BCG 接種とコッホ現象 奈良県立医科大学小児科 武山雅博 2014 年 10 月 23 日感染症対策医師等研修会 ( 奈良 )
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 日本の結核患者数 全年齢 ( 人 ) 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0 ( 年 )
日本の結核患者数 都道府県別 (人) 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 16位 500 0 東 大 埼 京 阪 玉 愛 千 知 葉 兵 庫 福 岡 神 奈 川 北 海 道 茨 城 岐 阜 静 岡 鹿 児 島 沖 縄 長 崎 奈 良 栃 木 山 口 三 重 広 島 群 馬 大 分 長 野 福 島 京 都 岡 山 愛 媛 和 歌 山 福 井 高 知 奈良県の人口 1,383,549人 鳥 取 30位/47都道府県 2014年4月
2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 200 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 1987 日本の結核患者数 15歳未満 (人) 800 600 400 2006年 患者数が100人 を下回る 0 (年)
結核の感染と発病 結核菌に暴露 (200 人 ) 非感染 (100 人 ) 6~7% 2 年以内に発症 25~50% 感染 (100 人 ) ツ反陽転 発病 (5 人 ) 一次結核 LTBI(95 人 ) 免疫抑制 非発病 (90 人 ) 晩期発病 (5 人 ) 二次結核 一次結核初感染に連続的に起こるすべての発病を指す. 肺結核 リンパ節結核 粟粒結核 結核性胸膜炎 脊椎カリエスなど 医療者のための結核の知識第 2 版 2005 年 p13-15 二次結核感染直後に肺内に潜在していた微量の残存菌が個体の抵抗力低下に伴って活動化し発病. 病変は大部分が肺結核 ; 肺尖部, 上葉背部と下葉上区に多い.
小児結核の特徴 乳幼児結核が多く, 早期に発症し, 発病率が高い リンパ行性, 血行性に全身に進展拡大しやすい ( 髄膜炎, 粟粒結核 ) 発病しても初期は症状がほとんどない症状が出現すれば, 重症であることが多い 家族内感染が多い ほとんど発病予防可能である 小児科. 51(10), p1239, 表 2 改変, 2010
小児結核の特徴 正常な免疫能を有する小児が初感染後発病へと至る年齢別のリスク (BCG ワクチン未接種の場合 ) 初感染を受けた年齢 発病へと至るリスク (%) 発病しない肺結核症粟粒結核 or 髄膜炎 1 歳未満 50% 30~40% 10~20% 1~2 歳 75~80% 10~20% 2~5% 2~5 歳 95% 5% < 0.5% 5~10 歳 98% 2% < 0.5% 10 歳以上 80~90% 10~20% < 0.5% Maris BJ et al. Int J Tuberc Lung Dis. 8, 392-402, 2005 徳永修, 小児科臨床. 65 (6), 19-28. 2012
BCG の効果 結核発病を有意に減少させ 発病率を 1/2~1/5 に低下させる 乳幼児期の結核性髄膜炎や粟粒結核を 80% 以上防ぐことができる BCG の効果は 10~15 年程度続く 医療者のための結核の知識第 4 版四元秀毅ら医学書院 p.123-124
ツ反の中止と BCG 直接接種 S26 年 S42 年 S49 年 H15 年 H17 年 結核予防法に基づく強制接種 30 歳未満に毎年ツ反, 陰性なら BCG 接種 皮内接種から経皮接種 (9 針管針 2 押し ) に変更 4 歳までにツ反, 陰性なら BCG 初回接種小 1, 中 2( 後に中 1 に変更 ) でツ反陰性なら追加接種 小 1, 中 1 でのツ反廃止,BCG 再接種廃止 直接接種開始 ( 標準接種期間 : 生直後から 6 か月までに接種 ) 乳幼児の結核発生数は減少しかし副反応としての骨炎 骨髄炎が増加! H25 年 標準接種期間 : 生後 5 か月 ~8 か月未満に変更
BCG の直接接種 BCG 再接種の廃止理由 1 再接種の医学的効果が明らかでない 2BCG 接種を繰り返すことにより, 結核に罹患したときの診断が困難 3 諸外国で BCG 再接種を廃止する国が多くなった 4 再接種に費やす人的 財政的資源のより有効な対策へのシフト BCG 直接接種の背景 1 乳幼児の結核感染率が極端に低下し, ツ反検査時にほぼ全員が BCG 接種対象になっている状態 2 既感染者におけるコッホ現象は, 未感染者に比較してそれほど強いものでないことが判明 3 結核罹患率の低下により, ツ反偽陽性者への必要以上の精密検査や予防投与が行われている 4 偽陽性のために BCG 接種機会が失われる 医療者のための結核の知識第 4 版四元秀毅ら医学書院 p.125-126
BCG 接種率 (%) 100 90 80 70 60 50 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 ( 年 ) 厚生労働省ホームページのデータから作成
BCG の副反応 局所反応 1 異常反応として難治性潰瘍 2 通常の変化 : 接種 4~5 週目に強くなる 3 コッホ現象 所属リンパ節腫脹接種後 1~2 か月に接種側腋窩リンパ節腫大が 0.7% 程度みられる 大部分が数ヶ月の経過で自然治癒する 0.02% に皮膚穿孔 排膿 その他の副反応 1 皮膚結核様反応 (1~2 例 / 人口 100 万人 ) 2 骨炎 骨髄炎 (0.4 例 / 人口 100 万人 ) 3 全身播種性 BCG 感染 医療者のための結核の知識第 4 版四元秀毅ら医学書院 p.124-125
コッホ現象 Robert Koch (1943-1910) 炭疽菌, 結核菌, コレラ菌の発見者であり ルイ パスツールとともに, 近代細菌学の開祖 とされる. 1882 年 3 月 24 日結核菌を発見, これを記念して 3 月 24 日は世界結核 Day と制定された. 1905 年結核に関する研究業績によりノーベル生理学 医学賞を受賞. コッホ現象結核既感染動物の皮膚に結核菌を接種した場合, 未感染動物に同様に接種した場合に比べて, 局所反応が速やかでかつ強度に出現し, 治癒も早いことを指す. http://ja.wikipedia.org/wiki/ ロベルト コッホ http://www.jata.or.jp/terminology/k_47.html
コッホ現象 BCG の通常の変化接種 10 日 ~2 週間頃から針痕に一致した, 丘疹 膿疱が生じ, この反応は 1~2 か月後に最高潮となり, その後徐々に治まり, 3~4 か月で落屑 消退する. コッホ現象接種直後 (~2,3 日 ) に局所の強い反応 ( 強い発赤腫脹, 膿疱形成 ) を起こし,2~3 週間程度で治癒傾向に向かい その後は通常の接種とほぼ同様の経過で消退する. 森亨. 母子保健情報, 59, 62-65, 2009
コッホ現象 BCG の通常の変化接種 10 日 ~2 週間頃から針痕に一致した, 丘疹 膿疱が生じ, この反応は 1~2 か月後に最高潮となり, その後徐々に治まり, 3~4 か月で落屑 消退する. コッホ現象接種直後 (~2,3 日 ) に局所の強い反応 ( 強い発赤腫脹, 膿疱形成 ) を起こし,2~3 週間程度で治癒傾向に向かい その後は通常の接種とほぼ同様の経過で消退する. 偽のコッホ現象接種後数日以降で接種痕に発赤が出現し 2~3 日以内に消退する. 接種 10 日 ~2 週間頃にあらためて正常反応が出現する. 森亨. 母子保健情報, 59, 62-65, 2009
コッホ現象の Grade Grade 症状 1 針痕部の発赤のみ 2 針痕部の発赤 + 刺入部周辺の健常皮膚の発赤 3 針痕部の硬結 (1ヶ所以上) 4 針痕部の化膿疹 (1ヶ所以上) 5 針痕部の浸出液漏出 or 痂皮形成 (1~9ヶ所) 6 針痕部の浸出液漏出 and/or 痂皮形成 (10ヶ所以上) 結核予防会結核研究所ホームページ http://www.jata.or.jp/rit/rj/bcg_nagai_21.12.18.pdf
Grade 1,2 Grade 症状 1 針痕部の発赤のみ 2 針痕部の発赤 + 刺入部周辺の健常皮膚の発赤 Grade 1 Grade 2 結核予防会結核研究所ホームページ http://www.jata.or.jp/rit/rj/bcg_nagai_21.12.18.pdf
Grade 3,4 Grade 症状 3 針痕部の硬結 (1ヶ所以上) 4 針痕部の化膿疹 (1ヶ所以上) Grade 3 Grade 4 結核予防会結核研究所ホームページ http://www.jata.or.jp/rit/rj/bcg_nagai_21.12.18.pdf
Grade 5,6 Grade 症状 5 針痕部の浸出液漏出 or 痂皮形成 (1~9ヶ所) 6 針痕部の浸出液漏出 and/or 痂皮形成 (10ヶ所以上) Grade 5 Grade 6 結核予防会結核研究所ホームページ http://www.jata.or.jp/rit/rj/bcg_nagai_21.12.18.pdf
コッホ現象への対応チャート表 Grade 1, 2 Grade 3 以上 軽減悪化悪化 不変軽減 非特異反応 ツ反実施 ( できれば 1 週間以内 ) 非特異反応 発赤径 10mm 以上 問診 診察 精査 発赤径 10mm 未満 局所反応特に顕著 結核性病変あり 結核性病変なし 結核発病治療 潜在性結核感染症治療 非特異反応 永井仁美. 日本小児呼吸器疾患学会雑誌, 22, p.39 図 17 改変, 2011
コッホ陽性患者に対する検査 問診 ( 感染源の検索 ) 臨床症状 感染診断 ( 補助的診断 ) 菌検査 画像検査
コッホ陽性患者に対する検査 問診 ( 感染源の検索 ) 感染源不明 28.44% 父 32.22% その他 2.67% 隣人 2.22% 他の親族 5.78% 同胞 0.44% 祖父母 7.33% 母 19.33% 父と母 1.56% 感染源の内訳 小児科 61(10), p.1239 図 2 改変, 2010
コッホ陽性患者に対する検査 臨床症状 一次型結核症では発病後早期に症状を呈することは稀 診断が遅れ, 重症化に至った例では繰り返す発熱, 呼吸困難, 全身状態不良などを呈する. 中学生以上に多い二次型結核症では咳, 痰, 発熱, 胸痛などの症状を認めることが多い. 小児科臨床 65(6), 1131-1140, 2012
コッホ陽性患者に対する検査 感染診断 補助的診断 参考 ツ反有意の反応の判定基準 接触歴 なし あり な し 硬結15mm以上 または 発赤30mm以上 硬結5mm以上 または 発赤10mm以上 あ り 硬結20mm以上 または 発赤40mm以上 硬結15mm以上 または 発赤30mm以上 ①血液検査 ②ツベルクリン反応 発赤径10mm以上が陽性 BCG接種 歴 ③INF-γ release assay (IGRA: QFT-3G, T-SPOT) 陽性であれば診断的意義は非常に高い
QFT-3G と T-SPOT の違い どちらも結核菌特異抗原により血液を刺激することで産生される IFN-γ を測定 (IGRA: IFN-γ release assay) QFT-3G T-SPOT 採血管 3 種類の専用真空採血管へパリン採血管 1 本 採血量 1mL 3 本 5mL 採血後の操作 上下に 5 秒間または 10 回振って混合強く振りすぎると結果に影響 特別な操作は必要なし 検体輸送 17-27,16 時間以内 18-30,32 時間以内 感度 / 特異度 (%) 93.7/93.8 97.5/99.1
QFT-3G 検査の適応 小児の活動性結核では乳幼児でも高い度を示すと考えられており, QFT は有用な診断ツールである 1). 小児, 特に 5 歳未満の乳幼児では細胞性免疫能が未熟であり IFN-γ 応答が弱いために 判定不可 を呈する例が多い また結核菌特異抗原に対する免疫応答が弱いことによる偽陰性を呈するも想定される 2) ~ 4). 小児, 特に 5 歳未満の乳幼児においては QFT 陰性のみを根拠に結核感染を否定することは不適切である. ツ反のほうか QFT よりも感度か 高いとする報告もあり 5), 乳幼児や小学生を対象とした接触者健診てば, ツ反結果を優先して感染判断を行うことが適当である. 1) 徳永修他. 結核. 83, 756-759, 2008 2) Ferrara G, et al. Lancet. 367, 1328-1334, 2006 3) Kampmann B, wt al. Lancet. 368, 282-283, 2006 4) 徳永修他. 日本小児呼吸器疾患学会雑誌. 18, 127-136, 2007 5) Connell TG, et al. Thorax. 61, 616-620, 2006
T-SPOT 検査の適応 乳幼児を対象とした結核感染診断において QFT やツ反に優る良好な感度を有している可能性が期待される. さらに検討対象例を増やすと共に T-SPOT 陽性例からの発症の有無に関する慎重な追跡, 接触歴を有しない対照乳幼児群における検討が必要である. 結核. 85(1), 17-31, 2010
コッホ陽性患者に対する検査 菌検査 1 細菌学的検査 ( 塗抹, 結核菌培養, 結核菌 PCR) 喀痰または胃液 (3 日間連続 ) 2 髄液検査リンパ行性, 血行性播種を疑う場合
コッホ陽性患者に対する検査 画像検査 1 胸部レントゲン 2 胸部 CT ( 造影 ) 一次型結核症にともなう肺野, リンパ節病巣はそのサイズが小さく, また縦隔 胸腺陰影と重なり隠れてしまうため, CT により初めて確認されるケースも多い 1). 3 頭部 CT 播種性結核を疑う場合は頭蓋内結核種の有無をチェック. 1)Kim WS, et al. AJR, 168, 1005-1009, 1997
コッホ現象への対応チャート表 Grade 1, 2 Grade 3 以上 軽減悪化悪化 不変軽減 非特異反応 ツ反実施 ( できれば 1 週間以内 ) 非特異反応 発赤径 10mm 以上 問診 診察 精査 発赤径 10mm 未満 局所反応特に顕著 結核性病変あり 結核性病変なし 結核発病治療 潜在性結核感染症治療 非特異反応 永井仁美. 日本小児呼吸器疾患学会雑誌, 22, p.39 図 17 改変, 2011
予防内服 or 治療 潜在性結核感染症 INH 6 か月 (~9 か月 ) 6 ヶ月 INH 塗抹陰性の肺結核当初 2 か月は,INH,RFP,PZA の 3 剤を, 続く 4 か月は PZA を除く 2 剤. 計 6 か月 2 ヶ月 6 ヶ月 INH RFP PZA INH; Isoniazid, RFP; Rifanpicin, PZA; Pyrazinamide 潜在性結核感染症治療期間中は概ね 1 か月ごとに定期的に受診させ, 発症が疑われる症状 所見のチェック, 治療へのアドヒアランスの確認, 肝機能障害などの副作用発現のモニターを行う. Up to date 2014 treatment of tuberculosis in children
BCG の不適切な接種 接種部位の不正 ( 肩近く, 他の部位への接種 ) 管針の1 回押し 管針の複数回使用 注射器による接種 ( 皮下接種 ) 管針の不適切な押圧
コッホ現象の報告 コッホ現象の説明 10 日くらい毎日観察し赤く腫れあがったりしたら医療機関を受診する ( 写真を撮ってもらう事も有用 ) コッホ現象を診断した時 1 医師は保護者の同意を得て, コッホ現象事例報告書を市町村に提出する. 2 市町村長は保護者の同意を得て, 報告書を都道府県知事に提出する. 3 都道府県知事は, 市区町村長からコッホ現象の報告を受けた場合は, 厚生労働大臣あてにコッホ現象事例報告書の写し ( 個人情報に係る部分を除く ) を提出する.
結核治療 ~ 発病者に対して ( 小児版 2)~ 塗抹陰性の肺結核当初 2 か月は,INH,RFP,PZA の 3 剤を, さらに続く 4 か月は PZA を抜く 2 剤. 計 6 か月 RFP INH PZA 2 ヶ月 6 ヶ月 塗抹陽性肺結核 or 塗抹陰性 + 肺実質に進展する肺結核重症肺外結核 ( 髄膜炎除く ) or HIV 感染者当初 2 か月は上記の 3 剤に加え EB or SM の 4 剤を, 残りの 4 か月は INH,RFP の 2 剤計 6 か月 2 ヶ月 6 ヶ月 RFP INH PZA EB Up to date 2014 treatment of tuberculosis in
結核治療 ~ 発病者に対して ( 小児版 2)~ 病巣が進展拡大していない一次結核症 ( 菌量は少ない ) 当初 2 か月は,INH,RFP,PZA の 3 剤を, さらに続く 4 か月は PZA を抜く 2 剤. 計 6 か月 INH RFP PZA 2 ヶ月 6 ヶ月 塗抹陽性も多い二次型結核症 ( 菌量は多い ) 当初 2 か月は上記の 3 剤に加え EB or SM の 4 剤を, 残りの 4 か月は INH,RFP の 2 剤計 6 か月初感染に引き続き発症した一次結核でも, 塗抹陽性や耐性が予想される場合はこのプロトコール SM は効果のエビデンスが乏しく first line ではない.EB の視力障害は小児ではかなり稀なので EB の方を推奨 治療終了後は2 年間の経過観察が必要 ( 一次結核も同じ ) 2ヶ月 6ヶ月 治療成功率 95% 以上副作用率 2% 以下 INH RFP PZA EB 徳永修ら ; 小児の結核 2012; 小児科臨床 Vol 65 (6) p19-11 高松勇ら ; 小児の結核医療 ; 小児科 Vol 51 (10) p1237-1242. 20 Am J Re s pir Critica l Ca re Me d 2003;167:p603-662
結核治療 ~ 発病者に対して ( 小児版 3)~ 結核性髄膜炎 粟粒結核症例塗抹陽性の二次型結核症と同様の初期治療を行ったのち,INH,RFP をさらに 10 か月間継続. 計 1 か月間髄膜炎では,EB や SM の髄液中への移行が不良であり, 代わって second-line drug である Ethionamide(TH) 15~20mg/kg の使用を勧める意見もあるまた髄膜炎の併用治療として初期にステロイド ( プレドニゾロン 1~2mg/kg max40~60mg) を 2~4 週間投与し, その後緩徐に減量を勧める勧告も多い. INH RFP PZA EB 2 ヶ月 12 ヶ月 徳永修ら ; 小児の結核 2012; 小児科臨床 Vol 65 (6) p19-
主な抗結核剤投与量 ( すべて分 1) 薬剤名体重当たり投与量最大投与量 INH(Isoniazid) RFP(Rifanpicin) PZA(Pyrazinamide) EB(Ethambutol) SM(Streptomycin) 10~15mg/kg/day 経口 (8~10mg/kg/day) 10~20mg/kg/day 経口 (10mg/kg/day) 30mg/kg/day 経口 ( 同じ ) 15~20mg/kg/day 経口 (15mg/kg/day) 20~30mg/kg/day 筋注 (20mg/kg/day) 300mg/day (400mg/day) 600mg/day (450mg/day) 1.2g/day ( 同じ ) 0.75g/day ( 同じ ) 0.75g/day ( 同じ ) 徳永修ら ; 小児の結核 2012; 小児科臨床 Vol 65 (6) p19-1139. 2012 () 内は, 高松勇ら ; 小児の結核医療 ; 小児科 Vol 51 (10) p1237-1242. 2010
BCG ワクチンの国際的中止基準 1 最近 3 年間の塗抹陽性肺結核罹患率が人口 10 万対 5 未満 25 歳以下の結核性髄膜炎の罹患率が最近 5 年間で全人口 1000 万当り 1 以下 3 結核感染危険率が 0.1% 以下 日本は 2,3 は達成している International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Tuber. Lung. Dis., 75, 179-180, 1994
コッホ現象への対応チャート表 Grade 1, 2 Grade 3 以上 軽減悪化悪化 不変軽減 非特異反応 ツ反実施 ( できれば 1 週間以内 ) 非特異反応 発赤径 10mm 以上 発赤径 10mm 未満 問診 診察 胸部レントゲン 異常あり 精査 ( 結核性病変 ) 異常なし 局所反応特に顕著 あり 結核発病治療 なし 潜在性結核感染症治療 非特異反応 永井仁美. 日本小児呼吸器疾患学会雑誌, 22, p.39 図 17 改変, 2011
ツ反と IGRA どっちを使う?? 小児結核発症例 IGRA は補助的診断法として非常に有用 小児潜在性結核感染診断 1 乳幼児 学童に対してはツ反を優先 2 中学生以上に対しては IGRA を優先 ( 必要に応じてツ反を併用 ) 年齢, 基礎疾患,BCG 接種歴, 感染源と接触状況などを総合的に勘案してリスク評価を行う! 結核. 85(1), 17-31, 2010