ニュープロパッチ　新医薬品の使用上の注意の解説

Transcription

1 日本標準商品分類番号 ( パッチ2.25mg 4.5mg 9mg 13.5mg) ( パッチ2.25mg 4.5mg) 薬価基準収載 2013 年 2 月作成 ( 改訂第 2 版 ) 市販直後調査 平成 25 年 2 月 ~ 平成 25 年 8 月 医薬品の適正使用に欠かせない情報です 使用前に必ずお読みください 新医薬品の 使用上の注意 の解説 ドパミン作動性パーキンソン病治療剤レストレスレッグス症候群治療剤 劇薬 処方せん医薬品 * ドパミン作動性パーキンソン病治療剤 ロチゴチン経皮吸収型製剤 *: 注意 - 医師等の処方せんにより使用すること Neupro patch 警告 前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり また突発的睡眠等により自動車事故を起こした例が報告されているので 患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し 本剤貼付中には 自動車の運転 機械の操作 高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること ( 2. 重要な基本的注意 (1) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 突発的睡眠 の項参照 ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) 2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 製造販売元

2 目次 はじめに 1 効能 効果 2 効能 効果に関連する使用上の注意 2 用法 用量 4 用法 用量に関連する使用上の注意 5 警告 8 禁忌 9 使用上の注意 慎重投与 重要な基本的注意 相互作用 副作用 高齢者への投与 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 小児等への投与 過量投与 適用上の注意 その他の注意 42 引用文献 44

3 はじめに ニュープロパッチ ( 一般名 : ロチゴチン ) は ドイツのSchwarz Pharma 社 ( 現 UCB 社 ) で開発された 非麦角系構造を有するドパミン受容体作動薬の経皮吸収型製剤 ( 貼付剤 ) であり 1 日 1 回貼付することで効果を示します パーキンソン病は 中脳黒質線条体のドパミン神経が変性 脱落することにより 無動や振戦などの運動症状を呈する疾患です パーキンソン病治療の分野では 神経変性による嚥下障害を随伴すること 服用する薬剤が多く患者にとって服薬の負担が大きいこと 及びドパミン受容体の間歇的刺激により不随意運動が発現することから 経皮吸収によって血中濃度を一定に保つ薬剤が望まれていました ロチゴチンは 消化管や肝初回通過効果による影響を受け易く経口剤としての開発は困難でしたが 皮膚からの吸収効率が高く経皮投与に適していたことから貼付剤のパーキンソン病治療薬として開発されました レストレスレッグス症候群の発症原因はまだ十分に解明されていませんが 視床下部後部のドパミン作動性細胞群 (A11) の機能低下が症状発現に関与していると考えられており ドパミン受容体刺激薬による治療が行われています 一方で レストレスレッグス症候群治療の分野では 長期間の間歇的なドパミン受容体の過剰刺激が原因と考えられる症状の増悪と発現時刻の早まりを特徴とするAugmentationの発現が問題となっています 本剤は24 時間安定した血中濃度を示すことから Augmentation 発現リスクの軽減と 夜間のみならず日中の症状改善を期待しレストレスレッグス症候群治療薬としても開発されました ニュープロパッチは パーキンソン病に対する治療薬として2006 年 2 月に欧州連合 (EU) で 2007 年 5 月に米国で承認されました また 特発性レストレスレッグス症候群治療薬としては 2008 年 8 月にEUで 2012 年 4 月に米国で承認されました 2012 年 9 月現在 パーキンソン病を適応症として50カ国以上で 特発性レストレスレッグス症候群を適応症として30カ国以上で承認されています 国内においては 大塚製薬株式会社が国内臨床試験を実施し 本剤のパーキンソン病及び中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群 ( 下肢静止不能症候群 ) に対する有効性及び安全性を確認し 2012 年 12 月に製造販売承認を得ました 本冊子では 本剤のご使用に際しての注意事項を各項ごとに解説しております 本剤の適正使用の一助としてご活用願えれば幸甚に存じます 本剤は 市販直後調査 の対象となっておりますので 販売を開始してから6カ月間 先生方には新医薬品である本剤の安全使用にご留意の上 慎重にご使用いただくとともに 製薬企業においては副作用等の安全性情報のより一層迅速な把握及び提供を行い安全性確保に努めることが求められています この制度の趣旨をご理解いただくとともにご協力を賜りたくお願い申しあげます お願い弊社医薬品で副作用等を経験されました場合には弊社医薬情報担当者 (MR) までご連絡の上 調査へのご協力をお願い申しあげます - 1 -

4 効能 効果 ニュープロパッチ 2.25mg 同パッチ 4.5mg パーキンソン病 中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群( 下肢静止不能症候群 ) ニュープロパッチ 9mg 同パッチ 13.5mg パーキンソン病 効能 効果に関連する使用上の注意 レストレスレッグス症候群 ( 下肢静止不能症候群 ) の診断は 国際レストレスレッグス症候群研究グループの診断基準及び重症度スケールに基づき慎重に実施し 基準を満たす場合にのみ投与すること 本剤の効能 効果である 中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群 ( 下肢静止不能症候群 ) に関する注意事項です レストレスレッグス症候群 (Restless legs Syndrome:RLS) とは 一般的に むずむず脚症候群 とも呼ばれています レストレスレッグス症候群は 特に下肢に生じる 不快な異常感覚に伴って 下肢を動かしたくなる衝動を特徴とする症候群です このレストレスレッグス症候群の診断は 国際レストレスレッグス症候群研究グループの診断基準及び重症度スケールに基づき慎重に診断いただき 基準を満たす場合にのみ投与してください < 参考 > 1) レストレスレッグス症候群の診断基準以下の 4 つの症状を全て満たすことが必須です 1. 脚を動かしたいという強い欲求が存在し また通常その欲求が 不快な下肢の異常感覚に伴って生じる 2. 静かに横になったり座ったりしている状態で出現 増悪する 3. 歩いたり下肢を伸ばすなどの運動によって改善する 4. 日中より夕方 夜間に増強する レストレスレッグス症候群重症度スケール 1) レストレスレッグス症候群重症度スケール (International Restless Legs Syndrome Rating Scale) により レストレスレッグス症候群の重症度を評価します レストレスレッグス症候群重症度スケールは 次頁のとおり レストレスレッグス症候群の重症度, 頻度, 日中の疲労 気分などの計 10 項目を 4 段階で評価するもので 40 点満点中 0~10 点は軽症 11 ~20 点は中等症 21~30 点は重症 31~40 点は最重症と評価します - 2 -

5 <レストレスレッグス症候群重症度スケール> 回答 質問 4 点 3 点 2 点 1 点 0 点 1. この 1 週間を全体的にみて レストレスレッグス症候群による足や腕の不快な感覚は どの程度でしたか? とても強い 強い 中くらい 弱い 全く無し 2. この 1 週間を全体的にみて レストレスレッグス症候群の症状のために動きまわりたいという欲求はどの程度でしたか? とても強い 強い中くらい弱い全く無し 3. この 1 週間を全体的にみて レストレス 全く 少しおさ 中くらい 全くなく 症状はな レッグス症候群によるあなたの足または おさまら まった なった かった 腕の不快な感覚は 動きまわることによ なかった ほぼなく ってどれぐらいおさまりましたか? なった 4. レストレスレッグス症候群の症状によるあなたの睡眠の障害は どれぐらいひどかったですか? 5. レストレスレッグス症候群によるあなたの昼間の疲労感または眠気はどれぐらいひどかったですか? 6. 全体的に あなたのレストレスレッグス症候群は どれぐらいひどかったですか? とても重症とても重症とても重症 重症中くらい軽い全く無し 重症中くらい軽い全く無し 重症中くらい軽い全く無し 7. あなたのレストレスレッグス症候群の症 とても 頻繁 時々 軽い 全く無し 状はどれぐらいの頻度でおこりましたか? 頻繁 (1 週間に (1 週間に (1 週間に (1 週間に 6~7 日 ) 4~5 日 ) 2~3 日 ) 1 日 ) 8. あなたにレストレスレッグス症候群の症 とても 重症 中ぐらい 軽い 全く無し 状があったとき 平均してどれぐらいひ 重症 どかったですか? (24 時間の (24 時間の (24 時間の (24 時間の うち うち うち うち 8 時間以上 ) 3~8 時間 ) 1~3 時間 ) 1 時間未満 ) 9. この 1 週間を全体的にみて レストレス とても 強く 中ぐらい 軽く 全く レッグス症候群の症状は あなたが日常 強く 影響した 影響した 影響した 影響なし 的な生活 ( 家事 学校生活 仕事など ) を 影響した する上で どれぐらいひどく影響しまし たか? 10. レストレスレッグス症候群の症状によって たとえば 腹が立つ 憂うつ 悲しい 不安 いらいらするといったようなあなたの気分の障害はどれぐらいひどかったですか? とても重症 重症中ぐらい軽い全く無し - 3 -

6 用法 用量 パーキンソン病 ニュープロパッチ 2.25mg 同パッチ 4.5mg 同パッチ 9mg 同パッチ 13.5mg 通常 成人にはロチゴチンとして 1 日 1 回 4.5mg/ 日からはじめ 以後経過を観察しながら 1 週間毎に 1 日量として 4.5mg ずつ増量し維持量 ( 標準 1 日量 9mg~36mg) を定める なお 年齢 症状により適宜増減できるが 1 日量は 36mg を超えないこと 本剤は肩 上腕部 腹部 側腹部 臀部 大腿部のいずれかの正常な皮膚に貼付し 24 時間毎に貼り替える 中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群( 下肢静止不能症候群 ) ニュープロパッチ 2.25mg 同パッチ 4.5mg 通常 成人にはロチゴチンとして 1 日 1 回 2.25mg/ 日からはじめ 以後経過を観察しながら 1 週間以上間隔をあけて 1 日量として 2.25mg ずつ増量し維持量 ( 標準 1 日量 4.5mg~6.75mg) を定める なお 年齢 症状により適宜増減できるが 1 日量は 6.75mg を超えないこと 本剤は肩 上腕部 腹部 側腹部 臀部 大腿部のいずれかの正常な皮膚に貼付し 24 時間毎に貼り替える - 4 -

7 用法 用量に関連する使用上の注意 全効能共通 (1) 本剤の貼付による皮膚刺激を避けるため 貼付箇所は毎回変更すること ( 2. 重要な基 本的注意 (7) の項参照 ) 本剤を同一箇所に貼付した場合 貼付による皮膚刺激により皮膚障害が発現する可能性が高い と考えられます 本剤の貼付による皮膚刺激を避けるために 貼付箇所は毎回変更し 同一箇 所への貼付は避けてください 承認時までの国内臨床試験で 以下の適応部位反応関連の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 適用部位反応 572 (57.0) 193 (35.3) 765 (49.4) 適用部位そう痒感 24 (2.4) 41 (7.5) 65 (4.2) 適用部位紅斑 26 (2.6) 24 (4.4) 50 (3.2) 適用部位変色 7 (0.7) 6 (1.1) 13 (0.8) 適用部位小水疱 6 (0.6) 2 (0.4) 8 (0.5) 適用部位刺激感 3 (0.3) - 3 (0.2) 適用部位びらん 1 (0.1) 2 (0.4) 3 (0.2) 適用部位皮膚炎 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位浮腫 2 (0.2) - 2 (0.1) 適用部位発疹 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位知覚過敏 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位光線過敏反応 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位疼痛 - 1 (0.2) 1 (0.1) 適用部位丘疹 - 1 (0.2) 1 (0.1) 適用部位湿疹 - 1 (0.2) 1 (0.1) 適用部位痂皮 - 1 (0.2) 1 (0.1) 2. 重要な基本的注意 (7) の項の解説もご参照ください (2) 貼付後 20~30 秒間手のひらでしっかり押し付けて 本剤が皮膚面に完全に接着するようにすること 本剤が簡単にはがれないようにするために 貼付後 20~30 秒間手のひらでしっかり押し付けて 本剤を皮膚に十分になじませて接着させてください - 5 -

8 パーキンソン病 (1) 本剤の投与は 用法 用量 に従い少量から開始し 幻覚 妄想等の精神症状 消化器症状 血圧等の観察を十分に行い 慎重に維持量 ( 標準 1 日量 9mg~36mg) まで増量すること ( 1. 慎重投与 (1) (3) の項 2. 重要な基本的注意 (2) (3) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 2) 幻覚 妄想 せん妄 錯乱 の項参照 ) パーキンソン病に関する注意事項です 本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合 ジスキネジア 幻覚 妄想 錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があります 本剤の投与は 用法 用量 に従い少量から開始し 幻覚 妄想等の精神症状 消化器症状 血圧等の患者の状態を十分に観察し 慎重に維持量 ( 標準 1 日量 9mg~36mg) まで増量してください 1. 慎重投与 (1) (3) の項 2. 重要な基本的注意 (2) (3) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 2) 幻覚 妄想 せん妄 錯乱 の項の解説もご参照ください (2) 本剤の投与を中止する場合は 患者の状態を十分に観察しながら 徐々に減量すること 漸減の目安は 原則として1 日おきに1 日量として4.5mgずつ減量すること ( 2. 重要な基本的注意 (4) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 3) 悪性症候群 の項参照 ) 本剤の急激な減量又は中止により 悪性症候群を誘発することがあります また 一般にドパミンアゴニストの急激な減量は悪性症候群を誘発する可能性が示唆されています 本剤の投与を中止する場合は 悪性症候群の症状 ( 発熱 意識障害 無動無言 高度の筋硬直 不随意運動 嚥下困難 頻脈 血圧の変動 発汗 血清 CK(CPK) の上昇等 ) 等の患者の状態を十分に観察し 悪性症候群の発現を避けるために 投与量を徐々に減量してください 原則として 1 日おきに 1 日量として 4.5mg ずつを目安に減量してください なお パーキンソン病患者を対象とした国内外の臨床試験において 本剤の投与終了時又は中止時に減量する際には その減量幅は 4.5mg ずつと規定しています また 国内外の主要な臨床試験において 他の減量幅を規定した試験はありません 2. 重要な基本的注意 (4) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 3) 悪性症候群 の項の解説もご参照ください - 6 -

9 中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群 ( 下肢静止不能症候群 ) 本剤の投与を中止する場合は 患者の状態を十分に観察しながら 徐々に減量すること 漸減の目安は 原則として1 日おきに1 日量として2.25mgずつ減量すること ( 2. 重要な基本的注意 (4) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 3) 悪性症候群 の項参照 ) 本剤の急激な減量又は中止により 悪性症候群を誘発することがあります また 一般にドパミンアゴニストの急激な減量は悪性症候群を誘発する可能性が示唆されています 本剤の投与を中止する場合は 悪性症候群の症状 ( 発熱 意識障害 無動無言 高度の筋硬直 不随意運動 嚥下困難 頻脈 血圧の変動 発汗 血清 CK(CPK) の上昇等 ) 等の患者の状態を十分に観察し 悪性症候群の発現を避けるために 投与量を徐々に減量してください 原則として 1 日おきに 1 日量として 2.25mg ずつを目安に減量してください なお レストレスレッグス症候群患者を対象とした国内外の臨床試験において 本剤の投与終了時又は中止時に減量する際には その減量幅は 2.25mg ずつと規定しています また 国内外の主要な臨床試験において 他の減量幅を規定した試験はありません 2. 重要な基本的注意 (4) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 3) 悪性症候群 の項の解説もご参照ください - 7 -

10 警告 前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり また突発的睡眠等により自動車事故 を起こした例が報告されているので 患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し 本剤貼付中には 自動車の運転 機械の操作 高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう 注意すること ( 2. 重要な基本的注意 (1) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 突発的 睡眠 の項参照 ) 外国において 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により突発的睡眠等により自動車事 故を起こした症例が報告されています また 承認時までの国内臨床試験で 以下の睡眠関係の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 突発的睡眠 12 (1.2) 1 (0.2) 13 (0.8) 傾眠 90 (9.0) 78 (14.3) 168 (10.8) 突発的睡眠は 1 年投与の国内臨床試験では多くが 25 週目以降にみられました 患者に本剤による突発的睡眠及び傾眠等の発現について十分に説明し 本剤貼付中には 自動 車の運転 機械の操作 高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意してください 2. 重要な基本的注意 (1) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 突発的睡眠 の項の解説 もご参照ください - 8 -

11 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ) 本剤はヒトにおいて 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対する使用経験はありません 動物実験において 生殖発生毒性試験で 以下の結果が報告されていますので 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤の投与を避けてください 1) 受胎能試験 ( マウス ラット ) で 血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した雌受胎能の低下がみられた 2) 2) 胚 胎児発生試験 ( マウス ラット ) で 血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した早期吸収胚の増加がみられた 2) 3) 出生前及び出生後試験 ( ラット ) で 血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した授乳障害による出生児の生存性 発育及び機能の低下がみられた 2) 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項の解説もご参照ください 2. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 本剤の成分に対し過敏症の既往歴がある患者に本剤を投与した場合 再び過敏症状が発現する可能性が高いと考えられます 本剤の成分に対し過敏症の既往のある患者には本剤の投与を避けてください なお 本剤は有効成分としてロチゴチン 添加物として 膏体にはポビドン ピロ亜硫酸ナトリウム パルミチン酸アスコルビン酸 トコフェロール 支持体にはポリエチレンテレフタレート / アルミニウムフィルム ライナーにはポリエチレンテレフタレートフィルムを含有しております - 9 -

12 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) (1) 幻覚 妄想等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者 [ 症状が増悪又は発現しやすくな ることがある ]( 2. 重要な基本的注意 (3) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 2) 幻覚 妄想 せん妄 錯乱 の項参照 ) 承認時までの国内臨床試験で 以下の精神症状の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 幻視 85 (8.5) - 85 (5.5) 幻覚 39 (3.9) - 39 (2.5) 妄想 8 (0.8) - 8 (0.5) 譫妄 ( せんもう ) 5 (0.5) - 5 (0.3) 幻覚 妄想等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者に投与した場合 症状が増悪又は発現 しやすくなることがあるので 慎重に投与してください 2. 重要な基本的注意 (3) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 2) 幻覚 妄想 せん妄 錯 乱 の項の解説もご参照ください (2) 重篤な心疾患又はそれらの既往歴のある患者 [ 心疾患が増悪又は再発することがある ] 承認時までの国内臨床試験で 以下の心臓障害の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 動悸 2 (0.2) 5 (0.9) 7 (0.5) 心房細動 1 (0.1) - 1 (0.1) 洞性不整脈 1 (0.1) - 1 (0.1) 上室性期外収縮 1 (0.1) - 1 (0.1) 上室性頻脈 1 (0.1) - 1 (0.1) 狭心症 - 1 (0.2) 1 (0.1) 心室性期外収縮 - 1 (0.2) 1 (0.1) 重篤な心疾患又はそれらの既往歴のある患者に投与した場合 心疾患が増悪又は再発すること があるので 慎重に投与してください

13 (3) 低血圧症の患者 [ 症状が悪化することがある ]( 2. 重要な基本的注意 (2) の項参照 ) 承認時までの国内臨床試験で 以下の低血圧関連の副作用が報告されています 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) 副作用発現症例数 (%) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 起立性低血圧 21 (2.1) - 21 (1.4) 低血圧 2 (0.2) - 2 (0.1) 血圧低下 2 (0.2) - 2 (0.1) 低血圧症の患者に投与した場合 症状が悪化することがあるので 慎重に投与してください (4) 重度の肝障害のある患者 [ 本剤は主として肝臓で代謝される また これらの患者での使用経験はなく安全性は確立されていない ] 本剤は主として肝臓で代謝されます 重度の肝障害のある患者においては 本剤の使用経験はないため 安全性が確立されていません 重度の肝障害のある患者に本剤を投与した場合 患者の状態を十分に観察し 慎重に投与してください (5) 高齢者 ( 5. 高齢者への投与 の項参照 ) 一般的に高齢者では生理機能が低下しているため 本剤のクリアランスが低下する可能性があるので 患者の状態を観察しながら慎重に投与してください 5. 高齢者への投与 の項の解説もご参照ください

14 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により突発的睡眠等により自動車事故を起こし た例が報告されている 突発的睡眠を起こした症例の中には 傾眠や過度の眠気のような 前兆を認めなかった例あるいは投与開始後 1 年以上経過した後に初めて発現した例も報告さ れている 患者には本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し 自動車の運転 機 械の操作 高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること ( 警告 の項 及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 突発的睡眠 の項参照 ) 本剤を含むドパミン受容体作動薬共通の注意事項です 外国において 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により突発的睡眠等により自動車事 故を起こした症例が報告されています 突発的睡眠を起こした症例の中には 傾眠や過度の眠 気のような前兆を認めなかった症例 あるいは投与開始後 1 年以上経過した後に初めて発現し た症例も報告されています 患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等について十分に説明し 本剤貼付中には 自動車の運転 機械の操作 高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意してください なお 承認時までの国内臨床試験で 以下の睡眠関連の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 突発的睡眠 12 (1.2) 1 (0.2) 13 (0.8) 傾眠 90 (9.0) 78 (14.3) 168 (10.8) また 突発的睡眠は 1 年投与の国内臨床試験では多くが 25 週目以降にみられています 警告 の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 突発的睡眠 の項の解説もご参照ください

15 (2) 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により起立性低血圧がみられることがある 本 剤の投与は少量から開始し めまい 立ちくらみ ふらつき等の起立性低血圧の兆候や症 状が認められた場合には 減量 休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと 本剤を含むドパミン受容体作動薬共通の注意事項です 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により起立性低血圧がみられることがあるため 本 剤の投与は少量から開始し めまい 立ちくらみ ふらつき等の起立性低血圧の兆候や症状が あらわれた場合には 減量 休薬又は投与中止等の適切な処置を行ってください なお 承認時までの国内臨床試験で 以下の起立性低血圧に関連する副作用が報告されていま す 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 浮動性めまい 24 (2.4) 15 (2.7) 39 (2.5) 体位性めまい 14 (1.4) 4 (0.7) 18 (1.2) 起立性低血圧 21 (2.1) - 21 (1.4) (3) 本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合 ジスキネジア 幻覚 妄想 錯乱等の副作 用が発現しやすくなる可能性があるため これらの副作用があらわれた場合には減量 休 薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと ( 4. 副作用 (1) 重大な副作用 2) 幻覚 妄想 せん妄 錯乱 の項参照 ) 本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合 ドパミン作動性のジスキネジア 幻覚 妄想 錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があります ジスキネジア 幻覚 妄想 錯乱等の副作用があらわれた場合には 減量 休薬又は投与中止 等の適切な処置を行ってください なお 承認時までのパーキンソン病患者における国内臨床試験で 以下の副作用が報告されて います 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) 副作用発現症例数 (%) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) ジスキネジー 116 (11.6) (7.5) 幻覚 39 (3.9) - 39 (2.5) 妄想 8 (0.8) - 8 (0.5) 1. 慎重投与 (1) の項 2. 重要な基本的注意 (3) の項及び 4. 副作用 (1) 重大な副作用 2) 幻覚 妄想 せん妄 錯乱 の項の解説もご参照ください

16 (4) 本剤の急激な減量又は中止により 悪性症候群を誘発することがあるため 減量 中止が必要な場合は漸減すること ( 4. 副作用 (1) 重大な副作用 3) 悪性症候群 の項参照 ) 本剤の急激な減量又は中止により 悪性症候群を誘発することがあります 本剤投与中は 患者の観察を十分に行い 発熱 意識障害 無動無言 高度の筋硬直 不随意運動 嚥下困難 頻脈 血圧の変動 発汗 血清 CK(CPK) の上昇等があらわれた場合には悪性症候群の可能性があるため 減量又は中止が必要な場合には 悪性症候群の発現を避けるために 投与量を漸減してください なお 承認時までの国内臨床試験で 以下のとおり悪性症候群の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 悪性症候群 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 4. 副作用 (1) 重大な副作用 3) 悪性症候群 の項の解説もご参照ください (5) 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により病的賭博 ( 個人的生活の崩壊等の社会的 に不利な結果を招くにもかかわらず 持続的にギャンブルを繰り返す状態 ) 病的性欲亢 進等の衝動制御障害が報告されている このような症状が発現した場合には 減量又は投 与を中止するなど適切な処置を行うこと 本剤を含むドパミン受容体作動薬共通の注意事項です 外国において 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により 病的賭博 病的性欲亢進等 の衝動制御障害が報告されています このような症状があらわれた場合には 減量又は投与を 中止するなど 適切な処置を行ってください なお 承認時までの国内臨床試験で 以下の衝動制御障害関連の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 衝動制御障害 2 (0.2) - 2 (0.1) 性的興奮障害 1 (0.1) - 1 (0.1) 強迫性購買 1 (0.1) - 1 (0.1)

17 (6) レストレスレッグス症候群患者において 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与によりAugmentation( 症状発現が2 時間以上早まる 症状の増悪 他の部位への症状拡大 ) が認められることがある このような症状が認められた場合には 減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと レストレスレッグス症候群に対するドパミン受容体作動薬投与により Augmentationの発現が報告されています 患者にはAugmentationについて十分に説明し 用法 用量を遵守するよう指導してください Augmentation 症状により患者が苦痛を訴えていない場合は 治療法を変更せずに経過を観察してください 経過観察中に症状の更なる重症化が認められた場合やAugmentation 症状により患者が苦痛を訴える場合には 本剤を減量してください なお 減量しても症状の改善がみられない場合には 本剤の使用を中止し 他の治療法に切り替える等 適切な処置を行ってください 52 週間の長期投与試験 ( 試験 ) では Augmentation 評価委員会によるレトロスペクティブな評価の結果 5.9%(11/185 例 ) の被験者がAugmentationと評価されました < 参考 > Augmentation 1) Augmentationは レストレスレッグス症候群に対するドパミン作動薬による長期治療の合併症であり 特徴は 以下のとおりである (1) レストレスレッグス症候群の重症度が増強する (2) レストレスレッグス症候群の症状がより容易に出現する (3)1 日のうちでより早い時間帯または午後 ( いつもより早い時間帯 ) に出現する (4) 上肢にまで症状が広がる

18 (7) 本剤の貼付により皮膚症状が発現した場合には 必要に応じてステロイド外用剤又は抗ヒ スタミン外用剤等を使用するか あるいは本剤の使用を中止するなど 症状に応じて適切 な処置を行うこと また 小水疱を含む適用部位反応が発現した場合 あるいは適用部位 以外に及ぶ広範な皮膚炎が認められた場合には本剤の使用を速やかに中止すること なお 適用部位に発疹や刺激反応等が認められた場合には 日光により発現部位の皮膚が変色す るおそれがあるので 回復するまで発現部位への直射日光は避けること 本剤は経皮吸収型の貼付剤であるため 適用部位に皮膚症状があらわれる可能性が高く 承認 時までの国内臨床試験で 以下の適用部位反応関連の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 適用部位反応 572 (57.0) 193 (35.3) 765 (49.4) 適用部位そう痒感 24 (2.4) 41 (7.5) 65 (4.2) 適用部位紅斑 26 (2.6) 24 (4.4) 50 (3.2) 適用部位変色 7 (0.7) 6 (1.1) 13 (0.8) 適用部位小水疱 6 (0.6) 2 (0.4) 8 (0.5) 適用部位刺激感 3 (0.3) - 3 (0.2) 適用部位びらん 1 (0.1) 2 (0.4) 3 (0.2) 適用部位皮膚炎 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位浮腫 2 (0.2) - 2 (0.1) 適用部位発疹 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位知覚過敏 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位光線過敏反応 1 (0.1) - 1 (0.1) 適用部位疼痛 - 1 (0.2) 1 (0.1) 適用部位丘疹 - 1 (0.2) 1 (0.1) 適用部位湿疹 - 1 (0.2) 1 (0.1) 適用部位痂皮 - 1 (0.2) 1 (0.1) 本剤の貼付により皮膚症状が発現した場合には 必要に応じてステロイド外用剤又は抗ヒスタ ミン外用剤等を使用するか あるいは本剤の使用を中止するなど 患者の症状に応じて 適切 な処置を行ってください 小水疱を含む適用部位反応が発現した場合 あるいは適用部位以外に及ぶ広範な皮膚炎が認め られた場合には 本剤の使用を速やかに中止してください 適用部位に発疹や刺激反応等が認められた場合には 日光により発現部位の皮膚が変色するお それがあるので 回復するまで発現部位への直射日光は避けてください

19 (8) 本剤の貼り替えの際 貼付している製剤を除去せずに新たな製剤を貼付した場合 本剤の血中濃度が上昇するため 貼り替えの際は先に貼付した製剤を除去したことを十分に確認するよう患者及び介護者等に指導すること 本剤は 貼付 24 時間後も 本剤の成分が残っています 本剤の貼り替えの際 先に貼付している製剤を除去せずに新たな製剤を貼付した場合 本剤の血中濃度が上昇し 過量投与になる可能性があります 本剤の貼り替えの際は 必ず先に貼付した製剤を除去したことを十分に確認するよう 患者及び介護者等に指導してください

20 3. 相互作用本剤は主に抱合酵素 ( 硫酸抱合酵素及びグルクロン酸抱合酵素 ) と CYP(CYP2C19 CYP1A2 等 ) で代謝される ( 薬物動態 * の項参照 ) *: 添付文書の 薬物動態 の項参照 薬物相互作用に関する注意喚起の一環として 代謝酵素の分子種等相互作用に関連する事項を記載しています 本剤の代謝に関与する酵素としては 硫酸抱合酵素 グルクロン酸抱合酵素 及び肝薬物代謝酵素の分子種は主としてCYP2C19 及びCYP1A2であると考えられています 併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 ドパミン拮抗剤フェノチアジン系薬剤 ブチロフェノン系薬剤 メトクロプラ 本剤の作用が減弱するおそれがある 本剤はドパミン作動薬であり 併用により両薬剤の作用が拮抗するおそれがある ミド等 本剤はドパミン受容体刺激作用を有しているため ドパミン拮抗剤との併用により 本剤のド パミン作動作用が減弱する可能性がありますので 併用にあたっては注意してください 本剤とドパミン拮抗剤との薬物相互作用について検討したデータはありません 薬剤名等 臨床症状 措置方法 機序 危険因子 抗パーキンソン剤レボドパ 抗コリン剤 アマン ジスキネジア 幻覚 錯乱等の副作用が増強すること 相互に作用が増強することがある タジン塩酸塩 ドロキシドパ エンタカポン セレギリン塩酸塩 ゾニサミド等 がある 本剤はドパミン受容体刺激作用を有しているため 抗パーキンソン剤との併用により ドパミ ン作動作用が増強し ジスキネジア 幻覚 錯乱等の副作用が発現する可能性がありますので 併用にあたっては注意してください < 参考 > 薬物動態 5. 相互作用 ( 参考 : 外国人による成績 ) レストレスレッグス症候群患者において L-dopa 配合剤 ( レボドパ100mg/ カルビドパ25mg)(1 日 2 回投与 ) とロチゴチン (9mg/ 日 ) の併用投与はそれぞれの薬物動態に影響を与えなかった 3) < 添付文書 >

21 4. 副作用 パーキンソン病パーキンソン病患者を対象とした国内第 Ⅱ 相 第 Ⅲ 相及び長期投与試験において 739 例に本剤が投与された うち264 例は第 Ⅱ 相及び第 Ⅲ 相試験の本剤投与群から長期投与試験に移行した継続投与例であり 評価例数はのべ1,003 例であった のべ1,003 例中 838 例 (83.5%) に臨床検査値の異常を含む副作用が報告されている 主な副作用は 適用部位反応 572 例 (57.0%) 悪心 160 例 (16.0%) 幻覚 117 例 (11.7%) ジスキネジア116 例 (11.6%) 傾眠 90 例 (9.0%) 嘔吐 76 例 (7.6%) 等であった 中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群( 下肢静止不能症候群 ) 中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群患者を対象とした国内第 Ⅱ 相 第 Ⅲ 相及び長期投与試験において 411 例に本剤が投与された うち135 例は第 Ⅱ 相試験の本剤投与群から長期投与試験に移行した継続投与例であり 評価例数はのべ546 例であった のべ546 例中 399 例 (73.1%) に臨床検査値の異常を含む副作用が報告されている 主な副作用は 適用部位反応 193 例 (35.3%) 悪心 189 例 (34.6%) 傾眠 78 例 (14.3%) 適用部位そう痒 41 例 (7.5%) 頭痛 40 例 (7.3%) 嘔吐 40 例 (7.3%) 等であった 承認時までのパーキンソン病を対象とした国内第 Ⅱ 相 第 Ⅲ 相及び長期投与試験において 評価の対象となったのべ1,003 例中 副作用が838 例 (83.5%) に認められ 主な副作用は 適用部位反応 悪心 幻覚 ジスキネジア 傾眠及び嘔吐でした また 承認時までの特発性レストレスレッグス症候群を対象とした国内第 Ⅱ 相 第 Ⅲ 相及び長期投与試験において 評価の対象となったのべ546 例中 副作用が399 例 (73.1%) に認められ 主な副作用は 適用部位反応 悪心 傾眠 適用部位そう痒 頭痛及び嘔吐でした 副作用の種類別発現頻度一覧表 をご参照ください(31~35 頁参照 )

22 (1) 重大な副作用 1) 突発的睡眠 (1% 未満 ): 前兆のない突発的睡眠があらわれることがあるので このような 場合には 減量 休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと ( 警告 の項及び 2. 重 要な基本的注意 (1) の項参照 ) 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により突発的睡眠が報告されており 本剤において も承認時までの国内臨床試験で 以下の突発的睡眠関連の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 突発的睡眠 12 (1.2) 1 (0.2) 13 (0.8) 睡眠発作 2 (0.2) - 2 (0.1) 突発的睡眠があらわれた場合には 本剤の減量 休薬又は投与中止等の適切な処置を行ってく ださい 警告 の項及び 2. 重要な基本的注意 (1) の項の解説もご参照ください 突発的睡眠症例一覧 性 年齢 使用理由 合併症 1 日投与量 投与日数 副作用名 副作用発現時の1 日投与量 投与開始日から副作用発現日までの日数 転帰 併用薬女 50 歳代 パーキンソン病 なし 4.5mg~36.0mg 99 日 (6 日間投与なし ) 4.5mg~36.0mg 372 日 突発的睡眠 31.5mg 386 日 回復 併用薬 : アマンタジン塩酸塩 レボドパ カルビドパ水和物 ドンペリドン オフロキサシン メタヨードベンジルグアニジン ( 123 I) チザニジン塩酸塩 セレコキシブ テプレノン フェルビナク 男 70 歳代 パーキンソン病 耐糖能異常 白内障 前立腺肥大症 高血圧 膀胱憩室 変形性腰椎症 4.5mg~31.5mg 100 日 (6 日間投与なし ) 4.5mg~27.0mg 378 日 突発的睡眠 31.5mg 49 日 回復 併用薬 : イチジク浣腸 トロピカミド フェニレフリン塩酸塩 ジフェンヒドラミン レボフロキサシン水和物 シロドシン リドカイン インドメタシン セフジニル フルルビプロフェン 女 60 歳代パーキンソン病 なし 4.5mg~18.0mg 99 日 (6 日間投与なし ) 4.5mg~22.5mg 378 日 突発的睡眠 (1 回目 ) 18.0mg 340 日 回復 突発的睡眠 (2 回目 ) 13.5mg 399 日 回復 併用薬 : トリヘキシフェニジル塩酸塩 ヒアルロン酸ナトリウム プラノプロフェン ピレノキシン ドンペリドン センノシ ド 酸化マグネシウム 大正口内軟膏 アセトアミノフェン ベタメタゾン吉草酸エステル ゲンタマイシン硫酸塩 バラシクロビル塩酸塩 ロキソプロフェンナトリウム水和物 テプレノン ゲンタマイシン硫酸塩 レボフロキサシン 水和物 フロセミド 女 50 歳代 パーキンソン病 高脂血症 花粉症 4.5mg~22.5mg 94 日 (4 日間投与なし ) 4.5mg~27.0mg 378 日 突発的睡眠 27.0mg 385 日 回復 併用薬 : エチゾラム ピタバスタチンカルシウム ゾニサミド クロチアゼパム ドンペリドン ヒドロコルチゾン酢酸エステ ル フラジオマイシン配合剤 イブA 錠 ロラタジン ジクロフェナクナトリウム ケトプロフェン フェキソフェナ ジン塩酸塩 エバスチン モンテルカストナトリウム ポラプレジンク ミルナシプラン塩酸塩 ジメチコン リドカ イン塩酸塩 フルマゼニル グルカゴン 生理食塩液 ミダゾラム ブロマゼパム プラミペキソール塩酸塩水和物 女 50 歳代 パーキンソン病 4.5mg~36.0mg 365 日 便秘 尿道脱 尿道カルンクル 突発的睡眠 36.0mg 281 日 回復 併用薬 : センナ センナ実 ドンペリドン 非ピリン系感冒剤 (4) ジフェンヒドラミン フェルビナク プラミペキソール 塩酸塩水和物

23 性 年齢 使用理由 合併症 1 日投与量 投与日数 副作用名 副作用発現時の1 日投与量 投与開始日から副作用発現日までの日数 転帰 併用薬男 40 歳代 パーキンソン病 4.5mg~36.0mg 306 日 嚥下障害 象牙質知覚過敏症 咳喘息 肝血管腫 突発的睡眠 31.5mg 282 日 回復 併用薬 : ドンペリドン ベクロメタゾンプロピオン酸エステル プロカテロール塩酸塩水和物 イオベルソール 生理食塩液 エバスチン ブデソニド ジフェンヒドラミン ガドキセト酸ナトリウム プランルカスト水和物 フェキソフェナジ ン塩酸塩 女 70 歳代 パーキンソン病 腰痛 頭痛 頭位性めまい 便秘 4.5mg~36.0mg 141 日 (6 日間投与なし ) 4.5mg~36.0mg 400 日 突発的睡眠 4.5mg 1 日 回復 併用薬 : レボドパ カルビドパ水和物 メピバカイン塩酸塩 ドンペリドン ロキソプロフェンナトリウム水和物 ヒドロコル チゾン酢酸エステル フラジオマイシン配合剤 ゾニサミド インフルエンザHAワクチン コルゲンコーワ鼻炎フィ ルム エンタカポン カベルゴリン 酸化マグネシウム 女 60 歳代 パーキンソン病 便秘症 4.5mg~13.5mg 381 日 突発的睡眠 13.5mg 177 日 回復 併用薬 : センノシド テプレノン アマンタジン塩酸塩 アスコルビン酸 パントテン酸カルシウム (1) エンタカポン レ ボドパ ベンセラジド塩酸塩 ロキサチジン酢酸エステル塩酸塩 ジメチコン リドカイン塩酸塩 クロタミトン ロ キソプロフェンナトリウム水和物 セフジトレンピボキシル ロピニロール塩酸塩 男 60 歳代 パーキンソン病 4.5mg~27.0mg 379 日 便秘症 外痔核 過活動膀胱 不眠症 乾皮症 緑内障 突発的睡眠 18.0mg 231 日 回復 併用薬 : 大腸菌死菌 ヒドロコルチゾン ラクトミン 酸化マグネシウム パンテチン ピコスルファートナトリウム水和物 グリセリン コハク酸ソリフェナシン ゾピクロン ドロキシドパ レボドパ ベンセラジド塩酸塩 エンタカポン アマンタジン塩酸塩 センナ センナ実 フロセミド エチゾラム インフルエンザHAワクチン 女 60 歳代パーキンソン病 薬物アレルギー( ピリン系 ) 高脂血症 便秘 痔 慢性胃炎 不眠症 歯周病 白内障 腰痛 鶏眼 過形成ポリープ 4.5mg~36.0mg 148 日 (6 日間投与なし ) 4.5mg~27.0mg 379 日 突発的睡眠 (1 回目 ) 27.0mg 322 日 回復 突発的睡眠 (2 回目 ) 27.0mg 417 日 回復 突発的睡眠 (3 回目 ) 27.0mg 494 日 回復 突発的睡眠 (4 回目 ) 27.0mg 497 日 回復 併用薬 : オキセサゼイン ドンペリドン ベンゼトニウム塩化物 プラバスタチンナトリウム 酸化マグネシウム 大腸菌死 菌 ヒドロコルチゾン サリチル酸絆創膏 トクホン ピレノキシン 酪酸菌配合剤 レボドパ カルビドパ水和物 センノシド インフルエンザHAワクチン フルニトラゼパム ファモチジン ベタメタゾン吉草酸エステル ゲン タマイシン硫酸塩 ブチルスコポラミン臭化物 非ピリン系感冒剤 (4) トラネキサム酸 カルボシステイン ア ジスロマイシン水和物 ツロブテロール チペピジンヒベンズ酸塩 炭酸水素ナトリウム ゲンチアナ末配合剤 (2) ジメチコン リドカイン塩酸塩 グルカゴン ロピニロール塩酸塩 パンテチン 女 70 歳代パーキンソン病 湿疹 便秘症 慢性胃腸炎 難聴 貧血 萎縮性膣炎 無症候性細菌尿 鶏眼 胼胝 不眠症 慢性根尖性歯周炎 外反母趾 4.5mg~36.0mg 141 日 (5 日間投与なし ) 4.5mg~36.0mg 393 日 突発的睡眠 27.0mg 187 日 回復 併用薬 : パンテチン モサプリドクエン酸塩水和物 膵臓性消化酵素配合剤 (1) 酸化マグネシウム ランソプラゾール サ リチル酸 レボドパ カルビドパ水和物 エンタカポン サリチル酸絆創膏 インフルエンザHAワクチン A 型イン フルエンザHAワクチン (H1N1 株 ) 尿素 l-メントール ジフェンヒドラミン 無水エタノール ゾルピデム 酒石酸塩 ケトプロフェン 非ピリン系感冒剤 (4) デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物 アンブロキソー ル塩酸塩 セラペプターゼ ビダラビン フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム アスコルビン酸 チアミンジ スルフィド B6 B12 配合剤 酢酸維持液 (1) アセトアミノフェン ロピニロール塩酸塩 ドンペリドン 乳 酸リンゲル液 ( ブドウ糖加 ) センノシド イチジク浣腸 40 炭酸水素ナトリウム 無水リン酸二水素ナトリウム 女 70 歳代 パーキンソン病 高血圧 便秘 痔核 4.5mg~31.5mg 141 日 (6 日間投与なし ) 4.5mg~22.5mg 365 日 突発的睡眠 22.5mg 179 日 回復 併用薬 : テルミサルタン エチゾラム レボドパ ベンセラジド塩酸塩 セレギリン塩酸塩 正露丸 センノシド 酸化マグネ シウム イチジク浣腸 30 ロペラミド塩酸塩 ジフルコルトロン吉草酸エステル リドカイン ランソプラゾール ケトプロフェン パイロンS 錠 ヘパリン類似物質 セフカペンピボキシル塩酸塩水和物 リドカイン塩酸塩 ブド ウ糖 プロナーゼ 炭酸水素ナトリウム ジメチコン リドカイン ブチルスコポラミン臭化物 ドンペリドン 混合 死菌 ヒドロコルチゾン 女 50 歳代 レストレスレッグス症候群 2.25mg~4.5mg 22 日 高血圧 高脂血症 慢性機能性頭痛 突発的睡眠 4.5mg 11 日 回復 併用薬 : シルニジピン ベザフィブラート クロタミトン オルメサルタンメドキソミル メトプロロール酒石酸塩 ドンペ リドン ヒドロコルチゾン酪酸エステル

24 性 年齢 使用理由 合併症 1 日投与量 投与日数 副作用名 副作用発現時の1 日投与量 投与開始日から副作用発現日までの日数 転帰 併用薬女 40 歳代 パーキンソン病 4.5mg~31.5mg 376 日 花粉症 腰椎血管腫 僧帽弁逸脱症 僧帽弁逆流症 三尖弁逆流症 抑うつ 慢性湿疹 睡眠発作 18.0mg 30 日 回復 併用薬 : 塩酸セルトラリン レボドパ ベンセラジド塩酸塩 バラシクロビル塩酸塩 メコバラミン アセトアミノフェン ク ロベタゾールプロピオン酸エステル サリチル酸 ドンペリドン カフェイン水和物 l-メントール ジフェンヒド ラミン バルプロ酸ナトリウム ロピニロール塩酸塩 ゾルピデム酒石酸塩 女 60 歳代 パーキンソン病 4.5mg~18.0mg 372 日 こむら返り 便秘症 不安症 腰痛症 胸膜炎 慢性胃炎 不眠症 両足底鶏眼 睡眠発作 13.5mg 337 日 回復 併用薬 : アマンタジン塩酸塩 セレギリン塩酸塩 エンタカポン 芍薬甘草湯 タンドスピロンクエン酸塩 酸化マグネシウム レバミピド ブロチゾラム レボドパ カルビドパ水和物 ドンペリドン 非ピリン系感冒剤 (4) セラペプターゼ ベンプロペリンリン酸塩 ジフルコルトロン吉草酸エステル 葛根湯 デカリニウム塩化物 ロピニロール塩酸塩 l -メントール ジフェンヒドラミン

25 2) 幻覚 (7.6%) 妄想 (1% 未満 ) せん妄 (1% 未満 ) 錯乱 ( 頻度不明 * ): 幻覚 ( 主に幻 視 ) 妄想 せん妄 錯乱があらわれることがあるので このような場合には 減量又は投 与を中止するとともに 必要に応じて抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行うこと ( 2. 重要な基本的注意 (3) の項参照 ) *: 海外のみで認められている副作用のため頻度不明 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により幻覚 妄想 せん妄 錯乱が報告されており 本剤においても承認時までの国内臨床試験で 以下の精神症状の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 幻視 85 (8.5) - 85 (5.5) 幻覚 39 (3.9) - 39 (2.5) 妄想 8 (0.8) - 8 (0.5) 譫妄 ( せんもう ) 5 (0.5) - 5 (0.3) 幻覚 ( 主に幻視 ) 妄想 せん妄 錯乱があらわれた場合には 本剤を減量又は投与中止し 必要に応じて 抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行ってください 2. 重要な基本的注意 (3) の項の解説もご参照ください

26 幻覚 妄想症例 副作用名 被疑薬患者 ( 性 年齢 ) 使用理由 原疾患 合併症 投与量 投与期間経過及び処置投与開始日投与 99 日目 ( 最終投与日 ) 再投与開始日再投与 264 日目再投与 309 日目再投与 323 日目再投与 337 日目 ( 再投与最終投与日 ) 再投与中止 3 日目再投与中止 4 日目再投与中止 10 日目再投与中止 25 日目 幻覚 妄想 ロチゴチン女 50 代パーキンソン病 パーキンソン病 高脂血症 高血圧症 便秘症 4.5mg~27.0mg/ 日 99 日間 (6 日間投与なし ) 4.5mg~22.5mg/ 日 337 日間治験薬投与開始 治験薬投与終了 継続長期投与試験にて 治験薬投与開始 幻覚 妄想が発現 診察時 被験者に幻覚 妄想の症状があったため 被験者の夫より状態を確認 本事象により治験継続が困難と判断し 治験中止となった 被験者の安全性及びパーキンソン病症状の悪化を考慮し 治験薬を漸減 中止する方針とし 漸減を開始した 本日の診察においても 幻覚 妄想が継続していたため 治験薬の漸減に加え クエチアピンフマル酸塩錠 を追加投与した 症状の改善を認めないことから 入院加療を行う方針とし 治験薬は再投与 336 日目の投与にて終了 本日より治療のため入院 被験者希望により クエチアピンフマル酸塩錠 投与中止 症状の改善認められず アリピプラゾール錠 投与開始 本事象が消失したことから 再投与中止 25 日目に退院となった 転帰 : 幻覚 ; 再投与中止 25 日目 回復妄想 ; 再投与中止 25 日目 回復処置薬 : クエチアピンフマル酸塩 アリピプラゾール 抑肝散併用薬 : アムロジピンベシル酸塩 レバミピド セレギリン塩酸塩 フルバスタチンナトリウム レボドパ カルビドパ水和物 ヒドロコルチゾン酪酸エステル センノシド ドンペリドン アトルバスタチンカルシウム水和物

27 妄想症例 副作用名 被疑薬患者 ( 性 年齢 ) 使用理由 原疾患 合併症 投与量 投与期間 妄想 ロチゴチン男 60 代パーキンソン病 パーキンソン病 パニック障害 便秘 不眠 機能性消化管障害 4.5mg~36.0mg/ 日 99 日間 (6 日間投与なし ) 4.5mg~31.5mg/ 日 171 日間 経過及び処置投与開始日治験薬投与開始 投与 99 日目治験薬投与終了 ( 最終投与日 ) 再投与開始日長期継続試験にて 治験薬 4.5mg/ 日にて貼付開始 再投与 48 日目気分変調により治験薬の投与量を 31.5mg/ 日から 27.0mg へ一段階減量した 再投与 159 日目約 2 カ月前から認められていた幻聴及び妄想が 再投与 159 日目より悪化 ( 神様の声が聞こえる等 ) したため 再投与 169 日目規定外で来院 治験薬投与継続が困難と考えられたため治験を中止 併せて当該事象治療のため入院 治験薬を 27.0mg/ 日から 18.0mg/ 日に減量 酢酸リンゲル 1,000mL を点滴静注 再投与 170 日目治験薬を 9.0mg/ 日に減量 酢酸リンゲル 1,500mL を点滴静注 (~ 再投与中止 3 日目 ) 再投与 171 日目治験薬投与終了 ( 再投与最終投与日 ) 再投与中止 2 日目クエチアピンフマル酸塩錠 25mg(1 錠夕食後 ) 投与開始 再投与中止 3 日目オランザピン錠 5mg(1 錠夕食後 ) 投与開始 (~ 再投与中止 53 日目 ) 幻聴及び妄想は消失し 症状は軽快 再投与中止 30 日目症状が軽快したこと及び被験者の希望があったことより退院 再投与中止 54 日目幻聴 妄想回復 クエチアピンフマル酸塩錠 25mg は幻聴 妄想再発予防のため継続投与 治験薬の増量によって悪化し 治験薬投与終了後に幻聴 妄想が回復していることから治験薬との因果関係はあると考える 転帰 : 再投与中止 54 日目 回復処置薬 : 酢酸リンゲル オランザピン クエチアピンフマル酸塩併用薬 : テプレノン ジメチコン フルニトラゼパム ニトラゼパム セレギリン塩酸塩 レボドパ カルビドパ水和物 ロラゼパム 酸化マグネシウム ケトプロフェン クロナゼパム

28 妄想症例 副作用名 被疑薬患者 ( 性 年齢 ) 使用理由 原疾患 合併症 投与量 投与期間 妄想 ロチゴチン女 60 代パーキンソン病 パーキンソン病 B 型肝炎 腰痛 白内障 4.5mg~36.0mg/ 日 99 日間 (6 日間投与なし ) 4.5mg~31.5mg/ 日 72 日間 経過及び処置投与開始日治験薬投与開始 投与 99 日目治験薬投与終了 ( 最終投与日 ) 再投与開始日長期継続試験にて 治験薬投与開始 再投与 50 日目 TV を見ていると中の人が自分のことを見ている との訴えがあった 当該事象は妄想であると判断されたため 治験薬は増量せず用量を維持することとした ( 維持用量 :31.5mg) 再投与 57 日目妄想は散発的に発現しているが軽減したことから 31.5mg で治験薬の投与を継続することとした 再投与 72 日目再投与 71 日目に貼付した治験薬を剥がした後 被験者の判断で治験薬 ( 再投与最終投与日 ) の貼付を中止してしまい 再投与 72 日目以降治験薬は貼付しなかった 再投与中止 2 日目外出中 強いふるえにより歩行が困難になり 通行人に救急車を要請 そのまま本院に搬送された 言動がおかしいため妄想が再発したと考えられたため 入院で妄想を治療することとした 当日服用していた薬剤を全て中止した 再投与中止 3 日目妄想は回復したが パーキンソン病治療薬の調整のため入院は継続 再投与中止 44 日目レボドパ カルビドパ水和物投与開始 (1 日 4 回 3.5 錠 ) 再投与中止 48 日目退院 転帰 : 再投与中止 3 日目 回復処置薬 : なし併用薬 : トリヘキシフェニジル塩酸塩 ロキソプロフェンナトリウム水和物 アマンタジン塩酸塩 レバミピド ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液 ケトプロフェン テプレノン オキシテトラサイクリン塩酸塩 ヒドロコルチゾン インドメタシン

29 せん妄症例 副作用名 被疑薬患者 ( 性 年齢 ) 使用理由 原疾患 合併症 投与量 投与期間経過及び処置投与開始日投与 273 日目投与 277 日目 ( 最終投与日 ) 中止 1 日目中止 6 日目中止 14 日目 せん妄状態 ロチゴチン男 60 代パーキンソン病 パーキンソン病 高血圧症 高脂血症 痛風 糖尿病 4.5mg~36.0mg/ 日 277 日間治験薬投与開始 幻覚が発現 せん妄状態が発現し 治験薬は投与中止 リスペリドン 0.5mg1 日 3 回投与 ハロペリドール 5mg 投与 クエチアピンフマル酸塩 25mg ロフラゼプ酸エチル 1mg を 1 日 2 回投与開始 せん妄状態 幻覚は軽快 転帰 : 中止 14 日目 軽快処置薬 : リスペリドン ハロペリドール クエチアピンフマル酸塩 ロフラゼプ酸エチル併用薬 : メトホルミン塩酸塩 アロプリノール バルサルタン レボドパ ベンセラジド塩酸塩 エンタカポン セレギリン塩酸塩 アトルバスタチンカルシウム水和物 アスピリン ビソプロロールフマル酸塩 維持液 (3)

30 3) 悪性症候群 (1% 未満 ): 本剤の急激な減量又は中止 あるいは非定型抗精神病薬の併用により 悪性症候群があらわれることがある 観察を十分に行い 発熱 意識障害 無動無言 高度の筋硬直 不随意運動 嚥下困難 頻脈 血圧の変動 発汗 血清 CK(CPK) の上昇等があらわれた場合には悪性症候群の症状である可能性があるため 再投与後 漸減し 体冷却 水分補給等の適切な処置を行うこと ( 2. 重要な基本的注意 (4) の項参照) 本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与により悪性症候群が報告されており 本剤においても承認時までの国内臨床試験で 以下のとおり悪性症候群の副作用が報告されています 副作用発現症例数 (%) 副作用名 パーキンソン病 (n=1,003) レストレスレッグス症候群 (n=546) 全体 (n=1,549) 悪性症候群 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 悪性症候群は 発熱 (38 以上 ) 意識障害 錐体外路症状( 筋強剛 振戦 ) 自律神経症状 ( 発汗 頻脈 血圧異常 尿閉 ) 等を呈する症候群です 合併症としては 肺炎や腎不全等があります 発症機序は ドパミンD 2 受容体遮断により起こるとされていますが 詳細は未だ不明です 発症早期の治療が重要ですので 投与中に上記のような症状が発現した場合 状態によっては 投与を中止し 輸液 抗生物質 ダントロレンナトリウム水和物 ( 骨格筋弛緩剤 ) の投与等の適切な処置を行ってください また 全身の冷却や酸素吸入 ( 呼吸不全のある場合 ) のほかドパミン作動薬が用いられることがあります 2. 重要な基本的注意 (4) の項の解説もご参照ください

31 妄想 悪性症候群症例 副作用名 被疑薬患者 ( 性 年齢 ) 使用理由 原疾患 合併症 投与量 投与期間経過及び処置投与開始日投与 12 日目投与 22 日目投与 26 日目 ( 最終投与日 ) 妄想 悪性症候群 ロチゴチン男 60 代パーキンソン病 パーキンソン病 抑うつ状態 肥大型心筋症 本態性低血圧 神経因性膀胱 心室性期外収縮 変形性腰椎症 側弯症 緑内障 前立腺肥大 4.5mg~13.5mg/ 日 26 日間 治験薬 4.5mg 投与開始 治験薬を 13.5mg に増量 幻聴の訴えあり 治験薬を 9.0mg へ減量 幻聴が継続したため治験中止し 治験薬漸減した (4.5mg 1 日 ) ビペリデン塩酸塩も中止 クエチアピンフマル酸塩処方し 夕方に服用するよう指導 中止 1 日目妄想が発現 中止 2 日目電話にて状態を確認したところ クエチアピンフマル酸塩を服用していなかった為 服用するよう指示 来院時に 朝クエチアピンフマル酸塩を服用したことを聴取 意識はほぼ清明であるが幻聴 妄想が続いており クエチアピンフマル酸塩を服用しようとしない 体温 37.5 であり悪性症候群を疑い 臨床検査実施 乳酸リンゲル液 500mL を点滴し 帰宅 中止 3 日目悪性症候群 幻聴 妄想 服薬拒否があるため入院加療が必要と判断し 他院へ入院 入院時 CK650 全身の筋硬直を認め 幻覚の増悪 発熱を認めた このため補液 (1,000mL) のうえ 抗パーキンソン病薬も L-dopa300mg として 抗精神病薬 ( オランザピン 2.5mg 2 錠 / 日 ) の追加を行った また 自宅へ帰ろうとする DIV を抜く 離床する 歩きまわるなどが見られた 中止 4 日目オランザピン 2.5mg 3 錠 / 日中止 5 日目オランザピン 2.5mg 3 錠 / 日中止 6 日目オランザピン 2.5mg 4 錠 / 日 CK100 台となり 中止 6 日目悪性症候群回復 点滴も中止 11 日目には終了した ( 中止 4 日目 ~ 中止 7 日目 1,500mL 中止 8 日目 ~ 中止 11 日目 500mL) 中止 12 日目中止 9 日目ごろから幻聴が現実化して支障をきたしたため 中止 12 日目からオランザピンを 6 錠 / 日へ増量した 中止 21 日目幻覚 妄想は落ち着いた 中止 32 日目 2 回の外泊をくり返して 自宅での状態をチェックの上 退院となった 中止 48 日目来院時に幻覚が消失していることを確認した 転帰 : 妄想 ; 中止 41 日目 回復悪性症候群 ; 中止 6 日目 回復処置薬 : 乳酸リンゲル液 クエチアピンフマル酸塩 オランザピン併用薬 : ビペリデン塩酸塩 レボドパ カルビドパ水和物 クロナゼパム ミドドリン塩酸塩 パロキセチン塩酸塩水和物 プロピベリン塩酸塩 < 臨床検査値 > 投与 14 日前 投与開始日 投与 12 日目 投与 26 日目 ( 最終投与日 ) 中止 2 日目 ( 発現日 ) 中止 3 日目 中止 5 日目 CK(IU/L) , WBC(/μL) 7,800 6,000 5,800 10,600 6, 発熱 ( ) 中止 6 日目

32 (2) その他の副作用 * 種類 / 頻度 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明 精神神経系傾眠 (10.8%) ジスキネジア (7.5%) 頭痛 浮動性めまい 体位性めまい 不眠 浮遊感 ジストニア 回転性嗜眠 異常めまい 幻聴 パーキンソンな夢 痙攣症状 ( すくみ足 パーキンソン歩行等 ) 振戦 意識障害 ( 意識消失 意識レベルの低下等 ) 悪夢 うつ病 睡眠障害 失神 焦燥 レストレスレッグス症候群 不安 衝動制御障害 ( 病的賭博 強迫性購買等 ) 多汗 味覚異常 感覚鈍麻 錯覚 病的性欲亢進 精神症状 強迫性障害 消化器 悪心 (22.5%) 便秘 食欲不振 腹痛 下痢 消化不良 胃潰 嘔吐 (7.5%) 腹部不快感 口渇 瘍 胃炎 胃腸炎 口内炎 口腔内不快感 口内乾燥 逆流性食道炎 循環器 起立性低血圧 動悸 心房細動 上室性頻脈 高血圧 低血圧 呼吸器 呼吸困難 咽喉頭障害 ( 疼痛 不快感等 ) 咳 しゃっくり 血液 貧血 白血球数減少 白血球数増多 赤血球数減少 泌尿器 尿潜血 排尿困難 過敏症 発疹 そう痒 蕁麻疹 紅斑 眼 視覚異常 眼のチカチカ 霧視 肝臓 AST(GOT) ALT(GPT) Al-P γ-gtp の上昇等の肝機能障害 腎臓 BUN 上昇 尿糖 代謝 血糖上昇 低カリウム血症 低ナトリウム血症 筋 骨格系 CK(CPK) 上昇 姿勢異常 斜頚 筋骨格硬直 筋骨格痛 背部痛 四肢痛 頚部痛 筋痙縮 関節痛 注 ) 適用部位 その他 適用部位反応 (49.4%) 適用部位そう痒 適用部位紅斑 倦怠感 末梢性浮腫 体重減少 注 ) このような場合には貼付部位を変えるなど適切な処置を行うこと *: 海外のみで認められている副作用のため頻度不明 適用部位変色 適用部位水疱 適用部位刺激感 適用部位びらん 適用部位発疹 適用部位浮腫疲労 無力症 発熱 熱感 ほてり 冷汗 転倒 耳鳴 耳痛 不正出血 不規則月経 勃起障害 鼻炎 皮膚色素脱失 体重増加 その他の副作用 の項は パーキンソン病及び中等度から高度の特発性レストレスレッグス 症候群の承認時までの国内臨床試験における副作用及び臨床検査値異常の発現状況 企業中 核安全性情報 (CCSI) に基づいて記載しています

33 副作用の種類別発現頻度一覧表 本剤の副作用は パーキンソン病の国内第 Ⅱ 相 第 Ⅲ 相及び長期投与試験において 評価の対 象となったのべ 1,003 例中 臨床検査値の異常を含む副作用が 838 例 (83.5%) に認められてい る また 中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群 ( 下肢静止不能症候群 ) の国内 第 Ⅱ 相 第 Ⅲ 相及び長期投与試験において 評価の対象となったのべ 546 例中 臨床検査値の異 常を含む副作用が 399 例 (73.1%) に認められている パーキンソン病 レストレスレッグス症候群 全体 調査症例数 1, ,549 副作用発現症例数 ,237 副作用発現症例率 (%) 副作用名 副作用発現数 (%) 血液およびリンパ系障害 貧血 8 (0.8) (0.5) 鉄欠乏性貧血 1 (0.1) (0.1) 心臓障害動悸 2 (0.2) 5 (0.9) 7 (0.5) 心房細動 1 (0.1) (0.1) 洞性不整脈 1 (0.1) (0.1) 上室性期外収縮 1 (0.1) (0.1) 上室性頻脈 1 (0.1) (0.1) 狭心症 (0.2) 1 (0.1) 心室性期外収縮 (0.2) 1 (0.1) 耳および迷路障害回転性めまい 6 (0.6) 3 (0.5) 9 (0.6) 耳鳴 2 (0.2) 2 (0.4) 4 (0.3) 頭位性回転性めまい 1 (0.1) 2 (0.4) 3 (0.2) 耳痛 2 (0.2) (0.1) 突発難聴 (0.2) 1 (0.1) 眼障害視力障害 3 (0.3) (0.2) 光視症 (0.5) 3 (0.2) 眼精疲労 1 (0.1) (0.1) 瞼裂狭小 1 (0.1) (0.1) 眼瞼痙攣 1 (0.1) (0.1) 白内障 1 (0.1) (0.1) 羞明 1 (0.1) (0.1) 結膜炎 (0.2) 1 (0.1) 胃腸障害悪心 160 (16.0) 189 (34.6) 349 (22.5) 嘔吐 76 (7.6) 40 (7.3) 116 (7.5) 便秘 37 (3.7) 13 (2.4) 50 (3.2) 腹部不快感 10 (1.0) 9 (1.6) 19 (1.2) 下痢 9 (0.9) 5 (0.9) 14 (0.9) 上腹部痛 4 (0.4) 8 (1.5) 12 (0.8) 胃炎 9 (0.9) 2 (0.4) 11 (0.7) 消化不良 3 (0.3) 5 (0.9) 8 (0.5) 口内炎 5 (0.5) 2 (0.4) 7 (0.5) 胃潰瘍 6 (0.6) (0.4) 口腔内不快感 2 (0.2) (0.1) 逆流性食道炎 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 腹痛 (0.4) 2 (0.1) 口内乾燥 1 (0.1) (0.1) 嚥下障害 1 (0.1) (0.1) 出血性胃潰瘍 1 (0.1) (0.1) びらん性胃炎 1 (0.1) (0.1)

34 パーキンソン病 レストレスレッグス症候群 胃腸障害 ( つづき ) 舌炎 1 (0.1) (0.1) 食道潰瘍 1 (0.1) (0.1) 口腔内痛 1 (0.1) (0.1) 流涎過多 1 (0.1) (0.1) 下腹部痛 (0.2) 1 (0.1) 歯肉腫脹 (0.2) 1 (0.1) 一般 全身障害および投与部位の状態適用部位反応 572 (57.0) 193 (35.3) 765 (49.4) 適用部位そう痒感 24 (2.4) 41 (7.5) 65 (4.2) 適用部位紅斑 26 (2.6) 24 (4.4) 50 (3.2) 末梢性浮腫 25 (2.5) 2 (0.4) 27 (1.7) 倦怠感 4 (0.4) 16 (2.9) 20 (1.3) 異常感 13 (1.3) 7 (1.3) 20 (1.3) 口渇 11 (1.1) 5 (0.9) 16 (1.0) 適用部位変色 7 (0.7) 6 (1.1) 13 (0.8) 適用部位小水疱 6 (0.6) 2 (0.4) 8 (0.5) 胸部不快感 1 (0.1) 5 (0.9) 6 (0.4) 発熱 1 (0.1) 4 (0.7) 5 (0.3) 適用部位刺激感 3 (0.3) (0.2) 易刺激性 3 (0.3) (0.2) 適用部位びらん 1 (0.1) 2 (0.4) 3 (0.2) 疲労 (0.5) 3 (0.2) 熱感 (0.5) 3 (0.2) 適用部位皮膚炎 1 (0.1) (0.1) 適用部位浮腫 2 (0.2) (0.1) 適用部位発疹 1 (0.1) (0.1) 胸痛 1 (0.1) (0.1) 浮腫 1 (0.1) (0.1) 突然死 1 (0.1) (0.1) 適用部位知覚過敏 1 (0.1) (0.1) 適用部位光線過敏反応 1 (0.1) (0.1) 適用部位疼痛 (0.2) 1 (0.1) 無力症 (0.2) 1 (0.1) 悪寒 (0.2) 1 (0.1) 状態悪化 (0.2) 1 (0.1) 不快感 (0.2) 1 (0.1) 適用部位丘疹 (0.2) 1 (0.1) 適用部位湿疹 (0.2) 1 (0.1) 適用部位痂皮 (0.2) 1 (0.1) 肝胆道系障害肝障害 2 (0.2) (0.1) 胆石症 1 (0.1) (0.1) 肝機能異常 (0.2) 1 (0.1) 感染症および寄生虫症鼻炎 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 胃腸炎 (0.4) 2 (0.1) 鼻咽頭炎 1 (0.1) (0.1) 中耳炎 1 (0.1) (0.1) 傷害 中毒および処置合併症転倒 5 (0.5) 1 (0.2) 6 (0.4) 凍瘡 1 (0.1) (0.1) 脊椎圧迫骨折 1 (0.1) (0.1) 歯牙損傷 1 (0.1) (0.1) 臨床検査体重減少 16 (1.6) 1 (0.2) 17 (1.1) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 17 (1.7) 4 (0.7) 21 (1.4) 血圧上昇 2 (0.2) 3 (0.5) 5 (0.3) 全体

35 パーキンソン病 レストレスレッグス症候群 臨床検査 ( つづき ) 尿中血陽性 4 (0.4) (0.3) 血中ブドウ糖増加 3 (0.3) (0.2) 血中尿素増加 3 (0.3) (0.2) 白血球数減少 3 (0.3) (0.2) 血中アルカリホスファターゼ増加 3 (0.3) (0.2) 白血球数増加 2 (0.2) (0.1) 尿中ブドウ糖陽性 2 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.2) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 (0.4) 2 (0.1) 肝機能検査異常 (0.4) 2 (0.1) 赤血球数減少 (0.4) 2 (0.1) 血中アルブミン減少 1 (0.1) (0.1) 血中ビリルビン増加 1 (0.1) (0.1) 血圧低下 2 (0.2) (0.1) 血中プロラクチン増加 1 (0.1) (0.1) ヘモグロビン減少 1 (0.1) (0.1) 総蛋白減少 1 (0.1) (0.1) 尿中蛋白陽性 (0.2) 1 (0.1) 血中ブドウ糖減少 (0.2) 1 (0.1) 血清フェリチン減少 (0.2) 1 (0.1) 代謝および栄養障害食欲減退 36 (3.6) 7 (1.3) 43 (2.8) 低カリウム血症 3 (0.3) (0.2) 低ナトリウム血症 2 (0.2) (0.1) 糖尿病 1 (0.1) (0.1) 高カリウム血症 1 (0.1) (0.1) 栄養障害 1 (0.1) (0.1) 筋骨格系および結合組織障害背部痛 4 (0.4) (0.3) 斜頚 4 (0.4) (0.3) 筋骨格硬直 2 (0.2) 2 (0.4) 4 (0.3) 四肢痛 3 (0.3) (0.2) 頚部痛 2 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.2) 関節痛 2 (0.2) (0.1) 筋痙縮 2 (0.2) (0.1) 関節炎 1 (0.1) (0.1) 骨痛 1 (0.1) (0.1) 滑液包炎 1 (0.1) (0.1) 側腹部痛 1 (0.1) (0.1) 筋力低下 1 (0.1) (0.1) 筋肉痛 1 (0.1) (0.1) 筋緊張 1 (0.1) (0.1) 脊柱変形 1 (0.1) (0.1) 筋骨格痛 (0.2) 1 (0.1) 横紋筋融解症 (0.2) 1 (0.1) 筋骨格不快感 (0.2) 1 (0.1) 神経系障害ジスキネジー 116 (11.6) (7.5) 頭痛 16 (1.6) 39 (7.1) 55 (3.6) 浮動性めまい 24 (2.4) 15 (2.7) 39 (2.5) 体位性めまい 14 (1.4) 4 (0.7) 18 (1.2) 突発的睡眠 12 (1.2) 1 (0.2) 13 (0.8) ジストニー 10 (1.0) (0.6) 姿勢異常 10 (1.0) (0.6) すくみ現象 4 (0.4) (0.3) 振戦 3 (0.3) 1 (0.2) 4 (0.3) 側反弓 3 (0.3) (0.2) 失神 3 (0.3) (0.2) 味覚異常 2 (0.2) (0.1) 全体

36 パーキンソン病 レストレスレッグス症候群 神経系障害 ( つづき ) パーキンソン歩行 2 (0.2) (0.1) パーキンソン病 2 (0.2) (0.1) 意識レベルの低下 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 感覚鈍麻 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 悪性症候群 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 下肢静止不能症候群 (0.4) 2 (0.1) 無動 1 (0.1) (0.1) 意識変容状態 1 (0.1) (0.1) 自律神経失調 1 (0.1) (0.1) 異常感覚 1 (0.1) (0.1) 意識消失 1 (0.1) (0.1) 嗅覚錯誤 1 (0.1) (0.1) 一過性全健忘 1 (0.1) (0.1) 認知障害 1 (0.1) (0.1) 体幹前屈症 1 (0.1) (0.1) 片頭痛 (0.2) 1 (0.1) 筋痙直 (0.2) 1 (0.1) 緊張性頭痛 (0.2) 1 (0.1) 精神障害傾眠 90 (9.0) 78 (14.3) 168 (10.8) 幻視 85 (8.5) (5.5) 幻覚 39 (3.9) (2.5) 不眠症 23 (2.3) 6 (1.1) 29 (1.9) 幻聴 12 (1.2) (0.8) 妄想 8 (0.8) (0.5) 譫妄 5 (0.5) (0.3) 悪夢 4 (0.4) (0.3) うつ病 3 (0.3) 1 (0.2) 4 (0.3) 睡眠障害 3 (0.3) (0.2) 不安 2 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.2) 錯覚 2 (0.2) (0.1) 衝動制御障害 2 (0.2) (0.1) 中期不眠症 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 不快気分 1 (0.1) (0.1) 幻嗅 1 (0.1) (0.1) 過食 1 (0.1) (0.1) 躁病 1 (0.1) (0.1) レム睡眠異常 1 (0.1) (0.1) 常同症 1 (0.1) (0.1) 睡眠発作 2 (0.2) (0.1) 性的興奮障害 1 (0.1) (0.1) 異常行動 1 (0.1) (0.1) 精神症状 1 (0.1) (0.1) 強迫性購買 1 (0.1) (0.1) 多幸気分 (0.2) 1 (0.1) 強迫性障害 (0.2) 1 (0.1) ドーパミン調節障害症候群 (0.2) 1 (0.1) 腎および尿路障害排尿困難 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 緊張性膀胱 1 (0.1) (0.1) 夜間頻尿 (0.2) 1 (0.1) 尿閉 (0.2) 1 (0.1) 生殖系および乳房障害不規則月経 (0.7) 4 (0.3) 勃起増強 2 (0.2) (0.1) 前立腺結石 1 (0.1) (0.1) 性器出血 1 (0.1) (0.1) 不正子宮出血 (0.2) 1 (0.1) 全体

37 パーキンソン病 レストレスレッグス症候群 生殖系および乳房障害 ( つづき ) 前立腺炎 (0.2) 1 (0.1) 性機能不全 (0.2) 1 (0.1) 呼吸器 胸郭および縦隔障害咳嗽 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 呼吸困難 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) しゃっくり 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 誤嚥性肺炎 1 (0.1) (0.1) 鼻漏 1 (0.1) (0.1) 痰貯留 1 (0.1) (0.1) 喘息 (0.2) 1 (0.1) 息詰まり感 (0.2) 1 (0.1) 喀痰増加 (0.2) 1 (0.1) 咽頭障害 (0.2) 1 (0.1) 口腔咽頭不快感 (0.2) 1 (0.1) 口腔咽頭痛 (0.2) 1 (0.1) 皮膚および皮下組織障害湿疹 1 (0.1) 5 (0.9) 6 (0.4) 発疹 4 (0.4) 1 (0.2) 5 (0.3) 皮膚炎 2 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.2) 蕁麻疹 2 (0.2) 1 (0.2) 3 (0.2) 多汗症 (0.5) 3 (0.2) 薬疹 2 (0.2) (0.1) 紅斑 2 (0.2) (0.1) 全身性そう痒症 2 (0.2) (0.1) 冷汗 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) そう痒症 1 (0.1) 1 (0.2) 2 (0.1) 皮下出血 1 (0.1) (0.1) 紅色汗疹 1 (0.1) (0.1) 扁平苔癬 1 (0.1) (0.1) 皮膚色素脱失 2 (0.2) (0.1) 皮膚乾燥 (0.2) 1 (0.1) ひび あかぎれ (0.2) 1 (0.1) 血管障害起立性低血圧 21 (2.1) (1.4) ほてり 2 (0.2) 2 (0.4) 4 (0.3) 低血圧 2 (0.2) (0.1) レイノー現象 1 (0.1) (0.1) 高血圧 (0.2) 1 (0.1) 末梢冷感 (0.2) 1 (0.1) 副作用発現数 (%) は ( 副作用発現数 / 調査症例数 ) 100 で算出した MedDRA 基本語による集計 (MedDRA Ver 14.0) 全体

38 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 一般に生理機能の低下している高齢者では本剤のクリアランスが低下する可能性があります 高齢者では減量するなど 患者の状態を観察しながら注意して投与してください

39 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと [ 妊娠中の婦人に対する使用経験がなく 安全性は確立していない なお 生殖発生毒性試験で次のことが報告されている ] 1) マウス及びラットの受胎能試験において 血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した雌受胎能の低下がみられた 2) 2) マウス及びラットの胚 胎児発生試験において 血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した早期吸収胚の増加がみられた 2) 3) ラットの出生前及び出生後試験において 血漿中プロラクチン濃度の低下に関連した授乳障害による出生児の生存性 発育及び機能の低下がみられた 2) 本剤はヒトにおいて 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に対する使用経験はありませんので 妊娠中の投与に関する安全性は確立していません 動物実験において 以下の生殖発生毒性試験の結果が報告されていますので 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には本剤の投与を避けてください 受胎能試験 ( マウス及びラット ) 雌マウスにおける皮下投与試験 CD-1 系雌マウスに ロチゴチンを交配 2 週間前から妊娠 7 日まで反復皮下投与した 投与量は 交配前 2 週間から交配前 4 日までは0( 対照 ) 及び90mg/kg/ 日 交配前 3 日から妊娠 7 日までは対照群を除く全群に6mg/kg/ 日を設定した 交配前 2 週間における性周期 交尾率及び交配期間に影響はみられなかったが 10mg 群の 19 例中 1 例が妊娠したのみで 30 及び90mg 群の各 20 例に妊娠は確認されなかった ラットにおける皮下投与試験 SD 系ラットを用いて ロチゴチンを雄については交配前 10 週間から交配期間終了まで 雌については交配前 2 週間から妊娠 7 日まで反復皮下投与した 投与量は 0( 対照 ) 及び15mg/kg/ 日に設定し 投与群の雌は無処置の雄と 投与群の雄は無処置の雌とそれぞれ交配を行い ラットにおける受胎能及び着床までの初期胚発生に及ぼす影響を検討した 無処置の雄との交配の結果 交尾率に影響はなかったが 全投与群で受胎率が著しく低下した ( 妊娠動物はなし ) 無処置の雌との交配の結果 受胎能及び初期胚発生に影響は認められなかった 血漿中プロラクチン濃度については すべてのロチゴチン投与群で対照群と比べ低下傾向がみられた ( 社内資料 )

40 胚 胎児発生試験 ( マウス及びラット ) マウスにおける皮下投与試験 CD-1 系マウスを用いて ロチゴチンを妊娠 6~15 日の10 日間反復皮下投与した 投与量は 90mg/kg/ 日を最高用量に設定し 以下 30 及び10mg/kg/ 日とした (1) 試験 1 胚 胎児発生については 90mg 群で早期吸収胚の増加とそれに伴う生存児数の減少がみられ 骨化遅延もみられた 胎児の形態に関する指標に本薬の影響はなく催奇形性はみられなかった (2) 試験 2 胚 胎児発生については 30mg 以上の群で胎児体重の減少及び胎盤重量の増加がみられた また 90mg 群では骨化遅延がみられた 胎児の形態に関する指標に本薬の影響はなく催奇形性はみられなかった ラットにおける皮下投与試験 SD 系ラットを用いて ロチゴチンを妊娠 6~17 日の12 日間反復皮下投与した 投与量は 5mg/kg/ 日を最高用量に設定し 以下 1.5 及び0.5mg/kg/ 日とした 胚 胎児発生については すべての投与群で着床後死亡率 ( 主に早期吸収 ) の増加と生存児数の減少 (5mg 群では生存胎児なし ) 1.5mg 以上の群では着床数の減少もみられたが 胎児の成長 形態に関する指標に影響はなく 催奇形性はみられなかった ( 社内資料 ) 出生前及び出生後試験 ( ラット ) ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 SD 系ラットを用いて ロチゴチンを妊娠 6 日から授乳 21 日までの間 反復皮下投与した 投与量は 最高用量を1mg/kg/ 日に設定し 以下 0.3 及び0.1mg/kg/ 日とした 次世代 ( 胚 胎児及び出生児 ) の発生に及ぼす影響としては 胃内に乳汁を認めない出生児がみられ 生後 4 日の生存率及び離乳率が低下し 離乳前後を通じて出生児体重は低値で 耳介開展 眼瞼開裂 包皮分離及び膣開口の遅延 聴覚性驚愕反射 瞳孔反射 受動回避学習試験における陰性所見の増加 オープン フィールド試験の身づくろいと排糞の増加 立ち上がり回数と区画移動数の減少が認められた ( 社内資料 )

41 (2) 授乳中の婦人には投与しないことが望ましいが やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること [ 臨床試験で本剤投与後に血漿中プロラクチン濃度の低下が認められたため 乳汁分泌が抑制されるおそれがある また 動物実験 ( ラット ) で乳汁中への移行が報告されている 4) ] 承認時までの国内臨床試験で 副作用として 血中プロラクチン低下 の報告はありませんが 本剤投与後に血漿中プロラクチン濃度の低下が認められています また 動物実験 ( ラット ) で乳汁中にロチゴチンが移行することが報告されていますので 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせてください < 参考 > 乳汁排泄 14 C-ロチゴチン塩酸塩を分娩後 14 日の雌ラットに1.5mg/kgの用量で単回静脈内 (5 分間持続注入 ) 投与し 放射能の乳汁排泄について検討した結果 乳汁中に放射能の排泄が認められた 乳汁中の放射能濃度は投与後 24 時間にわたり血漿より高い濃度を示し 放射能濃度の乳汁 / 血漿比は1.12~7.10であった ( 社内資料 ) 7. 小児等への投与低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 低出生体重児 新生児 乳児 幼児又は小児を対象とした国内臨床試験は実施しておらず 小児等に対する安全性は確立しておりません

42 8. 過量投与徴候 症状 : 本剤の過量投与により 悪心 嘔吐 不随意運動 錯乱 痙攣等のドパミン受容体刺激作用に関連する症状の発現が予想される 処置 : 過量投与が疑われる場合には 速やかに本剤をすべて除去すること 精神症状が見られた場合には 抗精神病薬の投与を考慮する また 輸液の点滴静注 心電図モニター 血圧測定等の適切な処置とともに 一般的な支持療法も考慮すること なお 血液透析は有用でないと考えられる 本剤を過量投与した場合には 悪心 嘔吐 不随意運動 錯乱 痙攣等のドパミン受容体刺激作用に関連する症状があらわれる可能性が考えられます 本剤の過量投与の治療に関する特別な情報はありませんが 過量投与が疑われる場合には 速やかに本剤をすべて除去してください 精神症状が見られた場合には 抗精神病薬の投与を考慮してください また 輸液の点滴静注 心電図モニター 血圧測定等の適切な処置とともに 一般的な支持療法も考慮してください

43 9. 適用上の注意使用時 : (1) 貼付部位の皮膚を拭い 清潔にしてから本剤を貼付すること なお 貼付する部位にクリーム ローション又はパウダーを塗布しないこと (2) 皮膚刺激を避けるため 毎回貼付部位を変えること (3) 創傷面に使用しないこと (4) 適用部位を外部熱 ( 過度の直射日光 あんか サウナなどのその他の熱源 ) に曝露させないこと [ 貼付部位の温度が上昇すると本剤の血中濃度が上昇するおそれがある ] (5) 本剤をハサミ等で切って使用しないこと [ ハサミ等で裁断すると本剤の有効成分が析出し 血中濃度が低下するおそれがある ] (6) 本剤を扱った後は 手に付着した薬剤を除去するため 手を洗うこと 手洗い前に目に触れないこと (7) 貼付 24 時間後も本剤の成分が残っているので 使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ 小児の手及び目の届かないところに安全に廃棄すること (1) 発汗や汚れなどのある皮膚では本剤の粘着性が低下するおそれがあります 貼付前に 貼付部位の皮膚を拭い 清潔にしてから本剤を貼付してください なお 本剤の粘着性が低下することを防ぐため 貼付する部位にクリーム ローション又はパウダーを塗布しないでください (2) 皮膚刺激を避けるため 毎回 貼付部位を変えてください 本剤は肩 上腕部 腹部 側腹部 臀部 大腿部のいずれかの正常な皮膚に貼付し 24 時間毎に貼り替えてください (3) 本剤の皮膚刺激により 皮膚の創傷を悪化させるおそれがあるので 創傷面に使用しないでください (4) 貼付部位の温度が上昇すると本剤の血中濃度が上昇するおそれがあります 適用部位を外部熱 ( 過度の直射日光 あんか サウナなどのその他の熱源 ) に暴露させた場合 外部熱により 製剤内の温度が上昇し 吸収量が増大する可能性があるため 適用部位を外部熱に暴露させないように注意してください (5) ハサミ等で裁断すると本剤の有効成分が析出し 血中濃度が低下するおそれがあります 絶対に本剤をハサミ等で切って使用しないでください (6) 本剤を扱った後は 手に付着した薬剤を除去するため 手を洗ってください また 手洗い前に目に触れないでください (7) 貼付 24 時間後も 本剤の成分が残っているので 使用済みの製剤は 接着面に触れないよう接着面を内側にして折りたたみ 小児の手及び目の届かないところに安全に廃棄してください

44 10. その他の注意 (1) 以下の療法を行うときには 前もって本剤を除去すること 1) 電気的除細動 (DC 細動除去等 )[ 自動体外式除細動器 (AED) 等と接触した場合 本剤の支持体にアルミニウムが含まれるため 本剤の貼付部位に火傷を引き起こすおそれがある ] 2)MRI( 核磁気共鳴画像法 )[ 本剤の支持体にアルミニウムが含まれるため 本剤の貼付部位に火傷を引き起こすおそれがある ] 3) ジアテルミー ( 高周波療法 )[ 本剤の温度が上昇するおそれがある ] 1) 2) 本剤の支持体にはアルミニウムが含まれています 火傷を避けるため 電気的除細動又はMRI( 核磁気共鳴画像法 ) を受ける場合には 必ず本剤を除去してください 3) 本剤の温度が上昇するおそれがあるので ジアテルミー高周波療法を受ける場合には 必ず本剤を除去してください (2) 麦角系ドパミン受容体作動薬の投与中に 後腹膜線維症 肺浸潤 胸水 胸膜肥厚 心膜炎 心弁膜症等の線維性合併症が報告されている 麦角系ドパミン受容体作動薬共通の注意事項です 麦角系ドパミン受容体作動薬の投与中に 後腹膜線維症 肺浸潤 胸水 胸膜肥厚 心膜炎 心弁膜症等の線維性合併症が報告されています 麦角系ドパミン受容体作動薬には ブロモクリプチンメシル酸塩 ペルゴリドメシル酸塩 カベルゴリン等があります なお 本剤は非麦角系ドパミン受容体作動薬です (3) アルビノラットに13 週間反復皮下投与した試験において 網膜変性が報告されている 2) アルビノラットを用いたL-dopa 及びカルビドパとの13 週間反復併用皮下投与毒性試験において ロチゴチンの併用によりL-dopa 及びカルビドパの血漿中濃度に明らかな変化はみられませんでしたが 他のドパミン受容体作動薬のラットにおけるがん原性試験において 網膜変性がみられていることから 網膜の電子顕微鏡検査を実施したところ ロチゴチン単独群に網膜変性が認められました

45 (4)In vitro 安全性薬理試験において イヌプルキンエ線維の活動電位持続時間に対して弱い延長作用を示し また急速活性化遅延整流カリウム電流 (hergによりエンコードされる) を濃度依存的に阻害した 5) なお 外国人パーキンソン病患者に本剤 54mgを経皮投与した QT/QTc 評価試験では QT 間隔の延長はみられなかった 6) 心血管系への影響を評価したin vitro 安全性薬理試験において 摘出イヌプルキンエ線維では 0.1μmol/L 以上の濃度で活動電位持続時間の軽度延長がみられました また herg 発現 HEK293 細胞及びCHO 細胞では 濃度依存的にhERG 電流の阻害がみられ IC 50 値はそれぞれ0.15 及び0.5 μmol/lでした なお 外国人パーキンソン病患者に本剤 54mgを経皮投与したQT/QTc 評価試験では QT 間隔の延長はみられませんでした

46 引用文献 1) 日本神経治療学会標準的神経治療 :Restless legs 症候群,2012 2) 細木英司 : 社内資料 ( 毒性試験 ),2012 3)Braun M. et al.:j. Clin. Pharmacol.,49(9), ,2009 4)Bird, H.: 社内資料 ( ラットにおける乳汁移行 ),2003 5) 細木英司 : 社内資料 ( 安全性薬理試験 ),2004 6)Malik, M. et al.:clin. Pharmacol. Ther.,84(5), ,

47

48

49

50 2.25 mg 4.5 mg 9 mg 13.5 mg

51 Neupro patch

52 NW (8599)KM