氏名 ( 本籍 ) 尾学位の種類薬学位授与の日付学位授与の要件 <9] 崎学茂子博士口昭和 49 年 2 月 15 日学位規則第 5 条第 2 項該当 N-アルキルヒド口キシルアミンの酸化反応に関する研究可学位論文題目論文審査委員 ( 主査 ) 教授析井雅一郎 ( 副査 ) 教授田村

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きよたつかんけ
6 years ago
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1 Title Author(s) N- アルキルヒドロキシルアミンの酸化反応に関する研究尾崎, 茂子 Citation Issue Date Text Version none URL DOI rights

2 氏名 ( 本籍 ) 尾学位の種類薬学位授与の日付学位授与の要件 <9] 崎学茂子博士口昭和 49 年 2 月 15 日学位規則第 5 条第 2 項該当 N-アルキルヒド口キシルアミンの酸化反応に関する研究可学位論文題目論文審査委員 ( 主査 ) 教授析井雅一郎 ( 副査 ) 教授田村恭光教授 j 竜浦潔教授鎌田白交論文内容の要旨出者三.-6. ii 聞アミン頒の l 喰化に関する研究は多くなされているのに対しヒドロキシルアミン誘導体の械化に閲する研究は比較的なされていない O これまでになされたヒドロキシルアミン誘導体の酸化に関する研究は 2 3 種の誘導体に限られているがこれは多くのヒドロキシルアミン誘導体が不安定で空気によっても容易に酸化されることも一因となっていると思われる Edwards 等はエタノール中過酢酸による酸化をアニリンとフェニルヒドロキシルアミンについて行ないアニリンより塩基性が弱くかっ特に大きい分極率を持たないフェニルヒドロキシルアミンがアニリンの約 6 倍の速さで酸化されることを明らかにしているそしてこのようなフェニルヒドロキシルアミンの過酢酸に対する異常な反応性はいわゆる α ー効果に基づくと報告している J) しかし先に述べたようにこれまでのヒドロキシルアミン誘導体の酸化反応機構の研究は酸化剤酸化方法ともに限られており従って不明の点が多い O そこで [7 日酢酸鉛による酸化 ) 三級アルキルハイドロパーオキサイドによる酸化 ) 安定なラジカルである 1, 1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) による酸化 ) 電気化学的酸化を検討しアミンとの反応性の違いを見い出すとともにヒドロキシルアミン誘導体の酸化反応機構を明らかにした ) 四酢酸鉛による酸化 N- アルキルヒドロキシルアミン ( ヒドロキシルアミンと略す ) の酸化に関する研究の一部としてまづ RMez Me, Et, CH 2 0, OAc, COOEt, CN) のタイプのヒドロキシルアミ

3 ンの酸化をベンゼン中 2 電子酸化剤 Pb(OAc)4 を用いて 1 試みたこれらのヒドロキシルアミンはアルキルニトロキサイドを経てニトロソ化合物ヘ峻化されることがわかった ( 表 1-1) にヒドロキシルアミンの Pb(oAc)4 の酸化反応中に ESR により観測されたニトロキサイドを示す表 I 一 -1 Alkザ y 川 In 川 1 吋 itroxiほ des a 剖 n 吋 d Di 悶 al 比 ky 汁 In 川 i 廿 t roxiほ des C)μ2 du 山 r 山山 il n Oxiほ da All 比 kyρihydr oxylamines CNHO NO 1, ト dimethyl-2-acetoxyethylhydroxylamine, ニトロソ化合物の収量は 91~94% であった反応の化学量論式は ( 表 1-2) の結果から (OAC)4 RMe2 であった表 1 ESR で観測されるニトロキサイドと反応の化学量論式から次のような反応機構を推定した CNHOH 十 Pb(OAc)4 RMe 2 CNHO + (OAC)2 十 (AcO J RMe 2 CNHO 十 Pb(OAc)4 RMe2 (AcO J CNHOH 十 (AcO RMc2 CNHO 十 AcOH -209 一一

4 2RMe2CNHO RMe2 ~ (RMe 2 C J (NO (RMe2C.J (RMe2 NO この反応はいづれのヒドロキシルアミンの場合も非常に速くニトロソの生成を分光器で追跡する方法によりヒドロキシルアミンの酸化機構を検討するのは困難であったが中間体のニトロキサイドを ESR により確認することができたによる酸化 t-bhpo は 50 0 C ベンゼン中において適当な速度でヒドロキシルアミンを酸化し相当するニトロソ化合物を生成したニトロソ化合物は光によって分解しジアルキルニトロキサイドになるので反応は温度調節した分光器内のセル中で外部よりの光を遮析して行ないニトロソの可視部の吸収の増大を測定することによって追跡した反応の化学量論式は ( 表 II -1) の結果が示すように Me 3 COOH RMe2 CN であった表 II 50~ 過剰の反応 M), は t-bha に関し 0 次 t-bhpo に関して一次であった口そこで t-bhpo の初濃度を一定とし (1.98 M), t-bha の初濃度を 3.1X M から 5.0X10 M まで変化させたところ (Fig. -1) このような結果を得た ~ lines, 0,, 口 : val 司

5 反応の活性化エネルギーは t-bha の初濃度 (t-bha) が 2. M 以上の場合約 12 Kcal, M 以下では約 33 Kcal となるこれらの結果は (t-bha)o M の場合はコンプレックスの形成を経て t-bhpo の誘起ホモリシスが J) 一方 (t-bha) く 6. M では t-bhpo のダイレクトホモリシスが律速となることを示しているそこで t-bha と t-bhpo が 1 1 コンプレックスを形成する誘起ホモリシスとダイレクトホモリシスの平行反応であると考え速度定数を計算したところ実験値とあまりよい一致を示さなかった次に t-bha と t-bhpo が 2 1 のコンフレックスを形成する A 与 c 会 (AB 2 ) (AB 2 ) 以 C B 己 D という平行反応を考え反応速度式を求めると (1) のようになる口 (A) 十 k 1 ' /(1 十 K(B)2) ここで K 2 であり (A), (B), (C), (D) はそれぞれ t-bhpo, t-bha, t-bhpo のホモリシスで生じるラジカル生成物ニトロソ化合物の濃度 (A) to t. は t-bhpo の全濃度 (AB 2 ) は t-bhpo と t-hha の 1 2 のコンプレックスを表わす反応の初期段階では (B) (B) とみなされるのでは ) は d(c)/dt 今 (k 1 となる o k1, k 1 〆として ( 表 n -2) の実験値を用いた kobs を計算しプロットすると (Fig. の実線が得られたがこれは実験的に得られたプロットとよく一致している表 II 町 11n 次に ESR の測定を 70 0 C で t-bha と t-bhpo 反応させ行なったところ Me 3 CNHO と (Me 3 C)2 NO の重なったスペクトルが得られた以上の実験結束から t-bhpo とヒドロキシルアミンの反応機構として次のものを考えた去 (complex) (complex) 誌 2RNHOH 十 (RO 十 (HO

6 ふ (RO J (HO (HO お RNO + (RO お RNO + 2RNO 主 R 反応が t-bhpo に関し一次であったことはト BHPO のホモリシスで生じた Me 3 CO, HO は t-bhpo とは反応しない即ち t-bhpo の誘起ホモリシスは反応中起っていないことを示している従って一次反応速度定数をヒドロキシルアミンの零濃度まで補外すると t-bhpo のホモリティックな解離エネルギー o (Me 3 CO-OH) を示すことになる D このようにこの反応系では t-bhpo の熱力学的挙動に関しては一部を明らかにできたが上記の反応機構に示すように反応の律速段階はフリーの t-bhpo またはコンプレックス状態からの t-bhpo のホモリシスであるためニトロキサイド生成に関する情報は速度論的に得ることは出来なかった皿 ) 1, 1-Diphenyl 時 2-picrylhydrazyl (DPPH) による酸化安定なラジカルである DPPH がヒドロキシルアミンと適当な速度で反応することを見出し一電子酸化剤として用いた DPPH は可視部 (520 mμ) に吸収を有するので反応の追跡が容易となりとくに生成物のニトロソが不安定なヒドロキシルアミンとの反応の場合は有利である同時に DPPH はパルキーなラジカルであるので小さいラジカル ( 酸化剤 ) を用いた場合には観察されないヒドロキシルアミンの α ー炭素の置換基の立体効果に関する情報も得られるはずである反応の化学量論式酸化に用いたヒドロキシルアミンは種々の置換基を有するモノアルキル (RNHOH) とジアルキルヒドロキシルアミン (R 1 R2 NOH) である DPPH はいづれのヒドロキシルアミンの場合もほぼ定量的に 1, 1-diphenyl-2-picrylhydrazine (DPPH 2 ) になった RNHOH の場合 tト -BuNHOH はモノマ一の tト -ニトロソフプや夕ン( いt ト由 BuN をほ lぼ玄 10ω0% EtNHOH は t 廿 rans 甲ニ斗トロU ソエM 夕ンげダイ付マ一寸を 1 -NH 附 f るがダイマーの収量は DPPH2 からの分離が困難なため 1O ~12% であった ( 表 ill-1) の結果より反応の化学量論式は次のようである表町ー 1

7 唱i2DPPH R-N 0 十 2DPPHz R.0 2DPPH 1/2 N~ 0- R RzNOH の場合過剰の ( ト Bu)zNOH と DPPH との反応はニトロキサイド (t- NO を生成したがこのニトロキサイドはさらに DPPH の酸化を受け t-bun ニ o (79%), ト BuOH (47%), イソプテン %) を生成したこれらの生成物は t-bu 基の脱離が起っていることを示し反応は次のように表わせる十 HzO 一 t-bu-n 0 十ト BuOH 2DPPH t-bu-n 0 十 CHz CMez 十 2DPPHz ニトロソメタン (MeN 0) は生成せずニトロンの N- メチルメチレンアミンオキサイド (Mey CHz ) が 80% の収量で生成した o これは中間体のジメチルニトロキサイド (MezNO ) が DPPH によってさらに酸化を受けないで下のような不均化反応を起したことを示している 2Me z NO MeN CH z 十 MezNOH 従って反応は下のように表わせる MezNOH 十 DPPH 1/2 NOH 十 DPPHz 速度論的実験酸化反応の遅いヒドロキシルアミンの場合は過剰のヒドロキシルアミンと 4~5X を含む反応液速い場合はヒドロキシルアミン 4~5X10-5 M, 4~5X10-5M を含む反応液を用い温度調節した分光器のセル内で反応させ DPPH の可視部吸収の減少を追跡した溶媒にはエタノールアセトニトリルベンゼン四塩化炭素を用いた反応は RNHOH, いづれの場合もヒドロキシルアミン DPPH 各々に関し 1 次の 2 次であったが従う反応式は異なっていた ( 表血ー 2) に 2 次反応速度定数と活性化パラメーターを示す ( 表面 -1) に示すように 1 反応の活性化エネルギーは一般的に低く活性化エントロビーは負の大きい値である 2 電子吸引性の置換基は反応を遅らせ供与性の置換基は反応を速める 3 置換基に 1 2 級のアルキル基を有する方が立体障害の大きい 3 級アルキル基を有するヒドロキシルアミンより酸化を受け易い 4 RNHOH より九九 NOH の方が酸化を受け易い 5 反応のエントロピーは窒素原子の周囲の立体障害の大きいヒドロキシルアミンほど負の大きいつ臼

8 表皿 -2 ßS キ (cal M -,- ( -NHOH 皿 (Me 3 C)zNO 値となる即ち皿く I く E 6 t-bunhoh の反応速度 kh と t-bundod の反応速度 ko を比較すると kh/ ko キ 1 で同位体効果は認められないことが明らかになった ( 表 III -3) にヒドロキシルアミンの反応に対する溶媒の影響を示す D 表 III ( 表 III -3) に示すように反応速度は用いる溶媒によってかなり異なり反応速度は CCl 4 EtOH の順で遅くなったこれは溶媒のプロトンがヒドロキシルアミンの窒素原子と何らかの相互作用を持つため相互作用の大きい溶媒ほどヒドロキシルアミンの塩基性を減少させ電子引き抜きを受け難くするためであろうと考えられる反応機構 RNHOH の場合 q〆

9 反応は速度式 (1) に従うことが判った b) ln : ヒドロキシルアミンの初濃度 DDPPH の初濃度 x: 時間 t に形成される DPPH2 の濃度従って反応は 2 次でまず 1 分子のヒドロキシルアミンと 1 分子の DPPH が反応し reactive cies を生じこのものが先の段階より速い速度で 1 分子の DPPH と反応することを示している ( 表皿 -1)( 表 III -2) の結果とを併せて考慮に入れると 1 級ヒドロキシルアミンと DPPH との反応機構は次のように示される R, R," + ぺN-OH _~ ~N-O-H 十 DPPH 0 V_ \1日十R y寸トa,奈川ー O 十 DPPH2.~O. ノHM川N ヮ記 R-N 0 十 RNHOH R, ~N-O 十 DPPH み R-N (3) は非常に速く 106~107M (25 0 ) と lngold 等により報告されているので 4)(4) は殆んど無視出来る口 R 1 R2 NOH の場合反応は速度式 (2) に従うことが判った kobs t (a~b) ln これはまづ l 分子のヒドロキシルアミンが 1 分子の DPPH と反応し中間体 ( 相当するニトロキサイド ) を生成しこのニトロキサイドが先の段階よりかなり遅い速度で DPPH と反応することを示している他の実験結果を考慮に入れると九九 NOH と DPPH との反応機構は次のようである t-bu.. t-bu でN-OH : 斗 "N-O DPPH ヮ同 51 t-bu/ t-bu ~ h 一一一一記 t-bu-n ゐEtv一 &EU一ふ t-bバ = 0 十 t-buoh 十N Hに対しては k 1 k 2 であることは (t-bu)2 N O H の DPPH との反応速度が ( ト BU)2 N O の場合の約 50 倍であるという実験結果と一致している ( 表面 -2) Me 2 NOH に対してはつ臼

10 2 N-O k フ M l ー二 + EtzNÒ の不均化の速度が1. 9 土 O.4 M ( メタノール中 ) と報告されているが 3) これは土の機構の示す k 1 -~ -1) と一致するこれらとヒドロキシルアミンと DPPH との反応機構はヒドロキシルアミンの窒素電子の孤立電子対からの l 電子引き抜きが律速段階となりその後継き続き起る脱プロトンによって中間体のニトロキサイドが生じること即ちニトロキサイドはホモリティックに先づ本素原子が引き抜かれ生ずるのではないことを示しているフェニルヒドロキシルアミンはアニリンよりも過酢酸酸化を受けやすいと報告されているが (kø 2 キ 6 ) エタノール中 20 0 ) 今回の実験はアミンとヒドロキシルアミンの反応性の差は DPPH のように 1 電子酸化を行なう場合の方が過酸酸化の場合のように窒素原子の孤立電子対が酸化剤を親核攻撃する場合より大きいことを示している例えば DPPH 酸化では /kprnh 今 1. 2X10 5 ( ベンゼン中 20 0 ) N-di-n-piopylamine の DPPH との反応速度 ( 文献値引用 ) 町 ) N- アルキルヒドロキシルアミンの陽極による酸化ヒドロキシルアミンの電気化学的な酸化はアミン類に比べ注目を引かず殆んどの研究がヒドロキシルアミンの定量分析のために行なわれてきた f そこでヒドロキシルア芝ンの電気化学的酸化をより詳しく検討しこの結果をこれまで行なった 1 電子酸化剤による酸化の結果と比較することを試みたアセトニトリル中グラッシーカーボンを陽極とし飽和甘求電極を参照電極として行なった支持電解質としては電位掃引を 1. 5V 以上必要とする場合は Et(n-Bu)3NBF4 を 1. 5V 以下の場合は NaCI0 4 を用いた掃引速度は 0.05 ~ V/sec で行なった voltammetry では殆んどヒドロキシルアミンが 2 つの酸化ピークを示したがいづれも非可逆波であった ( 表町 -1) に cyclic voltammetry の結果を示すがデータは第 1 波に関する値である ip/cav 山の値は ( t c.. Bu)zNOH を除いでほぼ 1 電子移行に相当することを示している J) また 2 つ目のピークはニトロソ化合物のピークと一致することが数種の別途に合成したニトロソ化合物の voltammetry から明らかになったヒドロキシルアミンは相当するアミン類より電解酸化を受けやすいことが酸化ピーク電位 ( Ep) から予想される J) ハbつ臼

11 表固 -1 N, Ep, (t-bu)zno 定電位電解と生成物定電位電解の結果は ( 表町 -2) に示すは en (t-bu)zno 49%, 42%, 8%, 内i つ'臼

12 ワ l RNHOH の場合まづ電解に用いた t-bunhoh では電子数 n が 0.66 で t-bu-n=o を 35% の収量で生成したこのことは電解に用いた t-bunhoh の約五量が 2 電子酸化を受け t-bun=o となり約 % が多分プロトン化された形で酸化を受けずに残っていることを暗示しているそこで t-bunhoh より塩基性の強いピリジンを過剰に加え電解を行なうと n 与となり t-bun ニ O の収量は 9 附で上った o EtNHOH,1 -NHOH についても同様のことが観察されたまた t-bunhoh の電解中に弱いがニトロキサイド t-bunho が ESR により観察出来た RNHOH の電極における酸化機構は中間体 RNHO は MezNO より約 1000 倍不均化反応を行ない易いと報告されていることから以下のようであるーハ + ~ RNHO 十日 + 2RNHO RNHOH RN ニ O RNHOH 十日 ~ NOH の場合定電位電解中 ESR により MezNO (AH 今 12.3G, AN キ 15. 2G) が観察出来た牛 ~ }J 文物はニトロン MeN =CHz であるがこのことは中間体の MezNO が不均化反応を行なったことを示している従って電極における酸化反応機構は Me.., ー ρi Me, 十三..1 三 N-OH ーー + "'- N-O 十 H' 2G, 一一十 [(t-bu)zno を含む日(t-Bu)zNOH は非常に空気酸化を受けやすく容易に (t-bu)zno となるので定電位電解は過塩素酸塩を脱酸素した電解液に溶かしピリジンを加えてフリーの (t-bu)z NOH とし行なったそのためピリジジを加えた場合と加えない場合の電子数生成物の収量の差は (t- NO の結果より推定した ( 表町 -2) が示すようにピリジンを加えると電子数は (t- NOH では約 2, (t-bu)zno では約 1 となりト BuN=O の収量も約 90% まで増加するのに対し t-buoh とイソプテンの合計収量はむしろ減少したこれはム,... r::;:::?' \ Nf のようにピリジンが t-bu に親核攻撃する反応が存在するためと思われる f) ~218~

13 一N4EEiu 1/2 が 1 電子移行に相当する値よりかなり大きいことや申間体のニトロキサイドの Ep ( ピしみーク電位 ) が 0.5V と (t-bu)znoh の1. 0V より低いことよりふIU 4t- ー + t-bun=o 十 (t-bu)znoh 日十の電極酸化はと考えられる酸化剤 (DPPH) 酸化との比較 Ep と DPPH 酸化の二次反応速度定数との関係ると -1) に示すように電極酸化の Ep に対してと (t-bu)znoh DPPH を除いでかなりよい直線関係が得られた酸化の二次反応速度定数をプロットすこのことは DPPH による反応速度と電極酸化はヒドロキシルアミンの置換基の変化に対し同様の系統的な変化を示す従って両酸化の機構はよく似ていて反応の最初の段階は窒素原子からの電子引き抜きを含むことを示している吋J一 ( ト Bu)z NOH と (t-bu)zno が直線からはずれたことは次のように説明出来る DPPH 酸化を最も受け易い (t- NOH が予期されるよりかなり高い Ep を示したのは (t-bu)z NOH の窒素原子の周囲の混み工合が大きいため bulky で rigid な電極によっては電子の引き抜きを受け難いためと思われる口これに対し (t-bu)zno は DPPH 酸化速度から予期されるよりかなり低い Ep を示したこれはニトロキサイドが窒素原子と酸素原子に非局在化した 3 電子系を持つため窒素原子酸素原子のどちら側からも電子の引き抜きを受けることが可能なため電極のように bulky で rigid なものによる電子引き抜きには有利なためであろう

14 しかし DPPH のような酸化剤酸化に対してはニトロキサイドの電子非局在化のため電子密度が低くなっており電子引き抜きを受け難い O 即ち酸化剤による酸化は電極による酸化に比べヒドロキシルアミンの立体構造より電子密度の支配を大きく受けるようである論文の審査結果の要旨 N- アルキルヒドロキシルアミンは空気によっても容易に酸化され生成物も亦不安定なものが多い為酸化の機構に関し系統的な充分な研究が行なわれた例が殆んど見当らな Po 一方発癌性についての報告があり詳細な酸化過程の究明が望まれた尾崎氏の研究は三種の酸化剤を用いてその生成物をとらえる一方速度論的手法により反応過程の究明を行ない更に電極反応との対比から一層確度の高い反応機構を求めたもので博士論文としての価値あるものと認めた

Title 14- アザステロイド合成の基礎的研究 Author(s) 森川, 浩一 Citation Issue Date Text Version none URL DOI rights Osaka University Kno

Title 14- アザステロイド合成の基礎的研究 Author(s) 森川, 浩一 Citation Issue Date Text Version none URL http://hdl.handle.net/11094/29744 DOI rights Osaka University Knowledge Archive : OUKA https://ir.library.osaka-u.ac.jp/repo/ouka/all/