平成13年度研究報告

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のぶみつしどり
7 years ago
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1 平成 13 年度研究報告研究テーマエストロゲン依存性子宮体部腺癌に対する高用量ホルモン療法における腫瘍細胞の動態に関する解析 -FISH 法を中心として - - 子宮体癌のホルモン療法における腫瘍細胞の動態 - 慶應義塾大学医学部産婦人科学教室専任講師進伸幸現所属 : 慶應義塾大学医学部産婦人科学

2 サマリー研究の目的体癌の治療法の原則は手術療法であるが高分化型腺癌で筋層浸潤がない若年性体癌症例に対しては妊孕性温存希望のある場合は高用量 MPA ( 酢酸メドロキシプロゲステロン ) 療法が選択される頻度が上昇しているしかし MPA が全例に有効ではなく再発率も高いことが判明している現在のところ治療効果を組織診細胞診で判定する際に純形態学的に核異型が残存しているかどうかの判定には困難を伴うことが多く MPA 投与をどの時点で終了するかコンセンサスが得られていないこれに対し純形態学的な診断法以外の手法による客観的な診断法を確立できれば増加の著しい若年体癌患者の多くが挙児希望を断念せざるを得ない状況を回避することが可能となると考えられる研究の方法内膜組織診にて子宮体癌または異型内膜増殖症であると確認された患者を対象に経頸管的に通常の内膜細胞診と内膜組織診を行いさらにモノレイヤー細胞診標本作製法 (ThinPrep 法 ) を用いてより観察しやすい細胞診標本を作製この検査は MPA 療法施行前と施行中は 4 週ごとに行ったこれらの標本に対して次のような検索を行い内膜腺癌細胞の MPA 治療に伴う細胞生物学的細胞遺伝学的異常の変化を検索した 1 純形態学的に診断する 22 色 FISH 法にて癌抑制遺伝子 p53 p73 近傍の第 17 および第 1 染色体領域の数的構造的異常を検索するこれらの結果より MPA 治療の有効性治療後再発の有無との関連を検討しまた投与終了時期の妥当性について検討した研究の成績 G1 腺癌例では 1p 欠失は 35% に 17p 欠失は 53% に認められいずれかの数的構造的異常は 82% に高分化腺癌例においては 77% に異型内膜増殖症においても 60% に認められた MPA 投与例では 13 例中 12 例にいずれかの数的構造的異常を認め異型内膜増殖症でも 6 例中 3 例に異常を認めた 4~18 ヶ月の治療によりいずれも組織診細胞診にて病変の消失が確認され 3 例では FISH 異常所見も消失したが 9 例では FISH 異常が持続しそのうち 6 例の G1 例では再発が認められた一方治療終了時に FISH 異常を認めなかった 3 例はいずれも再発を認めていない (p=0.06. Fisher s exact test) このように 2 色 FISH 法は FSH 異常細胞が残存するか否かを客観的に評価できた治療終了時に FISH 異常細胞が高率に残存する場合は有意義に得られていたが高率に再発する事実が確認されたことより MPA 投与を終了する時期を FISH 異常細胞の消失が確認された時点とすれば再発率を低下せしめることを期待し得ると考えられた結論 G1 腺癌症例の MPA 投与中の内膜細胞診において 2 色 FISH 法は核異型の客観的な補助的診断法として治療効果に関する有用な情報をもたらす可能性が示唆された

3 研究報告研究の目的日本においても脂肪の過剰摂取など食事の欧米化に伴い結婚の高齢化出産回数の低下などのライフスタイルの変化現象も進行し体癌の発症件数は増加してきている 1970 年には子宮体癌の子宮癌全体に占める割合は約 3% であったが 1997 年では体癌症例の割合は 36% を占めている体癌は発症年齢臨床病理学的因子予後などの相違により二つのタイプに分類されひとつは比較的若年に発症し比較的高分化型の類内膜腺癌である頻度が高いタイプ 1 の体癌であり他のひとつは高齢者に多く漿液性腺癌明細胞腺癌低分化型類内膜腺癌として発症し予後不良なタイプ 2 の体癌である近年増加が著しい閉経前の体癌症例は大部分がエストロゲンの過剰刺激により内膜増殖症を経て体癌へ移行するエストロゲン依存性のタイプ 1 でありその特徴としてはエストロゲンレセプター (ER) プロゲステロンレセプター (PR) 陽性例が多いことがあげられる特に増加が著しい閉経前発症例は大部分が ER ( エストロゲンレセプター ) PR ( プロゲステロンレセプター ) 陽性である体癌の治療法の原則は手術療法であるが高分化型腺癌で筋層浸潤がない若年性体癌症例に対しては妊孕性温存希望のある場合は高用量 MPA ( 酢酸メドロキシプロゲステロン ) 療法が選択される頻度が上昇している当院では 8 週以上 MPA を投与した 14 症例のうち 12 例 (86%) で癌組織の消失を認めたがそのうち 7 症例 (58%) で再発が認められている MPA が全例に有効なのではなくまた再発率が高い原因としては若年体癌の約 70% に PCO ( 多嚢胞性卵巣 ) などの卵巣機能不全 ( 持続的エストロゲン刺激状態 ) が背景にある点また DNA 修復遺伝子異常による HNPCC ( 遺伝性非腺腫性大腸癌 ) に随伴する子宮体癌である場合がある点などがあげられる以上のように子宮体癌の黄体ホルモン療法の問題点として 1MPA が奏功するか否か正確に予測する方法が確立されていない 2 治療効果を組織診細胞診で判定する際に純形態学的に核異型が残存しているかどうかの判定には困難を伴うことが多く MPA 投与をどの時点で終了するかコンセンサスが得られていない 3MPA 治療終了後に再発する症例が多い中でどの症例が再発するのかを予測する方法が確立されていないなどの点があげられるこれらに対して新たな診断法を確立することができれば増加の著しい若年体癌患者の多くが挙児希望を断念せざるを得ない状況を回避することが可能となると考えられ婦人科内分泌腫瘍学の分野においては新たな診断法の確立が急務である研究実施方法 1. 内膜組織診にて子宮体癌または前癌病変である異型内膜増殖症であると確認された患者を対象に学内倫理委員会の承認を得た研究計画説明書による同意を文書で得た後に経頸管的に通常の内膜細胞診と内膜組織診を行いさらにモノレイヤー細胞診標本作製法 (ThinPrep 法 ) を用いてより観察しやすい細胞診標本を必要に応じて FISH 法または免疫染色法用に複数枚作製するこの検査は MPA 療法施行前と施行中は 4 週ごとに行った 2. これらの作製した標本に対して以下の検索を行い内膜腺癌細胞の MPA 治療に伴う細胞生物学的細胞遺伝学的異常の変化を検索した 1 純形態学的に診断する 2 2 色 FISH 法にて癌抑制遺伝子 p53 p73 近傍の第 17 および第 1 染色体領域の数的構造的異常を検索する 3. これらの結果より MPA 治療の有効性治療後再発の有無との関連を検討しまた投与終了時期の妥当性について検討した

4 研究の成績 G1 腺癌例では 1p 欠失は 35% に 17p 欠失は 53% に認められいずれかの数的構造的異常は 82% に高分化腺癌例においては 77% に異型内膜増殖症においても 60% に認められた MPA 投与例では 13 例中 12 例にいずれかの数的構造的異常を認め異型内膜増殖症でも 6 例中 3 例に異常を認めた 4~18 ヶ月の治療によりいずれも組織診細胞診にて病変の消失が確認され 3 例では FISH 異常所見も消失したが 9 例では FISH 異常が持続しそのうち 6 例の G1 例では 3 ヶ月 4 ヶ月 12 ヶ月後にそれぞれ再発が認められた一方治療終了時に FISH 異常を認めなかった 3 例はいずれも再発を認めていない (p=0.06. Fisher s exact test) このように 2 色 FISH 法は FISH 異常細胞が残存するか否かを客観的に評価できた治療終了時に FISH 異常細胞が高率に残存する場合は有意義に得られていたが高率に再発する事実が確認されたことにより MPA 投与を終了する時期を FISH 異常細胞の消失が確認された時点とすれば再発率を低下せしめることを期待し得ると考えられた結論 G1 腺癌症例の MPA 投与中の内膜細胞診において 2 色 FISH 法は核異型の客観的な補助的診断法として治療効果に関する有用な情報をもたらす可能性が示唆された若年体癌患者の多くが挙児希望を有する現状ではこの新たな診断法を併用した内分泌学的治療による寛解率の上昇および再発率の低下が期待でき少子社会への大きな貢献に成り得ると考えられる研究成果の刊行 ( 投稿 ) に関する一覧表 N. susumu, D. Aoki, N. Suzuki, S. Nozawa:Clinical application of two-color FISH for cervical adenocarcinoma. Suppl. ppl-3,11 th World Congress of Cervical Pathology & Colposcopy, June 2002, Barcelona, Spain N. Susumu, D. Aoki, N. Suzuki, and S. Nozawa:Application of two-color FISH with liquid-based thin-layer cytologic preparations for uterine adenocarcinomas. Acta Histochem. Cytochem., 35 (1):44, A. Hirasawa, I. Imoto, D. Aoki, N. Susumu, S. Nozawa, J. Inazawa:Genomic instabilities are correlated with clinicopathological variables in endometrial cancer. Proceedings of the American Association for Cancer Research (AACR), 43:629, 2002 N. Susumu, D. Aoki, M. Kanasugi, A. Hirasawa, N. Suzuki, S. Nozawa:Clinical application of two-color fish with liquid-based thin-layer cytological preparations for endometrial cancers. International Journal of Gynecological Cancer, 12 (5):644, 2002 N. Susumu:Subcellular localization of galactosylransferase associated with tumor in endometrial and ovarian cancer cells, Acta Histochemica et Cytochemica, in press 進伸幸, 青木大輔, 金杉優, 平沢晃, 鈴木直, 野澤志朗 : 子宮体癌に対する手術療法. 日本婦人科腫瘍学会雑誌,20 (1):26-32,2002 進伸幸, 青木大輔, 塚崎克己, 野澤志朗 : 子宮内膜の癌化と糖鎖抗原の局在変化. 病気の形態学 ( 日本臨床電子顕微鏡学会編 ), , 学際企画, 東京,2002

5 進伸幸, 青木大輔, 鈴木直, 野澤志朗 : 新しい標本作製法による細胞診標本への組織化学の応用 -2 色 FISH 法を中心に -, 組織細胞化学ポストゲノム時代のコアテクニック - ( 日本組織細胞化学会編 ), , 学際企画, 東京,2002 進伸幸, 金杉優, 平沢晃, 鈴木直, 青木大輔, 野澤志朗 : 高用量黄体ホルモン中の体癌症例における染色体変化. 日本婦人科腫瘍学会雑誌,20 (3),364,2002. 進伸幸, 青木大輔, 鈴木直, 野澤志朗 : 特集婦人科癌化学療法の EBM と新たな展開子宮体癌の化学療法. 産科と婦人科,69 (5), ,2002. 進伸幸, 青木大輔, 片岡史夫, 鈴木直, 野澤志朗 : 特集再発再燃卵巣癌の診断と治療卵巣癌の初回治療後の経過観察ならびに地固め療法 (consolidation chemotherapy) の必要性. 産婦人科の実際 51 (9), ,2002. 進伸幸, 青木大輔, 野村弘行, 阪埜浩司, 鈴木直, 野澤志朗 : 子宮体癌における傍大動脈リンパ節郭清の意義. 日本婦人科腫瘍学会雑誌,20 (4):470,2002 進伸幸, 金杉優, 瀬藤江里, 内藤恵美, 東口敦司, 片岡史夫, 平沢晃, 鈴木直, 青木大輔, 野澤志朗 : 高用量黄体ホルモン療法中の体癌症例における染色体変化 -2 色 FISH 法による核異型度判定の試み -. 日本婦人科腫瘍学会雑誌,20 (3):364,2002 進伸幸, 川上亘, 青木大輔, 平沢晃, 金杉優, 瀬藤江里, 阪埜浩司, 吉村泰典, 野澤志朗 : 若年体癌 83 例における家族内癌集積性と臨床病理学的特徴の関連. 日本産科婦人科学会雑誌,54 (2):400,2002 進伸幸, 青木大輔, 金杉優, 平尾健, 阪埜浩司, 鈴木直, 野澤志朗 : 子宮体癌の治療法. 産婦人科治療,85 (6): ,2002 進伸幸, 青木大輔, 阪埜浩司, 平尾健, 岩田卓, 平沢晃, 金杉優, 鈴木直, 菅野康吉, 宇田川康博, 吉村典, 野澤志朗 : 子宮体癌における Microsatellite Instability と薬剤感受性試験による cisplatin 感受性との関連. 日本産科婦人科学会雑誌,55 (2):186,2003 東口敦司, 進伸幸, 内藤恵美, 片岡史夫, 石川光也, 小川真理子, 柳本茂久, 鈴木直, 藤井多久磨, 青木大輔, 吉村泰典, 野澤志朗 : 当院における原発性卵管癌 10 例の臨床病理学的検討. 日本産科婦人科学会東京地方部会会誌,51 (1): ,2002 青木大輔, 齋藤英子, 進伸幸, 野澤志朗 : 卵巣癌細胞と β1,4- ガラクトース転移酵素. 病気の形態学 ( 日本臨床電子顕微鏡学会編 ), , 学際企画, 東京,2002 青木大輔, 平沢晃, 進伸幸, 野澤志朗 : 婦人科癌と DNA ミスマッチ修復遺伝子 -HNPCC に関連する婦人科癌を中心として -. 産婦人科の実際,51 (10): ,2002 仲村勝, 進伸幸, 東口敦司, 上野和典, 上原克彦, 青木大輔, 吉村泰典, 野澤志朗 : 子宮腺筋症から発生したと考えられた子宮体癌の 2 例. 日本産科婦人科学会東京地方部会会誌,51 (3): ,2002

6 長島義男, 進伸幸, 照井仁美, 野田朋美, 土子綾, 阪埜浩司, 鈴木直, 青木大輔, 塚崎克己, 野澤志朗 :Thinlayer 標本作製 (ThinPrep) 法の子宮内膜細胞診への応用 ( 第三報 ). 日本臨床細胞学会雑誌,41 (Suppl.2):511,2002 岩田卓, 藤田知信, 岡田恭穂, 後藤康文, 石川敏昭, 鈴木ゆり子, 進伸幸, 久布白兼行, 野澤志朗, 河上裕 :SEREX 法にて同定された新規子宮体癌抗原 KU-EM-1 の解析. Jpn.J.Cancer Res.,93 (Supplement):123,2002 青木大輔, 片岡史夫, 進伸幸, 野澤志朗 : 子宮体部悪性腫瘍. 産婦人科の世界,54 (12):45-54, 2002 平尾健, 進伸幸, 長島義男, 野田朋美, 阪埜浩司, 鈴木直, 青木大輔, 野澤志朗 :Thinlayer 標本作製 (ThinPrep) 法の子宮内膜細胞診への応用. 日本がん検診診断学会誌,10:54,2002 阪埜浩司, 進伸幸, 平沢晃, 金杉優, 岩田卓, 青木大輔, 菅野康吉, 野澤志朗 : 子宮内膜癌におけるマイクロサテライト不安定性と hmlh1 蛋白発現低下との関連. 家族性腫瘍,2 (2):A43,2002. 平沢晃, 青木大輔, 進伸幸, 阪埜浩司, 井本逸勢, 稲澤譲治, 吉村泰典, 野澤志朗 : 子宮体癌におけるゲノム不安定性と臨床病理学的因子との関連性についての検討. 日本産科婦人科学会雑誌,54 (2):326,2002 桑原佳子, 進伸幸, 金杉優, 瀬藤江里, 片岡史夫, 内藤恵美, 東口敦司, 阪埜浩司, 鈴木直, 青木大輔, 吉村泰典, 野澤志朗 : 子宮体部 G3 類内膜癌 75 症例の予後の検討 -G2 群との比較を含めて -. 日本産科婦人科学会関東連合地方部会,39 (2):108,2002 青木大輔, 平沢晃, 進伸幸, 野澤志朗 : 婦人科癌と DNA ミスマッチ修復遺伝子 -HNPCC に関連する婦人科癌を中心として -. 産婦人科の実際,51 (10): ,2002 野村弘行, 青木大輔, 進伸幸, 鈴木直, 東口敦司, 内藤恵美, 吉村泰典, 野澤志朗 : 子宮体癌における傍大動脈リンパ節転移に関わる危険因子の検討. 日本産科婦人科学会関東連合地方部会会報,39 (3):315,2002 青木大輔, 塚崎克己, 進伸幸, 酒衣元子, 鈴木直, 福地剛, 向井萬起男, 吉村泰典, 野澤志朗 : ヒト抗体産生マウスを用いた子宮体癌に対するヒトモノクローナル抗体の作製と認識抗原の検討. 日本産科婦人科学会雑誌,55 (2):189,2003 岩田卓, 久布白兼行, 阪埜浩司, 福地剛, 藤井多久磨, 進伸幸, 塚崎克己, 吉村泰典, 野澤志朗 : 子宮体癌患者血清を用いて同定した新規癌抗原の解析 - 体癌の免疫療法にむけて -. 日本産科婦人科学会雑誌,55 (2):188,2003 平尾健, 進伸幸, 野村弘行, 東口敦司, 片岡史夫, 金杉優, 阪埜浩司, 鈴木直, 青木大輔, 吉村泰典, 野澤志朗 : 子宮体癌に対する高用量黄体ホルモン療法中における新たな治療効果判定法の確立 -2 色 FISH 法の応用 -. 日本産科婦人科学会雑誌,55 (2):401,2003

EBウイルス関連胃癌の分子生物学的・病理学的検討

EBウイルス関連胃癌の分子生物学的・病理学的検討論文の内容の要旨論文題目日本人の卵巣癌の発生と進展に関する病理組織学的研究指導教員深山正久東京大学大学院医学系研究科平成 18 年 4 月入学医学博士課程病因病理学専攻前田大地卵巣癌は卵巣表層上皮性間質性腫瘍に分類される悪性腫瘍で主に明細胞腺癌漿液性腺癌粘液性腺癌類内膜腺癌という 4 つの組織型からなる現在卵巣癌に対する手術術式や術後化学療法の種類はその組織型とは関係なく一定のものが選択されることがほとんどである