卒 業 実 験 報 告 書 (2008 年 度 ) 学 籍 番 号 PC2005-204 氏 名 吉 川 聡 美 研 究 テーマ 消 炎 鎮 痛 剤 nabumetone のヒトの 肝 ミクロゾームを 用 いた 代 謝 試 験 研 究 概 要 目 的 消 炎 鎮 痛 剤 である nabumetone(nab: 商 品 名 レリフェン)は 体 内 に 入 ってから 活 性 体 と なり 効 力 を 発 揮 するプロドラッグとして 開 発 された しかし 今 のところ NAB がどの 酵 素 で 代 謝 され 活 性 体 になるか 知 られていない 今 回 ヒトの 肝 ミクロゾームを 用 いて NAB の 代 謝 反 応 に ついて 検 討 した 方 法 代 謝 実 験 では NAB 溶 液 CYP の 代 謝 に 必 要 とされる NADPH 生 成 系 をヒトの 肝 ミクロゾ ームに 添 加 し 反 応 を 開 始 した 反 応 条 件 はリン 酸 緩 衝 液 ph 7.4 37 の 条 件 で 行 った また 生 成 さ れた 活 性 代 謝 物 の 6MNA は HPLC で 定 量 を 行 った 結 果 (1)6-MNA 生 成 における 速 度 論 解 析 Hanes-Woolf プロット( 図 1)より Km Vmax を 求 めたところ Km は 17.5 μmol/l Vmax は 1166.8 pmol/min/mg protein であった (2) 阻 害 試 験 図 2 より CYP2C9 CYP2E1 CYP3A4 の 阻 害 剤 を 添 加 した 場 合 代 謝 物 の 生 成 が 抑 制 された (3) 発 現 系 ミクロゾームによる 代 謝 試 験 図 3 4 より NAB200 μmol/l 添 加 時 では CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 で 6MNA の 生 成 が 認 めら れた また NAB20 μmol/l でも 同 様 の 結 果 が 得 られた S/V 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 200 400 600 800 1000 1200 S(μmol/L) 図 1 NAB の Hanes-Woolf プロット(n=3) Furafylline (CYP1A2) Sulfaphenazole (CYP2C9) S-Mephenytoin (CYP2C19) Quinidine (CYP2D6) Diethyldithiocarbamate (CYP2E1) Troleandomycin (CYP3A4) Ketoconazole (CYP3A4) 0 50 100 150 6MNA formation (% control) 図 2 NAB 代 謝 に 及 ぼす 阻 害 剤 の 影 響 (n=3) CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C8 CYP2C9*1 CYP2D6*1 CYP2E1 CYP3A4 CYP4A11 NAB 200µmol/L 0 50 100 150 200 250 6MNA formation (pmol/60min/pmol CYP) CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C8 CYP2C9*1 CYP2D6*1 CYP2E1 CYP3A4 CYP4A11 NAB 20µmol/L 0 20 40 60 80 100 6MNA formation (pmol/60min/pmol CYP) 図 3 発 現 系 ミクロソームによる 代 謝 図 4 発 現 系 ミクロソームによる 代 謝 (200 μmol/l)(n=3) (20 μmol/l)(n=3) 考 察 今 回 の 発 現 系 ミクロゾーム 代 謝 実 験 と 阻 害 実 験 では 相 関 は 見 られなかった よって NAB は 特 定 の 分 子 種 で 代 謝 されるのではなく 多 くの 分 子 種 で 代 謝 されることが 予 測 された - 6 -
学 籍 番 号 PC2004-052 氏 名 横 山 佑 アミノフィリンの 投 与 計 画 78 歳 女 性 身 長 155 cm 体 重 68 kg 呼 吸 困 難 で 来 院 喘 鳴 が 著 名 です 高 齢 であることから アミノ フィリンの 急 速 な 負 荷 投 与 による 不 整 脈 などの 副 作 用 を 避 けるため アミノフィリンの 持 続 点 滴 静 注 を 行 いた いと 思 います テオフィリン 血 中 濃 度 は 治 療 域 の 下 限 の 10 mg/l を 目 標 にします 至 適 投 与 量 を 求 めて 下 さ い なお 患 者 は 非 喫 煙 者 です アミノフィリンのテオフィリン 分 子 量 比 S は 0.8 で 分 布 容 積 Vd は 0.4 L/kg 消 失 速 度 定 数 Kel は 0.087 /hr とします < 理 想 体 重 を 求 めた> < 全 身 クリアランスを 求 めた> < 点 滴 注 入 速 度 を 求 めた> <アミノフィリンに 換 算 した> 患 者 さんは BMI=28.3 なので 肥 満 傾 向 である よって 理 想 体 重 より 投 与 量 を 決 定 する 理 想 体 重 (kg)=( 身 長 ) 2 22 (1.55) 2 22=52.9 理 想 体 重 を 52.9 kg と 設 定 した Vd=0.4(L/kg) 52.9(kg)=21.16(L) Kel=0.087 hr -1 より 求 める CLt=Kel Vd 21.16(L) 0.087(hr -1 ) 1.84(L/hr) Css=K0/CLt を 変 形 し K0=CLt Css 1.84(L/hr) 10(mg/L)=18.4(mg/hr) テオフィリンとして 18.4(mg/hr)で 持 続 点 滴 注 入 する 分 子 量 比 (S)=0.8 なので アミノフィリン 100 mg 中 にテオフィリンは 80 mg 含 まれている 18.4(mg/hr)/0.8=23(mg/hr) アミノフィリンとして 23(mg/hr)で 持 続 点 滴 注 入 する 学 籍 番 号 PC2004-204 氏 名 宮 崎 恭 平 バルプロ 酸 の 投 与 設 計 20 歳 女 性 体 重 は50kgで 肝 腎 機 能 は 正 常 です てんかん 小 発 作 でバルプロ 酸 の 普 通 錠 を 投 与 し 定 常 状 態 のバルプロ 酸 平 均 血 中 濃 度 60.0mg/Lを 達 成 したいと 思 います 投 与 量 はいくらでしょうか?バルプロ 酸 のVdは0.15L/kg T 1/2 は12hr Ke lは0.058/hr F 及 びSは1.0で1 日 2 回 投 与 とします 繰 り 返 し 経 口 投 与 であるので 平 均 血 中 濃 度 は 次 式 で 求 められる Css=F Dpо CLtоt τ Vd 0.15L/kgに 体 重 をかけると7.5Lであり Vdと 与 えられたKelからC Ltotを 求 めると0.435L/hrとなる 1 日 2 回 の 投 与 なので 投 与 間 隔 (τ)は1 2 時 間 となり 上 式 に 代 入 すると Dpo=313.2mgとなる バルプロ 酸 の 分 子 量 比 (S) は1.0であり 1 回 の 投 与 量 は313.2mgとなる よって 1 回 にバルプロ 酸 の 普 通 錠 100mgと200mgを1 錠 ずつ 投 与 する - 7 -
学 籍 番 号 PC2005-015 氏 名 桐 山 祐 紀 江 シメチジンの 投 与 計 画 課 題 : 患 者 は 男 性 65 歳 身 長 168 cm 体 重 62 kg 胃 潰 瘍 と 診 断 された 肝 機 能 は 正 常 腎 機 能 低 下 により 血 清 クレアチニン 2.2 mg/dl となっていた この 患 者 にシメチジンを 投 与 すると きの 投 与 量 を 求 めた シメチジンの 常 用 量 :800 mg/day 吸 収 率 :0.62 分 子 量 比 :1 kel:0.231 /hr Vd:2 L/kg 尿 中 未 変 化 体 排 泄 率 :0.65 解 答 :Cockcroft-Gault 式 より 患 者 と 正 常 のクレアチニンクリアランスを 求 めた ( 正 常 血 清 クレアチニン:0.6-1.0 mg/dl) 患 者 のクレアチニンクリアランス:29 ml/min 正 常 のクレアチニンクリアランス:65-108 ml/min よって 患 者 のクレアチニンクリアランスは 正 常 の 値 の 0.26-0.45 倍 であった 正 常 者 では 800 mg 投 与 したうち 496 mg が 体 循 環 に 入 り 322 mg が 未 変 化 体 174 mg が 肝 で 代 謝 される これらを 踏 まえて 患 者 X 0 を 求 めた 496 mg 0.65 0.26+174 mg=257 mg から 496 mg 0.65 0.45+174 mg=319 mg となった D=X 0 /F より 患 者 投 与 量 は 257 mg/0.62=415 mg から 319 mg/0.62=515 mg となった 投 与 計 画 :1 回 200 mg 1 日 2 回 朝 夕 食 後 に 服 用 し 1 日 400 mg から 開 始 し 適 宜 増 減 すること にした 学 籍 番 号 PC2005-036 氏 名 蓮 見 由 比 奈 ジゴキシンの 投 与 設 計 58 歳 女 性 身 長 150 cm 体 重 45 kg で 腎 機 能 は 正 常 です 1 ヶ 月 前 に 呼 吸 困 難 四 肢 浮 腫 を 主 訴 に 来 院 CTR 55%で うっ 血 性 心 不 全 と 診 断 ジゴキシン 錠 0.25 mg/day を 投 与 しました 最 近 徐 脈 が 見 られますが これはジギタリスの 効 果 なのか 副 作 用 なのか 判 断 できません 投 与 量 は 適 切 でしょうか なお ジゴキシン 錠 剤 の 吸 収 率 F 0.85 分 子 量 比 S 1.0 分 布 容 積 Vd 6 L/kg 血 中 濃 度 半 減 期 t1/2 を 40 hr とします 平 均 血 中 濃 度 (Css)=F D/CLtot τ =1.9 ng/ml ジゴキシンの 治 療 域 は 血 漿 中 濃 度 0.5~2.0 ng/ml 求 めた 平 均 血 中 濃 度 は 治 療 域 内 ですが Cmax を 求 めると 2.3 ng/ml であり ジゴキシ ンの 副 作 用 として 徐 脈 が 見 られた 可 能 性 があります このような 場 合 は 減 薬 休 薬 薬 の 種 類 の 変 更 等 を 考 えなければなりません ジゴキシン 錠 0.125 mg/day に 変 更 すれば Css は 0.95 ng/ml Cmax は 1.15ng/mL Cmin は 0.75 ng/ml で 全 て 治 領 域 内 となります - 8 -
学 籍 番 号 PC2005-053 氏 名 赤 澤 恵 美 テオフィリンの 投 与 計 画 患 者 さんは 18 歳 女 性 身 長 160 cm 体 重 53 kg 気 管 支 喘 息 です 発 作 が 殆 どなくなっていたので テオ フィリンの 投 与 を 止 めていました しかし 最 近 時 々 呼 吸 が 苦 しくなったりするため 最 高 血 中 濃 度 15 mg/l を 目 標 に 再 度 テオフィリンを 投 与 したいと 思 います 患 者 さんの 肝 機 能 は 正 常 ですがクレアチニンクリアランスが 70 ml/min で 軽 度 腎 機 能 低 下 があります 煙 草 は 吸 いません 投 与 量 はどれくらいが 良 いでしょうか?なお テオフ ィリンは 半 減 期 8 時 間 吸 収 率 F 0.95 分 子 量 比 S 1.0 分 布 容 積 Vd 0.5 L/kg とし 投 与 間 隔 τ は 8 時 間 とします テオフィリンは 肝 代 謝 型 の 薬 物 で 85~90%が 肝 臓 で 代 謝 されるため 投 与 量 を 求 める 上 で 腎 障 害 の 影 響 はほ とんどないと 考 えられる 半 減 期 と 投 与 間 隔 τ が 8 時 間 で 等 しいことから 蓄 積 率 R は 2 と 求 められる また 最 高 血 中 濃 度 は 初 濃 度 の 2 倍 であり 最 低 血 中 濃 度 は 投 与 間 隔 τ が 最 高 血 中 濃 度 の 半 分 の 濃 度 になる 時 間 と 等 しいため 最 大 血 中 濃 度 と 最 小 血 中 濃 度 の 比 が 2:1 の 関 係 になり 最 高 血 中 濃 度 =15 mg/l より 最 低 血 中 濃 度 = 初 濃 度 =7.5 mg/l となる テオフィリンの 有 効 血 中 濃 度 は 健 常 人 で 10~20 mg/l 気 管 支 喘 息 患 者 で は 5~15 mg/l であり 抗 炎 症 作 用 は 5mg/L で 現 れる 体 重 をかけると 分 布 容 積 Vd は 26.5 L となり 投 与 量 =( 初 濃 度 分 布 容 積 Vd)/F の 式 より 投 与 量 は 209.2 mg と 算 出 される よって テオフィリン 錠 200 mg を 1 日 2 回 朝 食 後 就 寝 前 に 投 与 する 学 籍 番 号 PC2005-158 氏 名 荒 川 真 由 美 ゲンタマイシンの 投 与 設 計 課 題 : 患 者 さんは 45 歳 女 性 50 kg 重 症 の 緑 膿 菌 性 肺 炎 でゲンタマイシンしか 感 受 性 を 示 しませ ん そこで 最 高 血 中 濃 度 8 mg/l を 目 標 に 単 回 負 荷 投 与 を 行 い 6 時 間 毎 に 同 量 を 点 滴 静 注 投 与 したいと 思 います まず 単 回 負 荷 投 与 量 を 求 めて 下 さい そして 腎 毒 性 聴 器 毒 性 が 心 配 なので 最 低 血 中 濃 度 を 推 測 して 下 さい また この 投 与 設 計 で 連 続 投 与 を 続 けた 場 合 定 常 状 態 の 最 高 血 中 濃 度 はどのくらいに 達 するのでしょうか?なお ゲンタマイシンの 半 減 期 は 3 時 間 分 布 容 積 は 0.25 L/kg とします ゲンタマイシンのピーク 値 5~10 μg/ml トラフ 値 2 μg/ml 負 荷 投 与 量 を 求 める 負 荷 投 与 量 = 分 布 容 積 目 標 とする 血 中 濃 度 =12.5 L 8 mg/l =100 mg 最 高 血 中 濃 度 を 求 める 最 低 血 中 濃 度 を 求 める (Css)max=C0 R( 蓄 積 率 ) (Css)min=C0 R e - ke τ =8 mg/l 4/3 =10.67 mg/l 1/4 10.67 mg/l 2.67 mg/l この 投 与 設 計 の 投 与 間 隔 だと 最 低 血 中 濃 度 はトラフ 値 (2 mg/l)を 超 えてしまう - 9 -
学 籍 番 号 PC2005-180 氏 名 関 根 興 斉 負 荷 投 与 持 続 点 滴 静 注 を 行 なった 場 合 のテオフィリンの 血 中 濃 度 の 推 測 ( 課 題 )38 歳 の 女 性 身 長 155 cm 体 重 48 kg に アミノフィリン 250 mg の 負 荷 投 与 を 行 なうと 同 時 に 1 時 間 20 mg の 持 続 点 滴 静 注 を 開 始 した 場 合 の 1 時 間 後 3 時 間 後 および 定 常 状 態 におけるテ オフィリン 血 中 濃 度 を 推 測 してみましょう なお テオフィリン 分 布 容 積 は 19.2 L 消 失 速 度 定 数 は 0087 /hr です アミノフィリンの 分 子 量 比 0.857 分 布 容 積 (Vd)19.2 L 消 失 速 度 定 数 (Ke)0.087 /hr 全 身 クリアラ ンス(CLt)1.67 L/hr 1) 負 荷 投 与 投 与 量 (D)250 mg 0.857=214.25 mg 血 中 濃 度 (C 0 )=D/Vd より 11.16 mg/l C=C 0 e -Ket より 1 時 間 後 10.23 mg/l 3 時 間 後 8.60 mg/l 2) 持 続 点 滴 静 注 C=k 0 /CLt(1-e -Ket )より 1 時 間 後 0.85 mg/l 3 時 間 後 2.36 mg/l 血 中 濃 度 は 1)と 2)と 合 わせた 値 であるので 1 時 間 後 11.08 mg/l 3 時 間 後 10.96 mg/l 定 常 状 態 投 与 速 度 (k 0 )20 mg/hr 0.857=17.14 mg/hr 定 常 状 態 血 中 濃 度 (Css)=k 0 /CLt より 10.26 mg/l 学 籍 番 号 PC2005-203 氏 名 山 﨑 聡 喫 煙 者 における 経 口 テオフィリン 錠 の 薬 物 動 態 ( 課 題 )45 歳 男 性 身 長 175 cm 体 重 68 kg で 喘 息 患 者 です 経 口 テオフィリン 剤 を 投 与 したいのですが 患 者 さん は 1 日 に 30 本 程 度 の 煙 草 を 吸 うヘビースモーカーです 喫 煙 者 のテオフィリンクリアランスは 平 均 50%~60% 上 昇 して いるとの 報 告 が 多 く 見 られます そこで 1 日 3 回 投 与 とし 13 mg/l のテオフィリン 平 均 血 中 濃 度 を 維 持 したい 時 の 投 与 量 を 求 めて 下 さい ここで テオフィリンの 吸 収 率 F を 0.95 分 子 量 比 S 1.0 分 布 容 積 0.5 L/kg 消 失 速 度 定 数 Kel は 0.0866 /h とします ( 解 )1CLtot を 求 める 2 投 与 量 D を 求 める CLtot=Kel Vd より =0.0866 34 =2.94(L/hr) これが 1.5~1.6 倍 上 昇 することから 平 均 して 4.56(L/hr)となる 投 与 量 D= 平 均 血 中 濃 度 CLtot 投 与 間 隔 / 吸 収 率 F より =13 4.56 8/0.95 =499.2(mg) これより 実 際 にテオフィリン 錠 は 徐 放 性 製 剤 しかないため テオフィリンにエチレンジアミンを 付 けたアミノフィリン 末 ( 分 子 量 比 0.8)を 1 回 625(mg) 投 与 すればよい - 10 -
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