておりますが これらの 前 投 与 を 行 った 患 者 においても 重 篤 な infusion reaction が 発 現 した 症 例 が 報 告 されています したがって 投 与 後 は 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください < 解 説 > 外 国 の 市 販 後 の 使 用 において 不 整 脈 や 狭 心 症 等 の 心 機 能 障 害 を 合 併 する 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 への 投 与 時 に これらの 症 状 が 悪 化 又 は 再 発 した 症 例 が 報 告 されています したがって このような 患 者 に 投 与 する 場 合 は 点 滴 中 又 は 点 滴 直 後 に 心 電 図 や 心 エコー 等 によるモ ニタリングを 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 異 常 が 認 められた 場 合 は 直 ちに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください なお 心 障 害 の 発 現 については 重 大 な 副 作 用 の 項 (86 ページ)を 参 照 ください -30-

34 (4) B 型 肝 炎 ウイルスキャリアの 患 者 で 本 剤 の 投 与 により 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 が 増 悪 することがある 本 剤 投 与 に 先 立 って B 型 肝 炎 ウイルス 感 染 の 有 無 を 確 認 し 本 剤 投 与 前 に 適 切 な 処 置 を 行 うこと また 本 剤 の 治 療 期 間 中 及 び 治 療 終 了 後 は 継 続 して 肝 機 能 検 査 値 や 肝 炎 ウイルスマーカーのモニタリング を 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 し 異 常 が 認 められた 場 合 は 投 与 を 中 止 し 直 ちに 抗 ウイルス 剤 を 投 与 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと なお 投 与 開 始 前 に HBs 抗 原 陰 性 の 患 者 において B 型 肝 炎 ウイルスによる 劇 症 肝 炎 を 発 症 し 死 亡 に 至 った 症 例 が 報 告 されている( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) -31-

35 < 解 説 > 2004 年 7 月 に 米 国 添 付 文 書 の 改 訂 が 行 われ B 型 肝 炎 再 燃 に 関 する 記 載 が WARNINGS 欄 に 追 加 されました 国 内 の 市 販 後 の 使 用 においても B 型 肝 炎 が 再 燃 する 症 例 が 報 告 されており これらの 症 例 について 本 剤 との 因 果 関 係 が 否 定 できないことから B 型 肝 炎 ウイルスに 感 染 している 患 者 への 投 与 について の 注 意 喚 起 を 図 る 項 目 を 追 加 しました ( 平 成 16 年 11 月 4 日 付 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 事 務 連 絡 ) しかしながら 上 記 の 注 意 喚 起 後 も B 型 肝 炎 ウイルスキャリアにおいて 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 の 増 悪 肝 不 全 により 死 亡 に 至 った 症 例 が 報 告 されましたことから B 型 肝 炎 ウイルスキャリアに 対 する 注 意 事 項 の 改 訂 を 行 い より 一 層 の 注 意 喚 起 を 図 ることとしました また 本 剤 の 投 与 前 に HBs 抗 原 が 陰 性 で あった 患 者 においても 劇 症 肝 炎 を 発 症 して 死 亡 に 至 った 症 例 が 報 告 されたことから その 旨 を 追 記 し ました ( 平 成 18 年 12 月 21 日 付 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 通 知 第 号 ) 従 来 HBs 抗 原 が 陰 性 で HBc 抗 体 HBs 抗 体 の 両 者 又 はいずれか 一 方 が 陽 性 である 場 合 は B 型 肝 炎 ウイルスの 一 過 性 感 染 経 過 後 又 は B 型 肝 炎 ウイルスキャリアからの 離 脱 後 (B 型 肝 炎 ウイルスの 感 染 既 往 )の 状 態 と 解 釈 されてき ました しかし 近 年 生 体 部 分 肝 移 植 例 の 詳 細 な 経 過 観 察 結 果 などから 本 人 の 健 康 上 問 題 はないものの このよ うな 状 態 にある 人 の 肝 臓 の 中 には ほとんど 例 外 なくごく 微 量 の B 型 肝 炎 ウイルスが 持 続 して 感 染 しており 血 液 中 にもごく 微 量 の B 型 肝 炎 ウイルスが 存 在 し 続 けていることが 明 らかとなってきました(Uemoto S. et al. Transplantation, 65: , 1998 Murasawa H. et al., Hepatology, 18: , B 型 肝 炎 について( 一 般 的 なQ&A) 厚 生 労 働 省 のホームページに 記 載 ) B 型 肝 炎 ウイルスによる 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 増 悪 を 防 ぐために 日 本 肝 臓 学 会 作 成 の B 型 肝 炎 治 療 ガイド ライン *1 等 を 参 考 に 本 剤 投 与 前 に 必 要 なウイルスマーカー 検 査 を 行 い 感 染 の 有 無 を 確 認 し あらか じめリスクを 評 価 してください その 後 リスクに 応 じて 抗 ウイルス 薬 の 予 防 投 与 あるいは 定 期 的 な HBV-DNA のモニタリングを 行 うなど 適 切 に 処 置 する 必 要 があります *1: B 型 肝 炎 治 療 ガイドライン(2014 年 6 月 改 訂 第 2 版 ) 日 本 肝 臓 学 会 肝 炎 診 療 ガイドライン 作 成 委 員 会 作 成 B 型 肝 炎 再 然 については 警 告 の 項 (22 ページ) 重 大 な 副 作 用 の 項 (64 ページ)も 参 照 くださ い -32-

36 -33-

37 国 内 の 市 販 後 の 使 用 において 報 告 された B 型 肝 炎 再 燃 例 の 代 表 的 な 症 例 の 経 過 を 以 下 に 示 します 年 齢 性 別 50 代 女 性 原 疾 患 非 ホジキン リンパ 腫 組 織 型 : Follicular mixed cell 副 作 用 経 過 及 び 処 置 B 型 肝 炎 投 与 8カ 月 前 非 ホジキンリンパ 腫 発 症 投 与 4カ 月 前 B 型 肝 炎 悪 化 予 防 のため ラミブジン 投 与 開 始 その 後 ドキソル ビシン 塩 酸 塩 シクロホスファミド 水 和 物 ビンデシン 硫 酸 塩 に よる 併 用 療 法 開 始 ( 投 与 開 始 前 日 まで) 投 与 1 日 目 本 剤 1 回 目 投 与 (480mg) 本 剤 投 与 1 時 間 前 にロキソプロフェンナ トリウム クロルフェニラミンマレイン 酸 塩 をpre-medication 投 与 4 日 目 白 血 球 減 少 発 現 白 血 球 減 少 に 対 し G-CSF 投 与 投 与 7 日 目 白 血 球 減 少 回 復 ヘモグロビン 減 少 発 現 投 与 8 日 目 本 剤 2 回 目 投 与 1 回 目 と 同 じpre-medication 施 行 2 回 目 投 与 1 時 間 後 に 血 圧 下 降 発 現 同 日 回 復 投 与 10 日 目 血 小 板 減 少 発 現 投 与 15 日 目 本 剤 3 回 目 投 与 1 回 目 と 同 じpre-medication 施 行 投 与 17 日 目 血 小 板 減 少 ヘモグロビン 減 少 回 復 投 与 22 日 目 本 剤 4 回 目 投 与 1 回 目 と 同 じpre-medication 施 行 ( 最 終 投 与 日 ) 終 了 81 日 後 ラミブジン 投 与 終 了 終 了 178 日 後 GOT:224U GPT:259Uと 上 昇 軽 度 の 倦 怠 感 発 現 終 了 197 日 後 GOT:1704U GPT:1117Uと 上 昇 倦 怠 感 続 き 食 欲 低 下 発 現 同 日 緊 急 入 院 ラミブジン100mg/day シクロスポリン200mg/day インターフェロン-β300 万 単 位 2 回 /day 投 与 開 始 終 了 205 日 後 ウイルス 量 の 減 少 が 見 られず ステロイドパルス 療 法 開 始 (3 日 間 ) 終 了 245 日 後 HBV-DNAをTMA 法 で 測 定 した 結 果 3.7LGE/mL 未 満 で GOT:23U GPT:24Uと 正 常 化 併 用 薬 項 目 投 与 1 日 目 投 与 14 日 目 終 了 50 日 後 終 了 178 日 後 終 了 197 日 後 終 了 198 日 後 ロキソプロフェンナトリウム クロルフェニラミンマレイン 酸 塩 終 了 213 日 後 終 了 245 日 後 総 ヒ リルヒ ン(mg/dL) Al-P(U/L) AST(GOT)(U) ALT(GPT)(U) LDH(U) HBs 抗 原 (C.O.I) (S/N) HBs 抗 体 (miu/ml) < HBe 抗 原 (C.O.I) 0.56 (S/N) HBe 抗 体 (%) 96.7 > >100 >100 - HBV-DNA ホ リメラーセ (cpm) HBV-DNA/TMA (LGE/mL) <3.7 <3.7 < <3.7 65~68 ページの 重 大 な 副 作 用 の 項 に 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 の 増 悪 肝 不 全 による 死 亡 例 の 経 過 を 示 します -34-

38 (5) 本 剤 の 治 療 中 より 末 梢 血 リンパ 球 の 減 少 があらわれ 治 療 終 了 後 も 持 続 する こと また 免 疫 グロブリンが 減 少 した 例 が 報 告 されていることなど 免 疫 抑 制 作 用 により 細 菌 やウイルスによる 感 染 症 が 生 じる 又 は 悪 化 する 可 能 性 があ る 本 剤 によりニューモシスチス 肺 炎 発 現 のおそれがあるので 適 切 な 予 防 措 置 を 考 慮 すること( 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) -35-

39 < 解 説 > 本 剤 のリンパ 球 傷 害 作 用 により B リンパ 球 が 枯 渇 し 免 疫 抑 制 状 態 となるおそれがあります また 免 疫 グロブリン 値 が 減 少 した 症 例 が 報 告 されています 感 染 症 を 生 じる 可 能 性 があるので 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 国 内 の 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 においては 因 果 関 係 の 否 定 できない 感 染 症 が 17 例 に 発 現 しており 内 訳 は 帯 状 疱 疹 3 例 (グレード 3:1 例 グレード 2:2 例 ) 感 染 1 例 (グレード 3) 単 純 ヘルペス 細 菌 感 染 ( 爪 周 囲 感 染 ) 胃 腸 炎 白 癬 が 各 1 例 (いずれもグレード1) 咽 頭 炎 9 例 感 冒 症 状 3 例 (い ずれもグレード1)でした ( 同 一 症 例 での 重 複 発 現 副 作 用 あり) : 咽 頭 炎 感 冒 症 状 については infusion reaction によるものと 推 定 されます 以 下 に 国 内 の 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 における 帯 状 疱 疹 発 現 例 の 経 過 を 記 します 年 齢 副 作 用 原 疾 患 性 別 経 過 及 び 処 置 非 ホジキン 帯 状 疱 疹 (G3) 好 中 球 減 少 (G2) 発 熱 咽 頭 炎 血 小 板 減 少 (G1) 51 歳 リンパ 腫 投 与 開 始 約 5 週 間 PR( 部 分 寛 解 )を 維 持 6 週 後 ~ 男 性 組 織 型 : follicular mixed 既 往 歴 先 行 治 療 歴 病 巣 部 位 : 腹 部 リンパ 節 血 液 骨 髄 なし 12 週 後 再 燃 15 週 後 帯 状 疱 疹 を 発 症 被 髪 頭 部 の 水 疱 で 発 症 し 全 身 に 広 がり 39.5 の 発 熱 を 伴 った 入 院 してアシクロビル(500mg 3/ 日 )と 抗 VZV 抗 体 価 免 疫 グロブリン 製 剤 (5g/ 本 2 本 )を 投 与 17 週 後 帯 状 疱 疹 軽 快 LSG-4:VEPA-B(シクロホスファミド 水 和 物 ビンクリスチン 硫 酸 塩 ドキソルビシン 塩 酸 塩 ブレオマイシン 硫 酸 塩 プレドニゾロン) M-FEPA(メトトレキサート ホリナートカルシウム ビンデシン 硫 酸 塩 シクロホスファミド 水 和 物 ドキソルビシン 塩 酸 塩 プレドニゾロン) VEPP-B(ビンクリスチン 硫 酸 塩 エトポシド ドキソルビシン 塩 酸 塩 プロカルバジン 塩 酸 塩 プレド ニゾロン) C-MOPP(シクロホスファミド 水 和 物 ビンクリスチン 硫 酸 塩 プロカルバジン 塩 酸 塩 プレドニゾロン) シクロホスファミド 水 和 物 ビンデシン 硫 酸 塩 プレドニゾロン また ウイルス 感 染 症 についての CCDS *1 の 改 訂 を 受 け 従 来 の 細 菌 ウイルス 感 染 症 の 発 症 に 加 え て 免 疫 抑 制 作 用 による 感 染 症 の 悪 化 を 本 項 に 追 記 し より 一 層 の 注 意 喚 起 を 図 ることとしました ( 平 成 18 年 12 月 21 日 付 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 通 知 第 号 ) *1:P6 参 照 また 本 剤 投 与 後 重 篤 なニューモシスチス 肺 炎 を 発 現 した 症 例 が 報 告 されていることから リスクの 高 い 患 者 では ST 合 剤 を 予 防 投 与 するなど 必 要 に 応 じて 適 切 な 予 防 措 置 を 検 討 してください ヴェゲナ 肉 芽 腫 症 顕 微 鏡 的 多 発 血 管 炎 に 関 する 診 療 ガイドラインである ANCA 関 連 血 管 炎 の 診 療 ガイドライン( 厚 生 労 働 省 難 治 性 疾 患 克 服 研 究 事 業 2011 年 2 月 発 行 ) においても ニューモシス チス 肺 炎 発 症 予 防 のため 全 例 でのST 合 剤 の 予 防 投 与 が 推 奨 されています 重 大 な 副 作 用 の 項 の 感 染 症 (76 ページ)ならびに 進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症 (PML)(80 ページ)も 参 照 ください -36-

40 (6) 咽 頭 扁 桃 口 蓋 扁 桃 部 位 に 病 巣 のある 患 者 で 本 剤 投 与 後 炎 症 反 応 に 起 因 する 病 巣 の 一 過 性 の 腫 脹 がみられ 病 巣 腫 脹 により 呼 吸 困 難 をきたしたとい う 報 告 がある このような 症 状 が 発 現 した 場 合 は 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 を 投 与 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと -37-

41 < 解 説 > 本 剤 の 投 与 により 病 巣 部 位 に 炎 症 症 状 が 発 現 し 病 巣 部 位 の 一 時 的 な 腫 脹 がみられることがありま す( 国 内 の 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 において 2 例 報 告 ) 病 巣 の 位 置 によっては 気 道 を 圧 迫 して 呼 吸 困 難 をきた すことがあるため 頸 部 咽 頭 喉 頭 部 に 病 巣 を 有 する 患 者 に 対 して 投 与 する 場 合 には 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください また このような 症 状 が 発 現 した 場 合 は 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 を 投 与 す るなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 年 齢 副 作 用 原 疾 患 性 別 経 過 及 び 処 置 36 歳 非 ホジキン リンパ 腫 好 中 球 減 少 (G3) 呼 吸 困 難 発 熱 白 血 球 減 少 そう 痒 感 (G2) 浮 腫 頻 脈 うっ 血 眼 球 結 膜 充 血 顔 面 紅 潮 ほてり(G1) 投 与 前 骨 髄 中 腫 瘍 細 胞 26.3% 女 性 組 織 型 : 投 与 開 始 本 剤 投 与 開 始 ( 注 入 速 度 25mg/ 時 ) follicular mixed 60 分 後 100mg/ 時 に 注 入 速 度 を 上 昇 その 直 後 よりそう 痒 感 ( 発 現 時 G1 その 後 G2 に 増 悪 ) 浮 腫 (G1)とともに 患 部 病 巣 の 腫 脹 を 認 めた 病 巣 部 位 : 90 分 後 当 該 腫 脹 による 呼 吸 困 難 (G2) 頻 脈 (120/ 分 ) 及 び 発 熱 (G2) 発 左 頸 部 現 ヒドロキシジン(25mg 筋 注 )とジクロフェナクナトリウム cm, (25mg)による 支 持 療 法 を 実 行 以 降 これらの 症 状 が 治 まったた cm, cm, め 注 入 速 度 を 200mg/ 時 に 上 昇 させ 所 定 の 投 与 を 終 了 cm, 右 頸 部 7 日 後 そう 痒 感 うっ 血 眼 球 結 膜 充 血 及 び 顔 面 紅 潮 ( 全 て G1) 発 現 2 週 後 骨 髄 中 腫 瘍 細 胞 5.8% cm 1 カ 月 後 骨 髄 中 腫 瘍 細 胞 1.6% 骨 髄 2 カ 月 後 好 中 球 減 少 (G3) 発 現 (1 週 後 回 復 ) 骨 髄 中 腫 瘍 細 胞 2.7% 頸 部 病 巣 は SD( 不 変 ) 既 往 歴 なし CHOP(シクロホスファミド 水 和 物 ビンクリスチン 硫 酸 塩 ドキソルビシン 塩 酸 塩 プレドニゾロ 先 行 治 療 歴 ン) C-MOPP(シクロホスファミド 水 和 物 ビンクリスチン 硫 酸 塩 プロカルバジン 塩 酸 塩 プレドニゾ ロン) 年 齢 性 別 48 歳 男 性 原 疾 患 非 ホジキン リンパ 腫 組 織 型 : follicular mixed 病 巣 部 位 : 右 頸 部 cm, cm, cm (CT 診 断 ) 副 作 用 経 過 及 び 処 置 咽 頭 浮 腫 高 血 糖 (G2) 頭 痛 悪 寒 発 熱 血 圧 上 昇 血 圧 下 降 (G1) 投 与 開 始 本 剤 投 与 開 始 ( 注 入 速 度 25mg/ 時 ) 60 分 後 100mg/ 時 に 注 入 速 度 を 上 昇 90 分 後 発 熱 悪 寒 頭 痛 (いずれも G1)とともに 咽 頭 病 巣 部 に 水 腫 (G1) を 認 めたため 注 入 速 度 を 25mg/ 時 に 低 下 した しかし その 水 腫 が 更 に 増 大 (G2)したため 投 与 を 一 時 中 断 した 中 断 1 時 間 後 水 腫 がやや 軽 減 したため dl-クロルフェニラミンマレイン 酸 塩 (5mg/mL 1 アンプル 静 注 )とデキサメタゾン(16mg をデオキシ リボヌクレアーゼ 1vial アドレナリン 2mL とともに 生 理 食 塩 液 50mL で 希 釈 して 局 所 噴 霧 )による 支 持 療 法 を 行 い 25mg/ 時 1 時 間 で 投 与 を 開 始 その 後 100mg/ 時 間 1 時 間 200mg/ 時 へと 注 入 速 度 を 上 昇 させ 規 定 の 投 与 量 の 点 滴 静 注 を 終 了 した 1 日 後 咽 頭 浮 腫 (G1)は 残 存 デキサメタゾン 2.5mg により 寛 解 6 日 後 病 巣 は 88% 減 少 ( 触 診 ) 7 日 後 第 2 回 目 の 投 与 時 頭 痛 (G1) 発 現 以 降 の 投 与 は 100mg/ 時 で 開 始 したが 副 作 用 発 現 無 し 3 カ 月 後 CR と 判 定 され その 後 完 全 寛 解 状 態 を 維 持 既 往 歴 アレルギー 性 鼻 炎 膀 胱 ポリープ 先 行 治 療 歴 C-MOPP(シクロホスファミド 水 和 物 ビンクリスチン 硫 酸 塩 プロカルバジン 塩 酸 塩 プレドニゾロン) -38-

42 (7) 現 在 迄 に 本 剤 の 投 与 により 伝 達 性 海 綿 状 脳 症 (TSE)をヒトに 伝 播 したと の 報 告 はない 本 剤 は マスターセルバンク 構 築 時 にカナダ 米 国 又 はニュ ージーランド 産 ウシの 血 清 由 来 成 分 を 使 用 しているが 理 論 的 なリスク 評 価 を 行 い 一 定 の 安 全 性 を 確 保 する 目 安 に 達 していることを 確 認 している しか しながら TSE の 潜 在 的 伝 播 の 危 険 性 を 完 全 に 排 除 することはできないこと から 疾 病 の 治 療 上 の 必 要 性 を 十 分 検 討 の 上 本 剤 を 投 与 すること なお 投 与 に 先 立 ち 患 者 への 有 用 性 と 安 全 性 の 説 明 も 考 慮 すること 注 ) 添 付 文 書 の 組 成 性 状 の 記 載 内 容 本 剤 は チャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 を 用 いて 製 造 される マスターセルバン ク 構 築 時 にはウシの 血 清 由 来 成 分 (ウシ 胎 児 血 清 及 びフェツイン)を 使 用 している また 製 造 工 程 において 培 地 成 分 としてウシの 乳 由 来 成 分 (D-ガラクトース) を 使 用 している -39-

43 < 解 説 > 本 剤 は 1997 年 11 月 に 米 国 で 承 認 されて 以 来 2013 年 11 月 現 在 120 カ 国 以 上 で 承 認 され 約 380 万 人 の 患 者 に 投 与 されていますが 本 剤 の 投 与 により 伝 達 性 海 綿 状 脳 症 *1(Transmissible Spongiform Encephalopathy:TSE)をヒトに 伝 播 したとの 報 告 はありません 本 剤 はチャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 を 用 いて 細 胞 培 養 法 により 製 造 されており マスターセルバ ンク(MCB) 構 築 時 にウシの 血 清 由 来 成 分 (ウシ 胎 児 血 清 及 びフェツイン *2 )を 使 用 しています こ のうちウシ 胎 児 血 清 については 米 国 産 フェツインについては カナダ 米 国 又 はニュージーランド 産 のウシの 血 清 を 由 来 としています 2003 年 にカナダ 米 国 でウシ 海 綿 状 脳 症 (BSE)の 発 生 が 報 告 されましたが MCB が 構 築 された 1992 年 当 時 カナダ 米 国 で BSE の 発 生 は 報 告 されていません またウシ 血 清 は EU 医 薬 品 審 査 庁 による 臓 器 分 類 ではカテゴリー4( 検 出 可 能 な 感 染 性 なし)に 分 類 さ れており 感 染 性 を 有 しないとされています 加 えて 厚 生 労 働 省 の 通 知 *3 に 従 って 理 論 的 なリスク 評 価 を 行 った 結 果 安 全 性 を 確 保 する 目 安 には 十 分 達 していると 判 断 しております しかしながら TSE の 潜 在 的 伝 播 の 危 険 性 を 完 全 に 排 除 することはできないため 治 療 上 の 必 要 性 を 検 討 した 上 で 本 剤 を 投 与 してください また 投 与 する 患 者 に 対 しては 本 治 療 の 有 用 性 と 安 全 性 の 説 明 を 考 慮 する 必 要 があることから この 項 を 設 定 しました *1:TSE は 異 常 化 したプリオンに 起 因 すると 考 えられている 進 行 性 致 死 性 の 神 経 性 疾 患 の 総 称 であり 数 カ 月 から 数 年 にわたる 長 期 の 潜 伏 期 間 を 有 するとされています ヒト TSE には クールー クロイツフェルト ヤコブ 病 (Creutzfeldt-Jakob disease:cjd) 致 死 性 家 族 性 不 眠 症 及 び 新 変 異 型 クロイツフェルト ヤコブ 病 (variant Creutzfeldt-Jakob disease:vcjd)が 知 られています これらのうち vcjd については 狂 牛 病 (ウシ 海 綿 状 脳 症 (Bovine Spongiform Encephalopathy:BSE))に 感 染 したウシからプリオンを 介 してヒトに 伝 播 した 可 能 性 があ ると 推 定 されています *2:フェツイン(Fetuin)は 有 蹄 類 の 胎 児 と 新 生 児 の 血 中 の 総 グロブリンの 大 部 分 を 構 成 する 低 分 子 量 のグロブリン のことです *3: 薬 食 審 査 発 第 号 薬 食 安 発 第 号 通 知 ( 平 成 15 年 8 月 1 日 付 ) -40-

44 (8) 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 に 本 剤 を 使 用 す る 際 には 関 連 文 献 ( 医 療 上 の 必 要 性 の 高 い 未 承 認 薬 適 応 外 薬 検 討 会 議 公 知 申 請 への 該 当 性 に 係 る 報 告 書 :リツキシマブ( 遺 伝 子 組 換 え)( 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 ( 成 人 )) 等 )を 熟 読 する こと -41-

45 < 解 説 > 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 は 公 知 申 請 によって 承 認 された 効 能 であり 国 内 でのまとまった 臨 床 試 験 データが 無 いことから 本 剤 を 当 該 疾 患 に 使 用 する 際 には 関 連 文 献 と 併 せて 医 療 上 の 必 要 性 の 高 い 未 承 認 薬 適 応 外 薬 検 討 会 議 公 知 申 請 への 該 当 性 に 係 る 報 告 書 を 熟 読 してください なお 医 療 上 の 必 要 性 の 高 い 未 承 認 薬 適 応 外 薬 検 討 会 議 公 知 申 請 への 該 当 性 に 係 る 報 告 書 :リツキ シマブ( 遺 伝 子 組 換 え)( 免 疫 抑 制 状 態 下 の CD20 陽 性 の B 細 胞 性 リンパ 増 殖 性 疾 患 ) は 下 記 URL でご 覧 頂 くことができます ml -42-

46 3. 相 互 作 用 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 生 ワクチン 又 は 弱 毒 生 ワクチン 不 活 化 ワクチン 免 疫 抑 制 作 用 を 有 する 薬 剤 免 疫 抑 制 剤 副 腎 皮 質 ホル モン 剤 等 接 種 した 生 ワクチンの 原 病 に 基 づ く 症 状 が 発 現 した 場 合 には 適 切 な 処 置 を 行 う ワクチンの 効 果 を 減 弱 させるおそ れがある 発 熱 などの 感 染 症 ( 細 菌 及 びウイ ルス 等 )に 基 づく 症 状 が 発 現 した 場 合 は 適 切 な 処 置 を 行 う 本 剤 の B リンパ 球 傷 害 作 用 により 発 病 するおそれ がある B リンパ 球 傷 害 作 用 によ りワクチンに 対 する 免 疫 が 得 られないおそれがあ る 過 度 の 免 疫 抑 制 作 用 によ る 感 染 症 誘 発 の 危 険 性 が ある -43-

47 < 解 説 > 生 ワクチン 又 は 弱 毒 生 ワクチン 本 剤 投 与 後 の 生 ワクチン 接 種 に 関 する 安 全 性 については 検 討 されていません また 国 内 の 臨 床 第 Ⅰ 相 試 験 及 び 第 Ⅱ 相 試 験 において 生 ワクチン 又 は 弱 毒 生 ワクチンが 併 用 された 例 はありませんが 本 剤 が 投 与 された 患 者 では リンパ 球 傷 害 作 用 により B リンパ 球 が 枯 渇 し 免 疫 抑 制 状 態 となるおそれがあります その 結 果 接 種 したワクチンに 起 因 する 感 染 症 が 発 症 する 可 能 性 が 考 えられます 不 活 化 ワクチン 米 国 の 臨 床 試 験 において 無 治 療 健 康 群 と 比 較 し 本 剤 単 剤 治 療 を 受 けた 低 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫 患 者 で 不 活 化 ワクチン 接 種 効 果 の 減 弱 が 認 められました また 同 じく 米 国 の 臨 床 試 験 において メトトレキサート 単 剤 治 療 を 受 けた 患 者 と 比 較 し 本 剤 及 びメトトレキサート 併 用 治 療 を 受 けた 関 節 リウマチ *1 患 者 で 不 活 化 ワクチン 接 種 効 果 の 減 弱 が 認 められました これらの 臨 床 試 験 結 果 について 本 剤 の CCDS *2 に 追 記 されましたので 対 応 する 項 目 を 新 設 し 注 意 喚 起 を 図 ることとしました(2009 年 1 月 自 主 改 訂 ) 本 剤 投 与 後 に 不 活 化 ワクチンを 接 種 した 場 合 ワクチンの 効 果 を 減 弱 するおそれがありますので 本 剤 治 療 時 のワクチン 接 種 時 期 にご 留 意 ください *1: 関 節 リウマチは 国 内 においては 効 能 効 果 未 承 認 の 疾 患 です *2:P6 参 照 免 疫 抑 制 作 用 を 有 する 薬 剤 ( 免 疫 抑 制 剤 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 等 ) 免 疫 抑 制 作 用 を 有 する 薬 剤 が 併 用 された 場 合 は 過 度 の 免 疫 抑 制 状 態 となり 感 染 症 を 誘 発 する 可 能 性 が 考 えられます -44-

48 4. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 1) 国 内 臨 床 試 験 成 績 (CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 承 認 時 ) 安 全 性 評 価 症 例 157 例 中 副 作 用 は 93.6%に 認 められ 主 な 副 作 用 は 発 熱 (64.3%) 悪 寒 (34.4%) そう 痒 (21.7%) 頭 痛 (21.0%) ほてり(20.4%) 血 圧 上 昇 (17.8%) 頻 脈 (17.2%) 多 汗 (15.9%) 発 疹 (14.0%) 等 であった 臨 床 検 査 値 異 常 は 白 血 球 減 少 (47.8%,2,000/ L 未 満 の 白 血 球 減 少 12.1%) 好 中 球 減 少 (45.9%,1,000/ L 未 満 の 好 中 球 減 少 18.5%) 血 小 板 減 少 (10.2%,5 万 / L 未 満 の 血 小 板 減 少 1.9%) AST(GOT) 上 昇 (10.8%) 等 であった( 血 液 障 害 につ いては 臨 床 成 績 の 項 参 照 ) 2) 国 外 臨 床 試 験 成 績 (CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 承 認 時 ) 安 全 性 評 価 症 例 356 例 中 主 な 有 害 事 象 ( 本 剤 との 因 果 関 係 の 有 無 にかかわ らず 発 現 した 事 象 )は 発 熱 (53%) 悪 寒 (33%) 感 染 症 (31%) 虚 脱 / 倦 怠 感 (26%) 悪 心 (23%) 頭 痛 (19%) 発 疹 (15%) 寝 汗 (15%) 等 であり 臨 床 検 査 値 異 常 は 白 血 球 減 少 (14%,2,000/ L 未 満 の 白 血 球 減 少 4%) 好 中 球 減 少 (14%,1,000/ L 未 満 の 好 中 球 減 少 6%) 血 小 板 減 少 (12%,5 万 / L 未 満 の 血 小 板 減 少 2%) 等 であった 3) 国 内 臨 床 試 験 成 績 ( 難 治 性 のネフローゼ 症 候 群 ( 頻 回 再 発 型 あるいは ステロイド 依 存 性 を 示 す 場 合 ) 承 認 時 ) 安 全 性 評 価 象 例 54 例 中 副 作 用 は 全 例 に 認 められ 主 な 副 作 用 は 上 気 道 感 染 等 の 感 染 症 (90.7%) 結 膜 炎 (22.2%) 血 圧 上 昇 (22.2%) 湿 疹 (18.5%) 発 熱 (16.7%) 呼 吸 困 難 (14.8%) 尿 酸 値 上 昇 (14.8%) 皮 脂 欠 乏 性 湿 疹 (11.1%) 頭 痛 (11.1%) そう 痒 (11.1%) 口 腔 咽 頭 不 快 感 (11.1%) 等 で あり 臨 床 検 査 値 異 常 は CRP 上 昇 (40.7%) ALT(GPT) 上 昇 (25.9%) 好 酸 球 増 多 (20.4%) 好 中 球 減 少 (16.7% 1,000/μL 未 満 の 好 中 球 減 少 11.1) 白 血 球 減 少 (16.7% 2,000/μL 未 満 の 白 血 球 減 少 0%)であった -45-

49 対 象 疾 患 :CD20 陽 性 の B 細 胞 性 非 ホジキンリンパ 腫 リツキサン 注 10mg/mL 副 作 用 発 現 状 況 一 覧 表 ( 国 内 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 の 合 算 ) 副 作 用 臨 床 検 査 値 異 常 調 査 症 例 数 157 調 査 症 例 数 157 副 作 用 の 発 現 症 例 数 147 臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 症 例 数 124 副 作 用 の 発 現 件 数 623 臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 件 数 285 副 作 用 の 発 現 率 93.6% 臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 率 79.0% 副 作 用 の 種 類 例 数 (%) 副 作 用 の 種 類 例 数 (%) 臨 床 検 査 値 異 常 例 数 (%) 感 染 症 および 寄 生 虫 症 17 (10.8) 胃 腸 障 害 41 (26.1) 血 液 検 査 値 異 常 95 (60.5) 咽 頭 炎 9 (5.7) 嘔 気 悪 心 17 (10.8) 白 血 球 減 少 75 (47.8) 帯 状 疱 疹 3 (1.9) 嘔 吐 13 (8.3) 好 中 球 減 少 72 (45.9) 感 冒 症 状 3 (1.9) 口 内 乾 燥 7 (4.5) ヘモグロビン 減 少 18 (11.5) 胃 腸 炎 1 (0.6) 腹 痛 5 (3.2) 血 小 板 減 少 16 (10.2) 単 純 ヘルペス( 単 純 疱 疹 ) 1 (0.6) 下 痢 3 (1.9) 血 液 生 化 学 的 検 査 値 異 常 58 (36.9) 細 菌 感 染 1 (0.6) 腹 部 膨 満 2 (1.3) AST(GOT) 上 昇 17 (10.8) 感 染 1 (0.6) アフタ 性 口 内 炎 1 (0.6) ALT(GPT) 上 昇 12 (7.6) 白 癬 1 (0.6) 口 内 炎 1 (0.6) Al-P 上 昇 7 (4.5) 免 疫 系 障 害 1 (0.6) 歯 肉 炎 1 (0.6) 総 ビリルビン 上 昇 5 (3.2) アナフィラキシー 様 反 応 1 (0.6) 胃 もたれ 感 1 (0.6) クレアチニン 上 昇 2 (1.3) 代 謝 および 栄 養 障 害 2 (1.3) 胃 不 快 感 ( 胃 部 不 快 感 ) 1 (0.6) BUN 上 昇 7 (4.5) 食 欲 不 振 2 (1.3) 直 腸 しぶり(しぶり 腹 ) 1 (0.6) 高 Ca 血 症 (n=155) *1 1 (0.6) 神 経 系 障 害 41 (26.1) 便 秘 1 (0.6) 低 Ca 血 症 (n=155) *1 2 (1.3) 頭 痛 33 (21.0) 脱 出 痔 核 1 (0.6) 低 Na 血 症 3 (1.9) 頭 重 感 4 (2.5) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 61 (38.9) 高 血 糖 (n=134) *2 5 (3.7) めまい 感 ( 眩 暈 を 含 む) 4 (2.5) そう 痒 34 (21.7) 低 血 糖 (n=134) *2 2 (1.5) 傾 眠 ( 眠 気 を 含 む) 4 (2.5) 多 汗 25 (15.9) 尿 酸 値 上 昇 7 (4.5) しびれ 感 3 (1.9) 発 疹 22 (14.0) LDH 上 昇 (n=67) *3 7 (10.4) 味 覚 異 常 ( 味 覚 障 害 を 含 む) 2 (1.3) 蕁 麻 疹 5 (3.2) CRP 上 昇 (n=67) *3 14 (20.9) 異 臭 感 1 (0.6) 紅 斑 ( 発 赤 を 含 む) 3 (1.9) 尿 検 査 値 異 常 10 (6.4) 異 常 感 覚 1 (0.6) 皮 疹 3 (1.9) 尿 糖 3 (1.9) 眼 障 害 1 (0.6) 湿 疹 1 (0.6) 尿 潜 血 5 (3.2) 結 膜 充 血 1 (0.6) 筋 骨 格 系 および 結 合 組 織 障 害 8 (5.1) 尿 蛋 白 5 (3.2) 耳 および 迷 路 障 害 1 (0.6) 関 節 痛 4 (2.5) 耳 管 狭 窄 1 (0.6) 背 部 痛 3 (1.9) *1:2 例 は 測 定 値 なし 耳 鳴 1 (0.6) 肩 こり 1 (0.6) *2:23 例 は 測 定 値 なし 心 臓 障 害 29 (18.5) 筋 痛 ( 筋 肉 痛 ) 1 (0.6) *3: 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 リンパ 腫 マントル 頻 脈 27 (17.2) 腎 および 尿 路 障 害 3 (1.9) 動 悸 ( 心 悸 亢 進 ) 2 (1.3) 血 尿 1 (0.6) 不 整 脈 1 (0.6) 排 尿 痛 1 (0.6) 血 管 障 害 64 (40.8) 尿 路 結 石 1 (0.6) ほてり 32 (20.4) 全 身 障 害 および 投 与 局 所 様 態 121 (77.1) 高 血 圧 ( 血 圧 上 昇 を 含 む) 28 (17.8) 発 熱 101 (64.3) 低 血 圧 ( 血 圧 低 下 を 含 む) 18 (11.5) 悪 寒 54 (34.4) 潮 紅 ( 顔 面 潮 紅 を 含 む) 6 (3.8) 倦 怠 感 17 (10.8) 血 管 拡 張 3 (1.9) 疼 痛 17 (10.8) 末 梢 性 虚 血 1 (0.6) 虚 脱 感 15 (9.6) 呼 吸 器 胸 郭 および 縦 隔 障 害 30 (19.1) 浮 腫 7 (4.5) 咳 ( 咳 嗽 を 含 む) 9 (5.7) 口 渇 5 (3.2) 咽 頭 異 和 感 6 (3.8) 胸 痛 3 (1.9) 咽 頭 不 快 感 4 (2.5) 不 快 感 2 (1.3) 鼻 炎 4 (2.5) 胸 部 不 快 感 2 (1.3) 鼻 汁 3 (1.9) 無 力 症 ( 脱 力 感 を 含 む) 2 (1.3) 咽 頭 痛 2 (1.3) 疲 労 1 (0.6) 鼻 閉 2 (1.3) インフルエンザ 様 症 候 群 1 (0.6) 呼 吸 障 害 2 (1.3) 熱 感 および 冷 感 1 (0.6) 咽 頭 浮 腫 1 (0.6) 臨 床 検 査 2 (1.3) 咽 頭 狭 窄 1 (0.6) 体 重 増 加 1 (0.6) 急 性 上 気 道 炎 1 (0.6) 胸 部 X 線 異 常 1 (0.6) 喘 鳴 1 (0.6) アレルギー 性 鼻 炎 1 (0.6) 細 胞 リンパ 腫 を 対 象 とした 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 (4 回 投 与 )では 測 定 項 目 に 含 まれて いない : 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 リンパ 腫 マントル 細 胞 リンパ 腫 を 対 象 とした 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 (4 回 投 与 )(47ページ 参 照 ) 並 びに 中 高 悪 性 度 リンパ 腫 を 対 象 とした 追 加 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 (8 回 投 与 )(49ページ 参 照 )において 発 現 した 副 作 用 につき 原 則 とし てMedDRA(ver. 6.0)による 読 替 えを 行 い 集 計 した : 上 記 の 例 外 として 医 薬 品 副 作 用 用 語 集 (1996 年 ) による 副 作 用 名 で 集 計 した -46-

50 リツキサン 注 10mg/mL 副 作 用 発 現 状 況 一 覧 表 ( 対 象 : 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 リンパ 腫 マントル 細 胞 リンパ 腫 ) 副 作 用 臨 床 検 査 値 異 常 調 査 症 例 数 90 調 査 症 例 数 90 副 作 用 の 発 現 症 例 数 88 臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 症 例 数 77 副 作 用 の 発 現 件 数 362 臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 件 数 172 副 作 用 の 発 現 率 97.8% 臨 床 検 査 値 異 常 の 発 現 率 85.6% 副 作 用 の 種 類 例 数 (%) 副 作 用 の 種 類 例 数 (%) 臨 床 検 査 値 異 常 の 種 類 例 数 (%) 皮 膚 付 属 器 障 害 30 (33.3) 呼 吸 器 系 障 害 19 (21.1) 血 液 検 査 値 異 常 66 (73.3) そう 痒 25 (27.8) 咽 頭 炎 9 (10.0) 白 血 球 減 少 50 (55.6) 発 疹 19 (21.1) 咳 5 (5.6) 好 中 球 減 少 50 (55.6) 蕁 麻 疹 3 (3.3) 鼻 炎 4 (4.4) ヘモグロビン 減 少 18 (20.0) 筋 骨 格 系 障 害 2 (2.2) 呼 吸 障 害 2 (2.2) 血 小 板 減 少 14 (15.6) 関 節 痛 2 (2.2) 喘 鳴 1 (1.1) 血 液 生 化 学 的 検 査 値 異 常 24 (26.7) 筋 肉 痛 1 (1.1) 一 般 的 全 身 障 害 78 (86.7) AST(GOT) 上 昇 10 (11.1) 心 血 管 障 害 ( 一 般 ) 33 (36.7) 発 熱 60 (66.7) ALT(GPT) 上 昇 6 (6.7) 血 圧 上 昇 26 (28.9) 悪 寒 ( 戦 慄 を 含 む) 34 (37.8) Al-P 上 昇 3 (3.3) 血 圧 下 降 11 (12.2) 頭 痛 21 (23.3) 総 ビリルビン 上 昇 3 (3.3) 心 拍 数 心 リズム 障 害 25 (27.8) ほてり 16 (17.8) クレアチニン 上 昇 1 (1.1) 頻 脈 23 (25.6) 多 汗 15 (16.7) BUN 上 昇 4 (4.4) 心 悸 亢 進 2 (2.2) 虚 脱 感 15 (16.7) 低 Ca 血 症 1 (1.1) 不 整 脈 1 (1.1) 疼 痛 6 (6.7) 高 血 糖 (n=73) *1 3 (4.1) 血 管 ( 心 臓 外 ) 障 害 7 (7.8) 浮 腫 5 (5.6) 低 血 糖 (n=73) *1 1 (1.4) 潮 紅 (フラッシング) 3 (3.3) 倦 怠 感 3 (3.3) 尿 酸 値 上 昇 3 (3.3) 血 管 拡 張 3 (3.3) 胸 痛 3 (3.3) 尿 検 査 値 異 常 4 (4.4) 末 梢 性 虚 血 1 (1.1) 無 力 症 1 (1.1) 尿 糖 2 (2.2) 中 枢 末 梢 神 経 系 障 害 1 (1.1) アナフィラキシー 様 反 応 1 (1.1) 尿 潜 血 2 (2.2) 眩 暈 1 (1.1) インフルエンサ 様 症 候 群 1 (1.1) 尿 蛋 白 1 (1.1) 異 常 感 覚 1 (1.1) 体 重 増 加 1 (1.1) 消 化 器 系 障 害 24 (26.7) 咽 頭 浮 腫 1 (1.1) *1:17 例 は 測 定 値 なし 嘔 吐 10 (11.1) 抵 抗 機 構 障 害 3 (3.3) 悪 心 ( 嘔 気 ) 9 (10.0) 帯 状 疱 疹 1 (1.1) 口 内 乾 燥 7 (7.8) 単 純 疱 疹 1 (1.1) 腹 痛 4 (4.4) 細 菌 感 染 1 (1.1) しぶり 腹 1 (1.1) 便 秘 1 (1.1) 下 痢 1 (1.1) 国 内 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 ( 低 悪 性 度 又 はろ 胞 性 リンパ 腫 マントル 細 胞 リンパ 腫 を 対 象 とした 臨 床 第 Ⅱ 相 試 験 : 4 回 投 与 )で 初 回 投 与 開 始 後 から 観 察 期 間 を 終 了 するまでに 発 現 した 副 作 用 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 について 集 計 した なお 同 一 症 例 に 同 一 副 作 用 が 複 数 回 再 発 した 場 合 は 1 例 とした 各 副 作 用 は 医 薬 品 副 作 用 用 語 集 (1996 年 ) に 基 づいて 読 み 替 えを 行 った -47-