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さやないちぬの
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学術歯周病と血管系疾患の関わりについて大阪歯科大学歯周病学講座主任教授梅田誠はじめに歯周病は様々な全身疾患に関わっているといわれています歯周病が関わっているとされ由全身疾患のうち主なものは糖尿病心臓血管疾患脳血管疾患などの血管疾患肺炎骨粗鬆症妊婦における早産低体重児出産などですそのうち血管疾患は国民の死亡率の上位に位置する重要な疾患です歯周病を解決することで

により冠動脈の狭窄閉塞から虚血性心疾患 ( 狭心症心筋梗塞 ) を引き起こします脳血管疾患は脳梗塞が主要な疾患ですが脳の細動脈に血栓などが詰まって先の脳に血流が流れなくなって脳細胞が壊死を起こすことによって起こります特に動脈硬化があると動脈壁に沈着したアテロームによってその部分の血管が狭くなって脳梗塞のリスクが増します動脈硬化の形成については動脈壁の中膜に

1 学術歯周病と血管系疾患の関わりについて大阪歯科大学歯周病学講座主任教授梅田誠はじめに歯周病は様々な全身疾患に関わっているといわれています歯周病が関わっているとされ由全身疾患のうち主なものは糖尿病心臓血管疾患脳血管疾患などの血管疾患肺炎骨粗鬆症妊婦における早産低体重児出産などですそのうち血管疾患は国民の死亡率の上位に位置する重要な疾患です歯周病を解決することで血管疾患の罹患率を下げることができるならば歯科の立場から国民の健康に大きく寄与することが可能になります血管疾患の概要厚生労働省平成 22 年人口動態統計の概況によると日本人の死因に占める原因の第 2 位に心疾患第 3 位に脳血管疾患が挙げられており血管疾患は日本人の死因に占める代表的な原因の1つであると考えられます心疾患は冠動脈においてアテローム性動脈硬化症 ( 粥状硬化 ) により冠動脈の狭窄閉塞から虚血性心疾患 ( 狭心症心筋梗塞 ) を引き起こします脳血管疾患は脳梗塞が主要な疾患ですが脳の細動脈に血栓などが詰まって先の脳に血流が流れなくなって脳細胞が壊死を起こすことによって起こります特に動脈硬化があると動脈壁に沈着したアテロームによってその部分の血管が狭くなって脳梗塞のリスクが増します動脈硬化の形成については動脈壁の中膜に LDLコレステロールや異物 ( 細菌 ) が侵入すると TNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインが放出されることによってマクロファージが遊走し異物をマクロファージが食べて太って死ぬことで泡沫細胞が蓄積しプラークを形成しますこれによって血管の平滑筋細胞においてカルシウムなどが蓄積しアテロームを形成し動脈壁が盛り上がり動脈の狭窄が生じますその他の血管疾患として代表的なものに動脈瘤が知られていますがこれは動脈にできるこぶでこのこぶは破れやすく大出血をまねいて死に至ることがありますその他日本では少なくなってきましたが他のアジアの発展途上国においてはしばしばみられるとしてバージャー病が挙げられます ( 図 1) バージャー病は閉塞性血管炎と呼ばれ四肢の主幹動脈に閉塞性の血管全層炎をきたす疾患であり特に下肢動脈に好発して虚血症状として間欠性跛行や安静時疼痛虚血性皮膚潰瘍壊疽 ( 特発性壊疽とも呼ばれる ) をきたすQOLの低下を招く血管疾患です日本における年間の全国推計患者数は約 10,000 人 (95% 信頼区間 8,400 人 ~ 12,000 人 ) で男女比は9.7 対 1と圧倒的に男性が多く推定発症年齢は男女とも30 代から40 代が最も多い疾患です図 1 バージャー病患者の足の写真 ( バングラデッシュシ人 ) ( バージャー病による典型的な潰瘍足の指の喪失がみられる ) 2013 冬 187 号 17

2 歯周病と血管疾患に関する疫学的研究ここで血管疾患の原因の1つを解決できればその罹患率を下げることが期待でき国民の死亡率の低下 QOLの改善につながると考えられますがその原因の1つとして疫学的研究から歯周病の血管疾患に対する関与が報告されました Beck ら (1) によると歯周病と心冠状動脈疾患 ( 狭心症心筋梗塞 ) の関係を1,147 名について18 年間追跡したところ歯周病が重度 ( 歯槽骨の吸収度が20% より大きい ) なグループは歯周病が軽度 ( 歯槽骨の吸収度が20% 以下 ) なグループと比べて心臓発作を起こすリスクが2.8 倍でしたまた Wuら (2) は歯周病と脳血管疾患の関係について9962 名について歯周病の程度を調べ 18 年間追跡し大脳血管疾患にかかるリスクを調べたところ歯周病について健常なものに対し歯周炎では相対リスクが1.66 倍でしたこれらの報告は疫学的に歯周病と血管疾患は関係があることを示しています血管疾患との関係が疑われている歯周病原細菌歯周病の原因は主に歯周病原細菌ですから歯周病原細菌は血管疾患に関与するかどうかについて研究されました Deshpande ら (3) は有力な歯周病原細菌であるP. gingivalis の大動脈および心臓の内被細胞に対する侵入に関して報告しまた P. gingivalis 381 株が牛大動脈内被細胞に付着し侵入することが示されましたが P. gingivalis 381 株の変異株で主な線毛を欠損した fima 遺伝子に変異のあるDPG3 株では牛大動脈内被細胞への付着や侵入が認められなかったことから P. gingivalis が内被細胞に侵入することができ侵入には線毛が必要であることが示されましたまた歯周病原細菌の病原性から血管疾患への関与の可能性について報告されました Lourbakos ら (4) の研究から P. gingivalis の重要な病原因子であるジンジパインはナノモルレベルの濃度でヒト血小板内の細胞内カルシウムの増加を誘導しトロンビンと同等の効率で血小板の凝集を引き起こしたことから歯周病と心臓血管系疾患との関係を説明するものとして注目され表 1 唾液サンプルにおける米国ロサンゼルスでの P. gingivalis の検出率の比較保菌リスク P. gingivalisの保菌リスク人種検出率 (%) P 値オッズ比黒人 (49 名 ) アジア系 (48 名 ) 白人 (52 名 ) ヒスパニック系 (50 名 ) 加齢 (10 年 ) Umeda M, Chen C, Bakker I, Contreras A, Morrison JL, Slots J. Risk indicators for harboring periodontal pathogens. J Periodontol 1998;69: より抜粋ますさらに P. gingivalis によって動物実験においてアテローム性動脈硬化症を促進したという報告がありますが Liら (5) は ApoE ノックアウトマウスに P. gingivalis の生菌の静注を繰り返すことによってアテローム性プラークを形成したことから歯周病原細菌である P. gingivalis がアテローム性動脈硬化症を促進することが示されました従来の歯周病が疫学的に血管疾患に関係するという報告は主に米国でのデータであり人種食生活習慣が異なる日本人でも同様か明らかではありませんさらに血管疾患に関わる細菌として有力な歯周病原細菌であるP. gingivalis が注目されていますそれなら人種によって P. gingivalis の保菌率 ( 感染率 ) が異なるか Umeda ら (6) は歯周病原細菌の検出率白人を基準とした場合の保菌リスクについて加齢とともに保菌率が高くなるP. gingivalis について加齢 10 年でオッズ比で1.20 倍なのに対しアジア系は白人と較べ5.74 倍も保菌リスクが高かった ( 表 1) ことを報告しましたこのことからアジア系に属する日本人は白人に比べて口腔内におけるP. gingivalisの保菌率が高いと考えられることから欧米人よりも P. gingivalis による血管疾患に対する関与の可能性が高くなるでしょう日本人の歯周病患者および血管疾患患者の口腔における歯周病原細菌保菌率日本人の歯周病患者の口腔における歯周病原細菌の保菌率として大規模集団においていまだ十分疫学的に調査されてはいませんが近年盛んに使われるようになったPCR 法を用いれば感度が 18 大阪歯科大学同窓会報

3 非常に良好であることから採取が容易な唾液サンプルを用いても口腔内における歯周病原細菌の存在を検索することが可能です (7) 特に歯周組織破壊の進行が速いタイプの侵襲性歯周炎において P. gingivalis を主体とした歯周病原細菌が高い頻度で検出されることが報告されています (8) また日本人は特に歯周病患者でなくても口腔から歯周病原細菌が比較的高頻度で検出されます Umeda ら (9) は親子における口腔からの歯周病原細菌の検出率を報告していますが成人である親の口腔サンプルからレッドコンプレックスを構成する有力な歯周病原細菌であるP. gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticolaの検出率が50% 以上であり半数以上がこれらの細菌を保菌していましたそのうち平均 10 歳以下であるにもかかわらず小児からT. forsythia が25.5% T. denticola が41.8% と高頻度で検出されましたこのように特に日本人では小児期から口腔内に高頻度で歯周病原細菌が存在しますが血管疾患患者においてはレッドコンプレックスを構成する3 菌種すべて70% 以上特に P. gingivalis は86.6%( 表 2) とほとんどの血管疾患患者口腔から歯周病原細菌が検出されました血管疾患罹患部位からの歯周病原細菌の検出血管疾患に罹っている人の口腔内から歯周病原細菌が高頻度で検出されたことから動脈疾患罹患部位から外科的に切除した検体からDNAを抽出して歯周病原細菌の遺伝子を検出して調べました栗原らは動脈疾患患者における動脈瘤部位およびアテローム性動脈硬化病変部位からの歯周病原細菌の検出頻度を報告しました (10) 歯周病原細菌として特に P. gingivalis および T. denticola が高い頻度で検出されました (11) ここで P. gingivalisは線毛を有することから生体の細胞に付着侵入して口腔から血管局所に運ばれた可能性がありますまた T. denticolaは運動性を有し組織内へ侵入した可能性があります歯周病原細菌が組織内に侵入して病巣を形成する可能性血管病変部から歯周病原細菌遺伝子が検出されるのならこれらの細菌は歯周ポケット局所に留まっているのではなく歯周ポケット内の潰瘍面を通り抜けて歯周組織内に侵入して病巣を形成するのでしょうか歯周炎急性症状 ( 急性歯周膿瘍 ) 時には病態が悪化して急速に歯周組織破壊が進むと思われますが P. gingivalis や T. forsythia などの有力な歯周病原細菌の割合が増加すると報告されています (12) さらに Thihaら (13) は慢性歯周炎患者 (CP)34 名広汎型侵襲性歯周炎患者 (GAgP)17 名限局型侵襲性歯周炎患者 (LAgP)8 名において歯肉縁下プラークと直後の歯周外科手術時に採取した病的歯肉組織における歯周病原細菌の検出を比較しました被験者として同等の歯周組織破壊の程度のものを選んびましたが ( 表 3) 特に歯周組織破壊の進行の早いLAgPにおいて病的歯肉組織からの検出率が高くプラークからの検出率より高い値であったことからこれらの細菌は歯周ポケットの潰瘍面を通過して歯肉組織内に病巣を形成して存在したと考えられました表 2 日本人の各集団における歯周病原細菌の口腔からの検出率小児 (56 名 ) 親 (42 名 ) 血管疾患患者 (134 名 ) 平均年齢 8.3( 歳 ) 39.5( 歳 ) 65.2( 歳 ) P. gingivalis T. forsythia T. denticola A. actinomycetemcomitans P. intermedia P. nigrescens C. rectus 7.3 (%) 54.8 (%) 86.6 (%) ( 歯周病外来の患者さんではありません ) Umeda M, Miwa Z, Takeuchi Y et.al. The distribution of periodontopathic bacteria among Japanese children and their parents. J Periodont Res 2004;39: より一部抜粋表 3 縁下プラーク病的歯肉組織中の細菌検出 % CP GAgP LAgP P. gingivalis プラーク歯肉組織 A. actinomycetemcomitans プラーク歯肉組織 T. forsythia * プラーク歯肉組織 * p< 冬 187 号 19

4 歯周病原細菌の血管組織への輸送手段血栓形成歯周病原細菌は血中に入ると速やかに白血球に貪食されると考えられますそれではどうやって白血球に貪食されることなく遠隔の血管壁にたどり着くことができるのでしょうか Li ら (14) は P. gingivalis と人の血小板を混合し血小板凝集を確認し電顕で超微細構造的に観察しましたここで rutenium red 染色を行うことでこの P. gingivalis が血小板と重なっているように見えてもそれぞれが染剤によって染色されることで独立しているのか重なった内部の P. gingivalis が染色されず外側の血小板のみ染色されているのか精査しましたその結果 P. gingivalis が染色されずそれと重なった血小板が染色されている像が見つかりこれは P. gingivalis が血小板に取り込まれたことを証明するものでしたこのことから組織内に侵入したP. gingivalis は血流に入って血小板に取り込まれることによって白血球などの攻撃を受けることなく血流中で末梢の血管に運ばれそこで血管病変を引き起こす可能性が示唆されました末梢に運ばれた P. gingivalis に関して Kubota ら (15) はラットを用いた動物実験モデルにおいて infusion pumpを用いて血流中に流すことで血栓ができることを示しましたさらに Yuら (16) はラットを用いた動物実験モデルによって P. gingivalis が血小板の活性を亢進し血液の凝集を促進することを報告しましたこのことから歯周病原細菌であるP. gingivalisがアテローム性動脈硬化症を亢進し血栓形成に関わることが示唆されました検索しました検体として 66 名の頭頸部癌患者の口腔近接のリンパ節標本から細菌 DNA を採取しました採取したDNAに対してリアルタイムPCR 法を用いて歯周病原細菌である P. gingivalis, T. denticola, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, T. forsythia および Prevotella intermedia に特異的な16s リボゾーマルDNAの遺伝子をリアルタイムPCR 法によって増幅し検出しましたその結果リンパ節から P. gingivalis, T. forsythia, P. intermedia が顎下およびオトガイ下リンパ節からそれぞれ18%, 8%, 8% 検出され歯周病原細菌がリンパ系を介して口腔から末梢へ運ばれることが示されました動脈疾患患者における歯周病原細菌に対する宿主の反応血管疾患に対する歯周病原細菌の検出その輸送手段輸送経路に関しては解明が進んできましたが歯周病原細菌感染の宿主の反応に関しても明らかにする必要があります Chenら (18) は動脈疾患に対する歯周病原細菌感染の血清学的検索宿主の炎症性サイトカインレベルの検討を行いました被験者として動脈疾患患者 ( 動脈硬化症患者 )25 名対照群として32 名について調べましたここで対照群の被験者は動脈疾患群と年齢性別喫煙率をマッチさせ動脈硬化症の既往が無く ABI 検査で末梢の血流が正常であると診断されたもの過去 3ヶ月以内に抗生剤服用の既往が無いもの 6ヶ月以内に歯周治療を受けていないものを選択しました動脈疾患患者と対照群の歯周病原細菌が口腔から全身へ運ばれる経路歯周病原細菌がどのような経路で口腔から全身に運ばれていくのかまだ明らかにされていません現在までのところ輸送経路の一つと考えられるリンパ系を介して歯周病原細菌が運ばれるかどうか報告されておりませんしたがって Rajakaruna ら (17) は口腔から運ばれた歯周病原細菌がリンパ節に存在するかどうか表 4 動脈疾患患者と対照群の歯周病の程度の比較動脈疾患患者対照群 p 値歯周病 68.0% 31.0% PD 4mm 部位 % 14.8% 2.6% CAL 4mm 部位 % 39.0% 13.4% 残存歯数 <0.001 歯周病の基準 : 4 分の 1 分画それぞれに少なくとも 1 部位歯周ポケット 4mm 以上かクリニカルアタッチメントロス 4mm 以上有するもの 20 大阪歯科大学同窓会報

図 2 動脈疾患患者対照群間における歯周病原細菌に対する血清 IgG 抗体価の比較動脈疾患患者対照群表 6 口腔および血液サンプル中の歯周病原細菌の検出頻度 (PCR 法 ) 口腔サンプル数 (%) 血液サンプル数 (%) ACS Chronic CHD ACS Chronic CHD P. gingivalis 14 (93) 10 (77) 0 0 T.

05 歯周病の程度を比較すると ( 表 4) 歯周病に罹患していた者は動脈疾患患者が68.0% であり対照群の31.0% に対して有意に高い歯周病の罹患率を示しましたまたクリニカルアタッチメントレベルの喪失が4mm 以上の部位の割合が動脈疾患患者が39.0% であり対照群の13.

5 図 2 動脈疾患患者対照群間における歯周病原細菌に対する血清 IgG 抗体価の比較動脈疾患患者対照群表 6 口腔および血液サンプル中の歯周病原細菌の検出頻度 (PCR 法 ) 口腔サンプル数 (%) 血液サンプル数 (%) ACS Chronic CHD ACS Chronic CHD P. gingivalis 14 (93) 10 (77) 0 0 T. forsythia 15 (100) 12 (92) 0 0 T. denticola 12 (80) 11 (85) 4 (27) 2 (15) A. 5 (33) actinomycetemcomitans 0 1 (7) 0 P. intermedia 10 (67) 7 (54) 0 0 *p<0.05, **p<0.01 *; p<0.05 歯周病の程度を比較すると ( 表 4) 歯周病に罹患していた者は動脈疾患患者が68.0% であり対照群の31.0% に対して有意に高い歯周病の罹患率を示しましたまたクリニカルアタッチメントレベルの喪失が4mm 以上の部位の割合が動脈疾患患者が39.0% であり対照群の13.4% に対し有意に高い歯周組織破壊のレベルを示しましたここで動脈疾患患者群と対照群の両群間における歯周病原細菌に対する血清 IgG 抗体価の比較に関し動脈疾患患者群の P. gingivalis, T. denticola および P. intermedia に対する血清 IgG 抗体価が対照群より有意に高い結果になりました ( 図 2) 動脈疾患患者に対する炎症性サイトカイン値の内 IL-6およびTNF-αに関して動脈疾患患者の方が対照群より有意に高い値を示しました ( 表 5) さらに動脈疾患に対するロジスティック回帰分析によるリスク分析を行った結果歯周病はオッズ比 (95% CI) で5.45( )p=0.007と有意なリスク因子になりました以上これまでの研究から動脈疾患と歯周病に関して 1. 動脈疾患患者は歯周病の罹患率が高い 2. 動脈疾患部位から高率で P. gingivalis および T. denticola の DNA が検出される 3. 動脈疾患患者は P. gingivalis, T. denticola, P. intermedia に対する血清 IgG 抗体価が高い 4. 動脈疾患患者は血液中の炎症性サイトカインレベル (IL-6, TNF-α) が高いという関係が見出されました歯周疾患と冠動脈性心疾患 (coronary heart disease, CHD) の関係疫学的には歯周疾患と冠動脈性心疾患との関係は報告されていますが Sakuraiら (19) は冠動脈性心疾患患者 28 名において急性冠症候群 (ACS)15 名慢性冠動脈性心疾患 (Chronic CHD) の2 群に分けてそれぞれ歯肉縁下プラーク唾液血液を採取して口腔および血液サンプル中の歯周病原細菌の検出頻度をPCR 法を用いて調べ ELISA 法を用いて歯周病原細菌 5 菌種に対する血清 IgG 抗体価を比較しました急性冠症候群患者 5 名 (33%) において A. actinomycetemcomitans が口腔内から検出されましたが慢性冠動脈疾患患者からは全く検出されず有意差が認められまし表 5 動脈疾患に対する炎症性サイトカイン値の比較図 3 歯周病原細菌 5 菌種に対する血清 IgG 抗体価動脈疾患患者対照群 IL-6 (pg/ml) 19.60± ±3.58 TNF-α(pg/ml) 1.41±1.03 ** 0.55±0.51 IL-1β(pg/ml) 4.22±4.05 ** 3.10±3.58 **p< 冬 187 号 21

6 た (p<0.05)( 表 6) この菌においては血清 IgG 抗体価においても有意差が認められました (p<0.05)( 図 3) 歯周病原細菌のうち特に A. actinomycetemcomitans は急性冠症候群の進行に関与する可能性があります歯周病とバージャー病の関係バージャー病は特に30 代の喫煙者に発症する四肢の閉塞性動脈疾患で難治性のバージャー病は四肢の潰瘍壊死から指や肢の切断にいたることも少なくありませんこの疾患は膝下の動脈静脈神経がおかされ冷感しびれレイノー現象などの神経症状を示しますバージャー病は他の動脈疾患と比較して若年時から発症するが同年代の健常者と比較して早期の歯周病の発症が認められることが多いと述べられています (20) Iwai ら (21) はバージャー病患者 14 名における動脈および口腔サンプルからの歯周病原細菌 DNAの検出率についてレッドコンプレックスを構成する有力な歯周病原細菌である P. gingivalis および T. denticola さらに Campylobacter rectus の DNA が口腔および動脈疾患罹患部位から高い頻度で検出されたことを報告しました ( 表 7) これらの細菌がバージャー病の罹患血管から検出されたことから Chenら (22) は歯周病原細菌に対する血清 IgG 抗体価の上昇とバージャー病の関係について歯周病原細菌による感染がバージャー病に関与するかどうか血清学的に調べました被験者としてバージャー病患者 19 名 ( 男性平均 56.6±2.9 歳 ) 対照群として年齢喫煙をマッチさせた健常者 15 名 ( 男性平均 54.1±2.5 歳 ) を比較しましたここでバージャー病患者はいずれも若年時に発症してい表 7 バージャー病患者 14 名における動脈および口腔サンプルからの歯周病原細菌 DNA の検出率表 8 バージャー病患者および対照群の歯周病の状態バージャー病患者対照群 P 歯周病の罹患頻度 (17/19) 89.5 % (4/15) 26.7 % < 中等度重度歯周炎 (13/19) 68.4 % (2/15) 13.3% < 軽度歯周炎 (4/19) 21.1 % (2/15) 13.3 % 1.00 ( カイ2 乗検定 ) 歯周病の基準 : 4 分の1 分画それぞれに少なくとも1 部位クリニカルアタッチメントロス4mm 以上有するもの軽度歯周炎と中等度重度歯周炎の基準 : クリニカルアタッチメントロス4mm 以上の部位が10% 以上か以下かで分類バージャー病患者 19 名中 2 名は歯周疾患のため無歯顎であったましたそれぞれの群ともに歯周病原細菌 4 菌種 (A. actinomycetemcomitans, P. intermedia, P. gingivalis, T. denticola) に対する血清 IgG 抗体価を比較しましたバージャー病患者群の方が健常者群より有意に高い歯周病の罹患頻度重症度を示しました ( 表 8) またバージャー病患者の方が対照群より有意に高い歯周ポケット4 mm 以上の部位 % およびアタッチメントロス 5mm 以上の部位 % を示しました ( 表 9) この結果はバージャー病患者の方が口腔内に歯周病原細菌の棲家である歯周ポケットをより多く有し同時に歯周組織破壊も進行し口腔においてより高頻度に炎症を起こしていたことを示しています歯周病原細菌 4 菌種に対する血清 IgG 抗体価の比較においてバージャー病患者群の方が健常者群と比較して A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. denticola に対する血清 IgG 抗体価が有意に高いという結果になりましたこれらの結果からバージャー病患者は対照群より歯周病の進行が進んでいたことから両疾患の関連が示唆されましたさらにバージャー病患者は歯周病原細菌に対して有意に高い血清 IgG 抗体価を示したことからこれらの細菌はバー表 9 バージャー病患者および対照群の歯周ポケット及びアタッチメントレベルの比較バージャー病患者対照群 P 値動脈 (%) 口腔 (%) P. gingivalis T. forsythia T. denticola C. rectus A. actinomycetemcomitans 0 0 P. intermedia P. nigrescens PPD ( > 4mm) % 14.3 % 2.2 % CAL ( > 5mm) % 22.6 % 5.1 % < 残存歯数 ( 対応のないt- 検定 ) PPD ( > 4mm) % : 歯周ポケット深さ > 4mm の部位 % CAL ( > 5mm) % : クリニカルアタッチメントロス > 5mmの部位 % 22 大阪歯科大学同窓会報

治療開始時図 4 治療開始 2 年後図 6 図 4 治療開始時図 5 患者の初診時のレントゲン写真ジャー病罹患部位においてたまたま取り込まれたというより特異的な歯周病原細菌感染の結果として宿主に認識されたと考えられましたバージャー病患者数名において歯周病の検査を行い治療が必要な患者に対して歯周治療を行った結果

根分岐部病変も認められていました歯周治療によって初診時に20 部位存在した4mm 以上の歯周ポケットはなくなりそれとともに患者さんが5 分で歩行時の痛みを感じて歩けなくなっていたのが1 時間以上歩けるようになるまでバージャー病の症状が改善しましたまた日本も含めた先進国においてはバージャー病の罹患頻度は減少していますが

2 2 1 2 2 2 2 2 2 2 上顎 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 PD 4 2 3 3 2 5 4 2 3 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 3 3 1 2 3 1 3 3 3 4 4 2 4 o o o o o PD 4 6 5 3 3 4 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2

2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 2 2 上顎 7 6 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 7 PD 2 1 2 2 1 3 2 1 2 2 1 3 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 3 1 2 2 1 2 2

7 治療開始時図 4 治療開始 2 年後図 6 図 4 治療開始時図 5 患者の初診時のレントゲン写真ジャー病罹患部位においてたまたま取り込まれたというより特異的な歯周病原細菌感染の結果として宿主に認識されたと考えられましたバージャー病患者数名において歯周病の検査を行い治療が必要な患者に対して歯周治療を行った結果歯周病の症状の改善とともにバージャー病の症状の改善が認められました一例として図 4~7で症例を紹介しますが 34 歳のバージャー病患者さんの歯周治療 ( 全 28 歯 ) を2 年半行ったところバージャー病の症状が改善しました図 6 治療開始 2 年後図 4 5は初診時のバージャー病患者さんの口腔内の状態です臼歯部を中心に4~6mmの歯周ポケットが存在し根分岐部病変も認められていました歯周治療によって初診時に20 部位存在した4mm 以上の歯周ポケットはなくなりそれとともに患者さんが5 分で歩行時の痛みを感じて歩けなくなっていたのが1 時間以上歩けるようになるまでバージャー病の症状が改善しましたまた日本も含めた先進国においてはバージャー病の罹患頻度は減少していますが他のアジアの大部分の発展途上国では高い罹患頻度が続いておりバージャー病研究所においてタイやスリランカで共同研究が立ち上がっていますおわりに血管疾患は日本人の死因に占める代表的な原因の1つであると考えられ歯に至らなくても動揺度 1 PD 上顎 PD o o o o o PD 下顎 PD o o 動揺度歯周治療前動揺度 PD 上顎 PD PD 下顎 PD 動揺度図 7 歯周治療後 2013 冬 187 号 23

8 QOLの低下を招く疾患です血管疾患の原因の 1つを解決できればその罹患率を下げることが期待できますが従来の疫学的研究によると歯周病が血管疾患に関わることが報告されてきましたここで歯周病は歯周病原細菌によって引き起こされますが歯周病原細菌の内で最も代表的なものの1つであるP. gingivalisはその病原性および動物実験による報告から血栓形成やアテローム性動脈硬化症を促進する可能性が報告されました特に日本人は欧米人より高率でP. gingivalisを保菌していると考えられ高感度な PCR 法を用いた検出法によって血管疾患罹患患者口腔からさらに高率にこの菌が検出され罹患血管検体からも高率に検出されました歯周病原細菌は歯周組織破壊の進行が急な部位侵襲性歯周炎など進行が速い歯周疾患において高率で検出されますがこれらの細菌は歯周ポケットのみにとどまらずポケット内面の潰瘍面を通過侵入して生体組織内に病巣を形成すると考えられますそしてリンパ系を介し血小板に取り込まれ生体の白血球などの防御機構からの攻撃を受けることなく末梢の血管に運ばれ血管疾患に関わる可能性があります動脈硬化症や大動脈瘤患者においては健常者と比較して歯周病が進んでおり動脈疾患病変から歯周病原細菌 DNAが検出されるのみならずこれらの歯周病原細菌に対する血清 IgG 抗体価も高く高い炎症性サイトカインレベルを示しましたまた急性の心臓血管系疾患においては侵襲性歯周炎の原因菌とされる A. actinomycetemcomitans の関与が疑われました同様に発展途上国で広く蔓延しているバージャー病に関しても歯周病および歯周病原細菌の関与が疑われこれらの国々における歯周治療がバージャー病罹患率の改善に寄与することが期待されます今後歯周治療による歯周病の改善が血管疾患に寄与するか明らかにしていく必要があります ( 本文の一部は今年度大阪歯科大学中央歯学研究所報に掲載しました ) 参考文献 ⑴ Beck J, Garcia R, Heiss G, Vokonas PS, Offenbacher S. Periodontal disease and cardiovascular disease. J Periodontol 1996; 67: ⑵ Wu T, Trevisan M, Genco RJ, Dorn JP, Falkner KL, Sempos CT. Reriodontal disease and risk of cerebrovascular disease. The first national health and nutrition examination survey and its follow-up study. Arch Intern Med. 2000;160: ⑶Deshpande RG, Khan MB, Genco CA. Invasion of aortic and heart endothelial cells by Porphyromonas gingivalis. Infect Immun 1998;66: ⑷ Lourbakos A, Yuan Y, Jenkins AL, Travis J, Andrade-Goordon P, Santulli R, Potempa J, Pike RN. Activation of protease-activated receptors by gingipains from Porphyromonas gingivalis leads to platelet aggregation: a new trait in microbial pathogenicity. Blood. 2001;97: ⑸ Li L, Messas E, Batista Jr EL, Levine RA, Amar S. Porphyromonas gingivalis infection accelerates the progression of atherosclerosis in a heterozygous apolipoprotein E- deficient murine model. Circulation 2002 ; 105: ⑹ Umeda M, Chen C, Bakker I, Bakker I, Contreras A, Morrison JL, Slots J.Risk indicators for harboring periodontal pathogens. J Periodontol,1998; 69: ⑺ Umeda M, Contreras A, Chen C, Bakker I, Slots J.The utility of whole saliva to detect the oral presence of periodontopathic bacteria. J Periodontol,1998; 69: ⑻ Takeuchi Y, Umeda M, Ishizuka M, Huang Y, Ishikawa I: Prevalence of periodontopathic bacteria in aggressive periodontitis patients in a Japanese population. J Periodontol,2003; 74: ⑼ Umeda M, Miwa Z, Takeuchi Y, Ishizuka M, Huang Y, Noguchi K, Tanaka M, Takagi Y, Ishikawa I. The distribution of periodontopathic bacteria among Japanese children and their parents. J Periodont Res,2004; 39: ⑽ 栗原伸久井上芳徳岩井武尚梅田誠黄怡石川烈. 動脈疾患における新しい危険因子歯周病菌と動脈病変の関連性について脈管学第 44 巻第 12 号 , Young Investigators Award 受賞論文 ⑾ Kurihara N, Inoue Y, Iwai T, Umeda M, Huang Y, Ishikawa I. Detection and localization of periodontopathic bacteria in abdominal aortic aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg 28, , ⑿ Umeda M, Tominaga Y, He T, Yano K, Watanabe H, Ishikawa I. Microbial flora in the acute phase of periodontitis and the effect of local administration of minocycline. J Periodontol,1996; 67: ⒀ Thiha K, Takeuchi Y, Umeda M, Huang Y, Ohnishi M, Ishikawa I. Identification of periodontopathic bacteria in gingival tissue of Japanese periodontitis patients. Oral Microbiol Immunol,2007; 22: ⒁ Li X, Iwai T, Nakamura H, Inoue Y, Chen Y, Umeda M, Suzuki H, An ultrastructural study of Porphyromonas gingivalis-induced platelet aggregation. Thromb Res 122: , ⒂ Kubota T, Inoue Y, Iwai T, Kurihara N, Huang Y, Umeda M. Arterial Thrombosis after intravenous infusion of oral bacterium in a rat model. Ann Vasc Surg 22, , ⒃ Yu K, Inoue Y, Umeda M, Terasaki H, Chen Z, Iwai T. The periodontal anaerobe Porphyromonas gingivalis induced platelet activation and increased aggregation in whole blood by rat model. Thromb Res 127: , ⒄ Rajakaruna GA, Umeda M, Furukawa A, Suzuki Y, Izumi Y, Eishi Y. Possible translocation of periodontal pathogens into superficial and deep cervical lymph nodes. J Microbiol 2012 (in press). ⒅ Chen YW, Umeda M, Nagasawa T, Takeuchi Y, Huang Y, Inoue Y, Izumi Y, Ishikawa I. Periodontitis may increase the risk of peripheral arterial disease. Eur I Vasc Endovasc Surg 35: , ⒆ Sakurai K, Wang DQ, Suzuki JI, Umeda M, Nagasawa T, Izumi Y, Ishikawa I, Isobe M. High incidence of Actinobacillus actinomycetemcomitans infection in acute coronary syndrome. Int Heart J 48: , ⒇ 岩井武尚, 佐藤彰治, 久米博子, 井上芳徳, 梅田誠, 加賀山知子, 広川雅之. バージャー病患者の逍遥性静脈炎, 表在静脈弁不全についての考察と新知見. 静脈学,2011; 22: (21) Iwai T, Inoue Y, Umeda M, Huang Y, Kurihara N, Koike M, Ishikawa I.Oral bacteria in the occluded arteries of patients with Buerger disease. J Vasc Surg,2005; 42: (22) Chen YW, Iwai T, Umeda M, Nagasawa T, Huang Y, Takeuchi Y, Ishikawa I. Elevated IgG titers to periodontal pathogens related to Buerger disease. Int J Cardiol,2007; 122: 大阪歯科大学同窓会報