CHEMOTHERAPY SEPT. 1992

VOL.40 S-4

CHEMOTHERAPY SEPT. 1992

Fig. 1. Plasma levels of cefclidin and ceftazidime in animals after a single intravenous administration (20mg/kg). Table 1. Pharmacokinetic parameters of cefclidn and ceftazidime in animis after a single intravenous administration (20mg/kg) : Data for mouse and rat are calculated from mean plasma concentrations.d ata for other animals are mean±sem values from th two-conpartment model analysis for individual animals.

CHEMOTHERAPY SEPT. 1992 Table 2. Tissue levels of cefclidin and ceftazidime in animals after a single intravenous administraion (20mg/kg) N. D.: not detected Cefclidin; 20mg/kg, iv, n=3, probenecid; 30mg/kg, iv, 30min. prior to cefclidin administration Fig. 2. Influence of probenecid for plasma levels and urinary excretion of cefclidin in dogs.

Table 3. Urinary excretion of cefclidin and ceftazidime in animals after a single intravenous administration (20mg/kg) Table 4. Biliary excretion of cefclidin and ceftazidime in rats after a single intravenous administration (20mg/kg) Table 5. Serum protein bindig rate of cefclidin and ceftazidime Method: Ultra-filtration Drug concentration : 100yg/ml n = 3

CHEMOT 220 HERAPY SEPT. TLC: Kieselgel 60 F254 (Merck) Solvent: CH3CN/H2O/CH3COOH=100/50/1 Organism: E. coil E01174 Dose: 20 mg/kg, iv Fig. 結 合 率 はCAZと of urine administration of cefclidin 同 様 に い ず れ も低 く,そ れ ぞ れ9.8%, 13.0%,16.5%,5.0%お 7. 3. Bioautograms よ び5.3%で あ っ た 脈 内 投 与 後 の ラ ッ トお よ び イ 結果 を Fig.3に 示 した い ず れ の 試 料 に も未 変 化 体CFCLに よ 菌 活 性 を示 す 代 謝 物 は 認 め られ な か っ た 察 dogs. た もの と考 え ら れ た イ ヌ に お け るプ ロベ ネ シ ッ ド併 体 事 が 示 唆 され た CFCLの て 投 与 量 の0,09%と 胆 汁 排 泄 率 は,ラ ッ トにおい 極 め て低 く,CAZの0.63%よ CFCLは ラ ッ ト胆 汁 排 泄 率 が そ れ ぞ れ 極 め て 低 い こ と を報 告 し て い る こ れ らの 薬 剤 と比 較 し て も,セ フ ェム剤 の中 極 CFCLの マ ウ ス,ラ ッ トに お け る主 要 臓 器 中の移行 め て 類 似 し た体 内動 態 を示 し た マ ウ ス に お け る 両 薬 はCAZと 剤 の パ ラ メー ター の 違 い は,投 尿 中 排 泄 率 が 高 く胆 汁 排 泄 率 が 低 いCFCLの 与初期 の血漿 中濃度の デ ー タ ー 数 が や や 不 足 し,compartment modelに 回 帰 す る 際 誤 差 が 生 じた た め に 起 き た 可 能 性 が 考 え ら れ た CFCLの た こ れ は,動 物 の 細 胞 外 液 量(体 に ほ ぼ 等 し い こ とか ら,CFCLは 同 様,細 後 であ っ 重 の 約20%相 当) 他 の β-ラ ク タ ム 剤 と 胞 内 に は ほ とん ど分 布 せ ず,血 漿 お よ び 細 胞 間 質 液 中 に分 布 す る こ とが 示 唆 さ れ た CFCLは 同 様 に 腎 が 最 も高 く,肝 は 低 か っ た これは CFCLの 血 清 蛋 白結 合 率 は5 16.5%と ル を除 上 の 高 い 尿 中 排 泄 率 を示 し た サ ル は 自然 排 泄 尿 の み を 回 収 した た め,回 cefpirome(cpr)6),cfpm5)も 低 い 値 を示 同 様 で あ り,ま た 同様 で あ る事 が報告さ れ て い る これ らの 薬 剤 は,セ フ ェ ム 骨 格 の3位 側鎖 と 4位 カ ル ボ ン酸 と の 間 で 分 子 間 内 塩 をつ く るベ タ イン 構 造 を有 す る とい う共 通 した 化 学 構 造 的特 徴 を持 って い る こ とか ら,こ の極 め て 低 い 蛋 白結 合 率 はそ の化学 構 造 に 起 因 す る も の と考 え ら れ た 投 与 後 速 や か に 腎 か ら排 泄 さ れ,サ く各 種 動 物 で90%以 排 泄経路 が 反 映 し て い る もの と考 え られ た し た こ れ は 対 照 と し たCAZも 定 常 状 態 分 布 容 積 は,実 験 に 用 い た す べ て の 動 物 種 で ほ ぼ 一 定 で あ り,250ml/kg前 りも 低 か っ た 同 様 な 結 果 に つ い て 平 野 ら5}はcefepime で最 も胆 汁 排 泄 の 少 な い 薬 剤 で あ っ た 対 照 薬 と して 比 較 検 討 し た マ ウ ス を 除 い た す べ て の 動 物 種 でCAZと 中排 泄 率 に 変 化 が認 め られな イ ヌ に お け る 腎 排 泄機 序 は糸球 体 濾 過 に よ る もの が 主 で,尿 細 管 か ら の分 泌 は少ない 0.26%,0.36%と マ ウ ス,ラ ッ ト,イ ヌ お よ び サ ル に お け るCFCLの CFCLは and (CFPM)とCAZの III. 考 内動 態 に つ い てCAZを intravenous rats い こ とか ら,CFCLの ヌ の 尿 試 料 に つ い て のTLC-bioautogramの る 阻 止 円 の み が検 出 さ れ,抗 an to (v/v/v) 用 に よ る血 漿 中 濃 度,尿 活性代 謝物 の検 索 CFCLを20mg/kg静 after 1992 収率 が低下 し CFCLは 蛋 白 結 合 率 が 低 く血 漿 中 で は ほ とん どが遊 離 型 で 存 在 し,そ の 結 果,尿 中 に 排 泄 さ れ易 い もの と 考 え ら れ た ま た,尿 細 管 か らの 分 泌 が 少 な い と考え

1) Watanabe N, Katsu K, Moriyama M, and Kitoh K: In vitro evaluation of E1040, a new cephalosporin with potent anti-pseudomonal activity. Antimicrob Agents Chemother 32: 693 `701, 1988 2) Neu H C, Chin N, and Novelli A: In vitro activity of E-1040, a novel cephalosporin with potent activity against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 32: 1666 `1675, 1988 3) Hiruma R, Otsuki M, Tashima M, Obana Y, and Nishino T: In-vitro and in-vivo antibacterial activities of E1040, a new cephalosporin with potent antipseudomonal activity. J Antimicrob Chemoter 26: 769 `781, 1990 4) Yamaoka K, Tanigawara Y, Nakagawa T and Uno T: A pharmacokinetic analysis program (MULTI) for microcomputer. J Pharm Dyn 4: 879 `885, 1981 7) Komiya I, Nishio M, Murata S, Chiba F, Sakurai T, Shinkai S, and Fujita M: A novel method to predict the elimination half-lives and the renal excretion mechanism of cephalosporins. J Pharmacobio-Dyn 7: 545 `555, 1984 8) Nakashima M, Uematsu T, Kanamaru M, Ueno K, Setoyama T, Tomono Y, Ohno T, Okano K, Morishita N : Phase I study of E1040, a new parenteral cephem antibiotic. J Clin Pharmacol 28: 144 `150, 1989

CHEMOTHERAPY SEPT. 1992 PHARMACOKINETIC CHARACTERIZATION OF CEFCLIDIN IN EXPERIMENTAL ANIMALS Megumi Moriyama, Naoaki Watanabe, Toshio Toyosawa, Yoshiki Sugihara, Kanemasa Katsu and Kyosuke Kitoh Tsukuba Reserch Laboratories, Eisai Co.,Ltd. 1-3, Tokodai 5-Chome Tsukuba-shi,Ibaraki 300-26, Japan The pharmacokinetics of cefclidin (CFCL),a new parenteral cephalosporin, were compared with those of ceftazidime (CAZ) in experimental animals. The area under the curves (AUC) of CFCL in plasma were evaluated after intravenous administration with a dose of 20mg/kg; 17. 7ƒÊg Eh/ml in mice, 38.1ƒÊg Eh/ml in rats, 93.6ƒÊgƒÊ Eh/ml in dogs and 99.3ƒÊg Eh/ml in monkeys. The plasma half-lives were 14, 19, 49, and 63 mm in mice, rats, dogs and monkeys, respectively. These parameters of CFCL were similar to those of CAZ. The kidney levels of CFCL in mice and rats were highest after dosing with 20 mg/kg, followed in descending order by plasma, lung, spleen and liver levels. The urinary recovery of CFCL was 95.4% in mice, 93.3% in rats, 96.2% in dogs and 76.0% in monkeys. The biliary excretion rate of CFCL was extremely low (0.09% within 6hr) in rats. After pretreatment of probenecid (30 mg/kg, i.v.), the plasma levels and urinary recovery of CFCL were studied in dogs and no significant effect of probenecid was observed. No antimicrobially active metabolites were observed in urine. The binding rates of CFCL to serum protein were 9.8% in human, 13.0% in monkeys, 16.5% in dogs, 5.0% in rats and 5.0% in mice.