逃 げようとする 変 異 型 HIV と 追 いかける 免 疫 の 攻 防 を 結 晶 構 造 レベルで 解 明 1. 発 表 者 : 東 京 大 学 医 科 学 研 究 所 附 属 先 端 医 療 研 究 センター 感 染 症 分 野 教 授 岩 本 愛 吉 2. 発 表 のポイント: ヒト 免 疫 不 全 ウイルス(HIV)の 変 異 とヒトの 免 疫 防 御 能 の 攻 防 を 分 子 レベルで 明 らかに した 変 異 型 ウイルスのエピトープと T 細 胞 受 容 体 の 相 互 作 用 を 構 造 解 析 を 用 いることにより 明 らかにした 変 異 型 HIV が 免 疫 防 御 反 応 をかいくぐる 機 構 を 提 案 し 新 たな 創 薬 の 可 能 性 を 示 唆 した 3. 発 表 概 要 : 東 京 大 学 の 岩 本 愛 吉 教 授 ( 医 科 学 研 究 所 )と 深 井 周 也 准 教 授 ( 放 射 光 連 携 研 究 機 構 / 分 子 細 胞 生 物 学 研 究 所 )のグループが 共 同 して 日 本 人 HIV 感 染 者 にしばしば 見 られる HIV の 変 異 と それに 対 する 細 胞 傷 害 性 T 細 胞 受 容 体 の 結 晶 構 造 を 解 明 し サイエンティフィック リポート 誌 に 発 表 しました 臨 床 での 観 察 と 構 造 生 物 学 が 連 携 し 宿 主 の 免 疫 反 応 から 逃 れようとするウイルスとその 変 化 に 対 応 した 免 疫 防 御 反 応 の 一 部 を 明 らかにした 研 究 で HIV ワクチンや 免 疫 治 療 の 開 発 に 関 連 した 成 果 です 本 研 究 は 東 大 内 の 共 同 研 究 に 加 え 中 国 とカナダの 研 究 者 が 加 わった 国 際 連 携 研 究 として 行 われました ヒト 免 疫 不 全 ウイルス(Human Immunodeficiency Virus HIV)は ヒトの 免 疫 機 能 を 破 壊 する 疾 患 であるエイズ(Acquired Immune Deficiency Syndrome AIDS)の 原 因 ウイルスで ある 2012 年 の 終 わりには 世 界 で 3530 万 人 が HIV に 感 染 しており 2012 年 一 年 間 で 160 万 人 がエイズにより 亡 くなっている HIV は 非 常 に 変 異 を 起 こしやすいため 細 胞 傷 害 性 T 細 胞 の 免 疫 反 応 から 逃 れて 増 殖 することができる 変 異 により 増 殖 しようとする HIV と HIV を 排 除 しようとする 宿 主 免 疫 応 答 の 機 構 の 理 解 を 深 める 上 で 結 晶 構 造 解 析 などを 用 いた 分 子 レベルでの 理 解 が 欠 かせない しかしながらこれまでそのような 報 告 がなされていない 現 状 がある 今 回 東 京 大 学 医 科 学 研 究 所 の 岩 本 愛 吉 教 授 と 放 射 光 連 携 研 究 機 構 / 分 子 細 胞 生 物 学 研 究 所 の 深 井 周 也 准 教 授 の 共 同 グループは 日 本 人 HIV 感 染 者 にしばしば 見 られる HIV の 変 異 と それに 対 する 細 胞 傷 害 性 T 細 胞 受 容 体 の 結 晶 構 造 を 解 明 した 臨 床 での 観 察 と 構 造 生 物 学 が 連 携 し 宿 主 の 免 疫 反 応 から 逃 れようとする HIV ウイルスとその 変 化 に 対 応 した 免 疫 防 御 反 応 の 一 部 を 明 らかにした 研 究 で HIV ワクチンや 免 疫 治 療 の 開 発 につながる 成 果 である 本 研 究 は 東 京 大 学 内 の 共 同 研 究 に 加 え 中 国 とカナダの 研 究 者 が 加 わった 国 際 連 携 研 究 として 行 われ その 成 果 は 2013 年 11 月 6 日 の サイエンティフィック リポート 誌 で 発 表 された 4. 発 表 内 容 : 研 究 の 背 景 細 胞 傷 害 性 T 細 胞 (Cytotoxic T Lymphocyte CTL)はウイルスに 感 染 した 細 胞 を 非 自 己 と して 認 識 し 感 染 細 胞 を 破 壊 することでウイルスを 排 除 する 感 染 細 胞 内 ではウイルスタ
ンパク 質 が 分 解 断 片 化 されたエピトープ( 注 1)と 呼 ばれる 抗 原 ペプチドが 産 生 される そしてそのエピトープは 主 要 組 織 適 合 抗 原 クラス I(Major Histocompatibility Complex class I MHC class I)( 注 2) 分 子 によって 複 合 体 として 細 胞 表 面 で 提 示 され 感 染 細 胞 の 目 印 となる この 目 印 を CTL は 自 身 の 細 胞 膜 上 に 発 現 する T 細 胞 受 容 体 (T Cell Receptor TCR)を 介 して 認 識 する( 図 1) しかし ヒト 免 疫 不 全 ウイルス(Human Immunodeficiency Virus HIV)は 非 常 に 変 異 を 起 こしやすく エピトープ 部 位 に 変 異 を 獲 得 したウイルスは 変 異 体 として CTL の 免 疫 防 御 反 応 から 逃 れる ヒトの MHC class I で あり 日 本 人 で 多 くみられる HLA-A24( 注 3) 陽 性 の HIV 感 染 者 では HIV の Nef タンパク 質 にある 135 番 目 のアミノ 酸 がタイロシン(Y)からフェニルアラニン(F)に 変 異 した Y135F 変 異 型 エピトープを 持 つウイルスが 優 勢 となる 血 中 には 変 異 型 エピトープを 認 識 す る CTL が 存 在 するが 変 異 型 ウイルスは 排 除 されずに 増 殖 し 続 ける このように 変 異 型 ウイルスとして 増 殖 しようとする HIV と HIV を 排 除 しようとする 宿 主 免 疫 応 答 の 機 構 をより 理 解 するためには 分 子 レベルでの 解 析 すなわち 結 晶 構 造 解 析 が 強 力 な 手 法 となりうる しかしながら 変 異 型 ウイルスのエピトープと TCR に 関 する 構 造 解 析 はほと んど 報 告 されていないのが 現 状 である 研 究 内 容 研 究 グループは 日 本 人 のおよそ 6 割 が HLA-A24 陽 性 であることと その HLA-A24 によって 提 示 される HIV タンパク 質 中 の 10 アミノ 酸 からなる Nef134-10 エピトープ(RYPLTFGWCF) に 注 目 し 野 生 型 ( 変 異 なし)および 2 種 類 の 変 異 型 (Y135F 変 異 F139L 変 異 )を 対 象 に した 研 究 を 行 った まず Y135F 変 異 は 感 染 早 期 に 出 現 する 変 異 であり HLA-A24 陽 性 HIV 感 染 者 間 で 蔓 延 している 変 異 型 ウイルスであることを 再 確 認 した F139L 変 異 は Y135F 変 異 とは 異 なり 一 部 の 感 染 者 間 においてのみ 検 出 され やや 遅 れて 出 現 する 変 異 であることが 確 認 された 次 に エピトープと HLA-A24 との 結 晶 構 造 および TCR との 三 者 複 合 体 構 造 の 構 造 解 析 を 行 っ た その 結 果 F139L 変 異 は TCR との 結 合 能 が 低 下 することにより 生 じる 変 異 であることが 示 唆 された( 図 2) 一 方 Y135F 変 異 では エピトープと HLA-A24 との 相 互 作 用 が 野 生 型 エ ピトープの 場 合 と 異 なるものの TCR は Y135F 変 異 型 エピトープと 正 常 に 相 互 作 用 し 変 異 型 エピトープを 認 識 できることが 明 らかとなった( 図 3) 以 上 より 本 研 究 では HIV の 野 生 型 変 異 型 エピトープを 提 示 した HLA-A24 分 子 との 結 晶 構 造 解 析 ならびに TCR 分 子 との 三 者 複 合 体 結 晶 構 造 解 析 を 行 い 感 染 者 体 内 で 生 じている HIV と 宿 主 免 疫 応 答 の 攻 防 を 再 構 成 した HLA-A24 陽 性 者 の 多 い 日 本 人 集 団 において Y135F 変 異 のような 変 異 型 ウイルスは HIV 感 染 者 体 内 で 蓄 積 され 続 ける 本 来 ならば 宿 主 免 疫 応 答 による CTL によってウイルスは 排 除 され るはずである しかしながら Y135F 変 異 型 ウイルスは 細 胞 内 でのウイルス 抗 原 の 断 片 化 に 影 響 を 及 ぼすことで HIV のみに 免 疫 防 御 反 応 を 起 こす( 特 異 的 CTL が 存 在 するにも 関 わらず その 攻 撃 から 逃 れてしまうと 示 唆 される Y135F 変 異 型 ウイルスは 自 身 の 姿 を 隠 すことで CTL という 宿 主 免 疫 のレーダーから 回 避 することのできるステルス 性 を 装 備 したウイルスで あると 推 察 され CTL を 誘 導 するような 治 療 法 では ステルス 変 異 型 ウイルスを 完 全 に 排 除 できない 可 能 性 が 高 い 研 究 グループはこのような HIV の 変 異 をステルス 変 異 と 名 付 けた 本 研 究 では HIV の 治 療 法 として 感 染 細 胞 内 におけるウイルス 抗 原 の 断 片 化 を 変 化 させる ような 新 たな 治 療 薬 開 発 の 可 能 性 を 提 案 した( 図 4) 今 後 はさらにステルス 変 異 のメカニ ズムが 明 らかになり HIV 感 染 を 治 療 するための 薬 の 開 発 につながることが 期 待 される
5. 発 表 雑 誌 : 雑 誌 名 : Scientific Reports 3, 3097 (オンライン 版 :11 月 6 日 ) 論 文 タイトル:Structure of TCR and antigen complexes at an immunodominant CTL epitope in HIV-1 infection. 著 者 :Akihisa Shimizu, Ai Kawana-Tachikawa, Atsushi Yamagata, Chung Yong Han, Dayong Zhu, Yusuke Sato, Hitomi Nakamura, Tomohiko Koibuchi, Jonathan Carlson, Eric Martin, Chanson J. Brumme, Yi Shi, George F. Gao, Zabrina L. Brumme, Shuya Fukai, Aikichi Iwamoto* DOI 番 号 :DOI:10.1038/srep03097 URL:http://www.nature.com/srep/2013/131106/srep03097/full/srep03097.html 6. 注 意 事 項 : 特 になし 7. 問 い 合 わせ 先 : 東 京 大 学 医 科 学 研 究 所 附 属 先 端 医 療 研 究 センター 感 染 症 分 野 教 授 岩 本 愛 吉 電 話 : 03-5449-5359 FAX: 03-6409-2008 メールアドレス:aikichi@ims.u-tokyo.ac.jp 8. 用 語 解 説 : 注 1 エピトープ MHC class I によって 提 示 される 8 から 11 個 のアミノ 酸 残 基 からなるペプチド 注 2 MHC class I ほとんどの 有 核 細 胞 で 発 現 している 細 胞 膜 貫 通 型 の 糖 タンパク 質 エピトープと 複 合 体 を 形 成 し 細 胞 表 面 で 細 胞 傷 害 性 T 細 胞 に 提 示 する 役 割 を 持 つ 注 3 HLA-A24 HLA はヒト 白 血 球 型 抗 原 (Human Leukocyte Antigen)の 略 でヒトの MHC のことであり 多 く の 型 がある その 中 でも HLA-A24 は 多 くの 日 本 人 が 持 つ HLA の 型 9. 添 付 資 料 :