コクランレビュー作成における GRADE システム ( アプローチ ) の利用 GRADE システムを利用した診療ガイドライン作成チェックリスト : 治療介入編 Ver ガイドラインパネル編成プロセス確立 1 ガイ患者臨床医の疑問 (CQ) 収集ドラ 2 疑問の

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たみえにばし
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1 コクランレビュー作成における GRADE システム ( アプローチ ) の利用 GRADE システムを利用した診療ガイドライン作成チェックリスト : 治療介入編 Ver ガイドラインパネル編成プロセス確立 1 ガイ患者臨床医の疑問 (CQ) 収集ドラ 2 疑問の定式化イン計画 3 アウトカムの選択作成書作 4 委員成アウトカムの相対的な重要性の判定 5 疾患定義適格基準など 6 網羅的に検索する適格基準 ( 選択基準除外基準 ) で論文を選 7 ぶ 8 アウトカムごとにデータを収集する研究内のランダム化 RoBの判隠蔽化 9 定 ( 例 ; RCTの場ブラインド合 ) その他アウトカムの相対的な重要度の再評価 28 ガイそのCQの全体 (overall) のエビデンスの質の判定 29 ドラ全体 (overall) のエビデンスの質イン推奨の推奨決 30 利益と害のバランスパネ強さ定の4 31 方向のル会価値観と好み評価作要因 32 議資源の利用 ( コスト ) 成 33 推奨度評価の合意形成 ( 必要なら GRADEgrid) システマティックレビュー (SR) 作成担当 SR 作成アウトカムごとに個々の研究および研究全般のバイアスのリスク (RoB) を評価するコクランの色テーブル ( 印 ) 作成その研究 (within a study) の RoB 確認コクランの色グラフ ( 横棒で %) 作成複数の研究 (across studies) からRoB 評価メタ分析計算 / フォレストプロット作成 / ファンネルプロット作成 /( 感度分析なメタ分析をする ( 不可能な場合もある ) 者ど ) 15 ( 後研究デザイン : RCTか観察研究半 16 はアウ GL トカグレード 17 のたムご inconsistency ダウン5 18 めのとに要因 indirectness 19 場エビ imprecision 20 合デン publication bias 21 作成スのグレード効果の程度 22 委員質をアップ3 交絡因子 23 会が評価要因用量反応行うする 24 場合 25 もあり ) ガイドライン作成委員 limitations(risk of bias)/sr の across studies の RoB を直接的に反映各アウトカムについてエビデンスの質 (body of evidence) エビデンスプロファイル作成 SOF 表作成医療資源に関する資料作成推奨の作成外部評価診療ガイドライン作成後配布および普及診療ガイドライン作成後ガイドラインの管理診療ガイドライン作成後質の改善および実行

2 0 1 ガイドライン作成委員ガイドラインパネル編成プロセス確立分野横断的なメンバーで編成し利益相反 (conflict of interest: COI) の公表を行うことまたパネル全員は GRADEを使うということに同意することが必要である患者臨床医の疑問 (CQ) 収集 clinical questionのみでなく patient questionも収集が望ましい 2 3 厳密な計画書作成疑問の定式化アウトカムの選択一覧表とすること患者にとって重要なアウトカムの全てを選択する事 4 5 アウトカムの相対的な重要性の判定相対的に9 段階に重要度を分類するがこれは GL 作成の各段階で再検討が必要疾患定義適格基準など定義や基準はできる限り参考文献をつけると読者が役立つ各 CQの成分とCQに採用するエビデンスの研究デザインを決める

3 システマティックレビュー (SR) 作成担当者 ( 後半は作成委員会が行う場合もあり ) 既存の質の高い最新の SR があればそれを利用し必要であれば追加レビューを行うものであり必ず SR を行わなければならないと言うことではない Guidelines International Network(G-I-N) では SR は PRISMA に従うべきであるとしている本チェックリストでは GL 作成のためであるので SR( コクランレビュー ) として必須でない事項も含まれている多くの場合でコクランレビューを利用できるかもしれないがコクランレビューでさえ患者にとって重大重要なアウトカムをすべて報告していることは少なく ( 特に害 ) 追加が必要になるコクランレビューは前半の SR 作成まででなく後半のアウトカムごとのエビデンスの質を作成するところまでが推奨されています (GL 作成のためのエビデンスの質と評価基準が異なるので注意が必要である ) 6 7 SR 作成 < 前半 > 網羅的に検索する検索範囲は記載が明記されていれば各自で決定してよいが網羅性が重要で司書の方など経験者に検索式をデータベースごとに相談することが望ましい検索範囲を広げすぎても収集されるエビデンスの質が高くなるとは限らない害のアウトカムはランダム比較試験以外も充分に検索しエビデンスプロファイルに記載する適格基準 ( 選択基準除外基準 ) で論文を選ぶ必ず2 名で独立して評価して意見の不一致がある場合は第三者に判断してもらい議論の上で合意を得ること (RoBの評価やグレードダウンアップの評価も同様である) 除外論文などのコメントを一覧にすることを忘れないこと ( コクランハンドブック7.2.5 参照 ) 8 9 アウトカムごとにデータを収集するエビデンスプロファイルやSoFに含むべき意思決定に重要なアウトカムの個数は7 個を上限とする ( コクランハンドブック ) 検索して論文がないアウトカムも重要重大ならばエビデンスプロファイルに記載すべである ( アウトカム 7つ :O1,O2,O3,O4,O5,O6,O7) アウトカムごとに個々の研究および研究全般のバイアスのリスク (risk of bias RoB) を評価する研究内 (within a study) のRoBの判定主要基準 : 例としてランダム比較試験の場合 ( コクランハンドブック第 8 章参照 ) (1)Random sequence generation (2)Allocation concealment (3)Blinding of participants and personnel (4)Blinding of outcome assessment (5)Incomplete outcome data (6)Selective outcome reporting (7)Other bias

一つのアウトカムごとに複数の研究に対し RoB( ここでは 7 項目 ) をチェックする以下 ( 下左表 ) のようにアウトカムごとに含まれる研究は異なりアウトカムによっては同じ研究でも RoB の評価が異なることがある (1) あるアウトカムについて研究を選択し (2) 各研究の RoB をそのアウトカムにみあった評価項目に従って評価する (3) そして

risk of bias summary と risk of bias graph が作成されるわけでない上右図はコクランハンドブック V5 2008 年 p204 図 8.6.c であるがアウトカムごとに RoB のサマリーを記載しているのではないので誤解を生みやすい図であることに注意されたい上左図はコクランレビュー CD006652 Fig.

4 一つのアウトカムごとに複数の研究に対し RoB( ここでは 7 項目 ) をチェックする以下 ( 下左表 ) のようにアウトカムごとに含まれる研究は異なりアウトカムによっては同じ研究でも RoB の評価が異なることがある (1) あるアウトカムについて研究を選択し (2) 各研究の RoB をそのアウトカムにみあった評価項目に従って評価する (3) そして出来上がったサマリーを表示するという手順であるアウトカムごとに risk of bias summary ならびに risk of bias graph を作成するのが望まれる ( 下左図 ) RevMan では RoB table の項目で outcome group を設定できるが上右図のように一つの研究内の RoB として表示され上左図のようにアウトカム別の risk of bias summary と risk of bias graph が作成されるわけでない上右図はコクランハンドブック V 年 p204 図 8.6.c であるがアウトカムごとに RoB のサマリーを記載しているのではないので誤解を生みやすい図であることに注意されたい上左図はコクランレビュー CD Fig.1 であり 11 項目の RoB であるアウトカムごとに RoB のサマリーを記載図にする場合アウトカムごとに RoB の入力を再度行い作りなおす必要がある ( アウトカム別の SoF 表の作成は RevMan 上でも可能であるが risk of bias summary と risk of bias graph はアウトカム別とならない ) アウトカムによっては同じ研究でも RoB の評価が異なることがある

10 コクランの色テーブル ( 四角の中の risk of bias summary ) を作成する Review Manager (RevMan) のソフトを利用する事が望まれるがエクセルを使っても解析可能である ( 下図 risk_of_bias_excel( 相原作成 ) 使用 ) A summary table of review authors' judgements for

risk of bias summary は ROB テーブルの評価結果を単に図示しているだけである 11 12 その一つの研究 (within a study) のそのアウトカムに対するRoBの確認主要基準の何 % がリスクが高いと判定されたらという画一的なものでない論文そのものに対してこの論文は low risk of bias などという評価するのでなくあくまでもこの論文は

5 10 コクランの色テーブル ( 四角の中の risk of bias summary ) を作成する Review Manager (RevMan) のソフトを利用する事が望まれるがエクセルを使っても解析可能である ( 下図 risk_of_bias_excel( 相原作成 ) 使用 ) A summary table of review authors' judgements for each risk of bias item for each study. risk of bias summary は ROB テーブルの評価結果を単に図示しているだけであるその一つの研究 (within a study) のそのアウトカムに対するRoBの確認主要基準の何 % がリスクが高いと判定されたらという画一的なものでない論文そのものに対してこの論文は low risk of bias などという評価するのでなくあくまでもこの論文はこのアウトカムについて low risk of bias 研究といえると評価するだけである ( 実際はこれも記載はない ) コクランの色グラフ ( 横棒で % 記載の方 risk of bias graph (percentages)) を作成する Review Manager (RevMan) のソフトを利用する事が望まれるがエクセルを使っても解析可能である ( 下図 risk_of_bias_excel 使用 ) A plot of the distribution of review authors' judgements across studies for each risk of bias item. risk of bias graphはrisk of bias summary 図の縦横の表示を変えただけである 13 複数の研究 (across studies) から各アウトカムのRoB 評価主要基準の何 % がリスクが高いと判定されたらという画一的なものでない評価の重要ポイントは脚注に記載することコクランレビューのみを考える場合 7つ以上のアウトカムに対して評価することもある

6 14 メタ分析をする ( メタ分析が不可能な場合もある ) メタ分析計算フォレストプロット ( 串刺し図 forest plot) ファンネルプロット ( 漏斗状図 funnel plot) 感度分析サブグループ分析等メタ分析ができない研究もあるので脚注に記載する RevManでメタ分析のためのデータを入力するとフォレストプロットファンネルプロットが自動的に作成可能ファンネルプロットは視覚的な評価でもあり解釈には注意することアウトカムごとに複数の論文からのエビデンスの質の評価を繰り返す< 後半 > ここからの作業は実質はSR 担当者であるが SRを公開するためでなくGLのためのエビデンスの質の評価のため作成委員会としての作業ともいえる基本的には診療ガイドラインパネル会議の前に資料を用意するのであるが評価の判定に害にみあった有効性をパネル合意のもとで評価するため画一的に区別することは困難である第 1ステップでグレードダウンを評価して第 2ステップでグレードアップを評価するということではなく常に評価は全ての要因が関連していると考えて実施しないといけない GL 作成としてGRADEシステムを利用する場合すでに公開されたコクランレビューを利用するならばコクランレビューで作製されたSoF 表のアウトカムごとのエビデンスの質は SRを公開するために評価されたため GLのための評価にパネル合意のもとで変更する必要がある ( たとえば imprecisionなどの判定基準が異なる ) 15 研究デザイン : RCTか観察研究アウトカムによっては文献がみつからないあるいは一件のみということもあるエキスパートの意見はエビデンスとはいわないグレードダウン 5 要因 16 limitations (risk of bias) 17 inconsistency 18 indirectness 19 imprecision 20 publication bias limitationsは SRのacross studiesのrob 確認しこれを直接的に反映する近年 limitationの用語を使用せずに RoBのままとしている場合が多くなっているいずれも基準とする値が参考として示されているが一律にカットオフ値を決めるものではなくオーバーラップしていることに注意 RRとして0.75と1.25が経験的によく用いられるがアウトカムごとに設定してもよい imprecisionでは治療を推奨するかしないかの閾値を SRでは設定しないが GLでは設定するため body of evidenceの質が SRとGLで異なる可能性がある imprecisionの評価でも RoBを考慮するなど 5 要因を明確に区別できるものでもないし imprecisionの評価そのものもありなしと2 者択一でもなく連続的なものである

7 グレードアップ 3 要因 21 効果の程度 22 交絡因子 23 用量反応 GRADEシステムでは効果の大きさの指標として RR>2または <0.5と RR>5または <0.2を推奨しているグレードダウンの要因と切り離して評価するものではないすなわち limitations(rob) が深刻なものあるいはimprecisionが非常に深刻なものでエビデンスのレベルが下がったものを効果の程度が大きいとしてグレードを上げるようなことはしない各アウトカムについてエビデンスの質 (body of evidence) ( 総体エビデンスの質 body of evidence for each outcome across studies) を求めるエビデンスの質 ( 総体エビデンス body of evidence) 上記の要因が -1と-1が2つ存在したから必ず2 段階下げるということでなく検討の結果 1 段階のみ下げるとすることもあり (GRADEproでは表の作成があるのでより深刻な方のみを-1として調整する ) 判断のポイントを脚注に書くことエビデンスプロファイル作成 SOF 表作成 GRADEproを使用すれば単に出力するだけである ( 他のソフトで作成してもよい ) また脚注など日本語入力も可項目など英語表記だがワープロソフトに貼り付け後日本語に変更可である医療資源に関する資料作成資源の利用を検討する場合コストについて検討する前にまず他のアウトカムに関するエビデンスの質を決定し利益と不利益のバランスを検討する必要がある資源の利用の重要性に関する意思決定はこの最初のステップを基に行うものであるたとえば健康への正味の利益 [net health benefits] に関するエビデンスが欠如している状況では資源の影響について検討しても意味がないまた介入の利益が不利益を大幅に上回る場合は資源の利用を検討する意味は低くなる通常資源の利用が重要となるのは利益と不利益が拮抗している場合である

ガイドラインパネル会議コクランレビュー以外の資料も必要であるガイドラインパネル ( 特に執筆パネル ) が対面会議においてエビデンステーブルガイドライン草案 ( ここにはすでに QoE や推奨の強さなどが記載されている ) を十分に検討してから全体のパネル会議を開くことになる ( しかし草案によって医療消費者の意見が抑制されてはならないので

8 ガイドラインパネル会議コクランレビュー以外の資料も必要であるガイドラインパネル ( 特に執筆パネル ) が対面会議においてエビデンステーブルガイドライン草案 ( ここにはすでに QoE や推奨の強さなどが記載されている ) を十分に検討してから全体のパネル会議を開くことになる ( しかし草案によって医療消費者の意見が抑制されてはならないので医療消費者の診療ガイドライン作成の経験が少ない場合はいきなり草案を前提で議論するなどのことがないように配慮すること ) 27 アウトカムの相対的な重要度の再評価見直しで計画時の評価と異なることはありその理由も明記すること 28 その CQ の全体 (overall) のエビデンスの質の判定 CQ 全体つまり重大なアウトカム全般にわたるエビデンスの質 (overall quality of evidence across outcomes) をひとつだけ決定する重大なアウトカム間でエビデンスの質が異なりかつ各アウトカムが異なる方向 ( 利益と害 ) の場合は全体的なエビデンスの質として最低のエビデンスの質を採用する全てのアウトカムが同じ方向 ( 利益あるいは害 ) の場合は全体的なエビデンスの質として最高のエビデンスの質を採用する重大なアウトカムが同じ方向かどうかは RR=1 を画一的に基準とするのでなく推奨の意思決定のための閾値を設定してそれを基準とする ( 特に害 ) 実際の作業は推奨決定の 4 要因の時に行うがエビデンスの質と推奨の強さを混乱しないようにするため別項目とした推奨の強さ方向の評価作成推奨決定の 4 要因 : 29 エビデンスの質 30 利益と害のバランス 31 価値観と好み 32 資源の利用 ( コスト ) GRADEの推奨度の分類は強い弱いの2 種類であるが推奨の方向として実施する実施しないの2 種類があるため結果として推奨の表現は4 通りとなる 33 推奨度評価の合意形成 ( 必要なら GRADEgrid) GRADEにおける合意形成には RAND 法を使用する GRADEproでは no recommendationの欄があり個人の判断としては良いが最終的な合意としては no recommendationの採用は望ましくないパネル会議で推奨の強さの決定のみでなく実際の推奨文まで作成すると効率が良い最終的な推奨文には Remarks: として簡単な条件や注意点や少数意見などが書き込まれることがあるので簡潔にまとめること

9 ガイドライン作成委員 No34,35 は診療ガイドライン作成であり No36,37,38 は診療ガイドライン作成後でありガイドラインの配布実行維持ならびに診療への影響についてであるのでチェックリストとして分けて利用してもよい 34 推奨の作成実際の推奨文は CQ の PICO に厳密に一致しておらずエビデンスの状況に合わせて疾患の重症度やサブグループのみの推奨の場合やその他の条件などが加えられていることが多い海外では CQ を記載せずに推奨文のみの記載が多いたとえば ACCP の Prevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed ではコクランレビュー CD の P: patients with cancer who had no other therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation, I: Heparin, C: No heparin, O: Mortality/Symptomatic VTE/ Major bleeding の推奨として他のデータ (VKAs に関してはレビューやエビデンスプロファイルの記載なし ) も使用して In outpatients with cancer who have no additional risk factors for VTE, we suggest against routine prophylaxis with LMWH or LDUH (Grade 2B) and recommend against the prophylactic use of VKAs (Grade 1B). とリスクファクターがないという条件が追加されているなど違いがある ( アウトカムは重大なものでまとめられる ) 35 外部評価ガイドラインの公開前にはエビデンスの検索と要約の方法推奨の作成方法などの質をなんらかの方法で評価すべきであるガイドラインの質のチェックにはいくつかの手法が開発報告されており WHO の Guidelines for guideline (GWG) チェックリスト Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE) Conference on Guideline Standardization (COGS) などがある作成時の外部評価と作られた診療ガイドラインの質を評価する場合の区別をすることに注意されたい診療ガイドライン作成後配布および普及一般医向け患者向けパンフレットなどを作成診療ガイドライン作成後ガイドラインの管理診療ガイドラインはガイドライン運営委員会によって毎年レビューされ推奨事項の内容が現状に沿っているかまたは中間研究によって改訂を許可するのに十分な情報が提供されているかどうかの判断が行われる改訂が実施可能な計画をガイドライン作成前に検討するべきである診療ガイドライン作成後質の改善および実行患者のケアを改善するためのパフォーマンス評価指標のベースとなる推奨事項を特定する

10 注意 : 参考 : 本チェックリストは改訂されるので最も新しい版を使用してください著作権は放棄しておりません本チェックリストだけの使用は誤用の可能性があるので必ず相原守夫他. 診療ガイドラインのための GRADE システム. 凸版メディア ; 第 1 版を参考にしてください引用について : 診療ガイドラインに GRADE システム (GRADE アプローチ ) を利用したことを示すには本チェックリストを引用文献とするのでなくかならず BMJ や JCE の特集記事を読んだ後に The GRADE working group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004;328: などを引用としてください特に JCE に掲載予定 (2012 年度 ) の GRADE システムを利用したとする基準に従ってください ( 改訂の可能性があるが現時点での GRADE ワーキンググループ資料からの情報としてに日本語訳が記載されているので参考にして欲しい )

172 第 3 部附録と GRADE profiler の用語集附録 H QUOROM から PRISMA へ従来,RCT に関するメタアナリシス報告の質を向上させるため,QUOROM (The Quality of Reporting of Meta-Analyses: メタアナリシス報告の質

172 第 3 部附録と GRADE profiler の用語集従来,RCT に関するメタアナリシス報告の質を向上させるため,QUOROM (The Quality of Reporting of Meta-Analyses: メタアナリシス報告の質 ) 声明が利用されてきたこの声明は, メタ 111) アナリシス報告に関する 27 項目のチェックリストとフローチャートから構成されているものであるが,