共分散分析 ＡＮＣＯＶＡ

SASによる 共 分 散 分 析 浜 田 知 久 馬 東 京 理 科 大 学 ANCOVA usng SAS Chkuma Hamada Tokyo Unversty of Scence

発 表 構 成 医 薬 研 究 における 現 状 共 変 量 調 整 の 役 割 交 絡 とは 共 変 量 調 整 の 原 理 共 分 散 分 析 のモデルと 数 理 SASによる 解 析 と 解 釈 共 分 散 分 析 の 適 用 例

医 学 論 文 における サブグループ 解 析 共 変 量 調 整 の 現 状 STATISTICS IN MEDICINE 00;:97-930 Subgroup analyss, covarate adjustment and baselne comparsons n clncal tral reportng: current practce and problems Stuart J. Pocock, Susan E. Assmann, Laura E. Enos and Lnda E. Kasten 3

対 象 ジャーナル 群 当 たり50 例 以 上 の 無 作 為 化 臨 床 試 験 997 年 7 月 ~9 月 に 公 表 された 計 50 報 Brtsh Medcal Journal (BMJ)5 報 New England Journal of Medcne (NEJM)4 報 Journal of the Amercan Medcal Assocaton (JAMA)6 報 Lancet 5 報 4

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用 語 分 散 分 析 と 共 分 散 分 析 ANOVA: ANalyss Of VArance 分 散 分 析 ( 群 間 比 較 ) ANCOVA: ANalyss of COVArance 共 分 散 分 析 反 応 変 数 に 相 関 にある 変 数 C( 共 変 量 )を 考 慮 した 分 散 分 析 ANOVA( 群 間 比 較 ) 8

分 散 分 析 ANOVA: ANalyss Of VArance 分 散 (varance):ばらつきを 表 す 統 計 用 語 分 散 分 析 :データのばらつきを 構 成 する 要 因 が 複 数 存 在 するときに 個 々の 要 素 に 分 解 二 元 配 置 (two-way) 分 散 分 析 要 因 の 例 ) 薬 剤 (A,B,C) 用 量 (6,7,8) 9

薬 剤 A B C 8 7 6 8 7 6 8 7 6 用 量 0

共 変 量 調 整 の 役 割 共 変 量 : covarates 調 整 : adjust ) 群 間 の 共 変 量 の 分 布 の 偏 りの 除 去 交 絡 の 調 整 群 間 の 平 均 値 の 差 を 偏 りなく 推 定 ) 共 変 量 に 由 来 する 誤 差 変 動 の 除 去 解 析 の 精 度, 検 出 力 の 向 上, 群 間 の 平 均 値 の 差 の 分 散 の 低 下, 信 頼 区 間 幅 の 減 少

ダーツ 投 げの 偏 り(bas)と 精 度 (precson)

ダーツ 投 げの 偏 りと 精 度 不 偏 で 精 度 がよい 偏 りあるけど 精 度 はよい 不 偏 だけど 精 度 が 悪 い 偏 りありかつ 精 度 が 悪 い 3

交 絡 (confoundng)とは 薬 剤 投 与 (drug) 反 応 (response) 交 絡 因 子 交 絡 因 子 (confoundng factor)の 必 要 条 件 ) 薬 剤 投 与 と 関 連 する. ) 反 応 と 関 連 する. 3) 薬 剤 投 与 と 反 応 の 中 間 媒 介 変 数 ではない. 4

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交 絡 (confoundng) 血 圧 と 給 料 の 間 には 正 の 相 関 がある. 給 料 を 上 げるためには 塩 辛 いものを 食 べれ ばよいのか? 年 功 序 列 的 に 給 料 は 上 がる( 正 の 相 関 ). 年 齢 が 上 がれば 血 圧 も 上 がる( 正 の 相 関 ). 年 齢 という 第 3の 因 子 が 交 って 絡 んで, 見 かけ 上 の 相 関 が 生 じる. 年 齢 が 交 絡 因 子 6

交 絡 の 例 血 圧 給 料 年 齢 ) 血 圧 と 給 料 には 正 の 相 関 がある. ) 年 齢 と 血 圧 は 正 の 相 関 がある. 3) 年 齢 と 給 料 には 正 の 相 関 がある. 年 齢 が, 交 絡 して, 血 圧 と 給 料 に 見 かけ 上 の 正 の 相 関 を 生 じさせる. 新 入 社 員 は 給 料 も 血 圧 も 低 い. 部 長 は 給 料 も 血 圧 も 高 い. 7

交 絡 に 対 する 対 処 )デザインの 工 夫 無 作 為 化, 層 別 割 付, 最 小 化 割 付 ) 解 析 法 の 工 夫 a) 共 変 量 の 群 間 の 偏 り, 共 変 量 の 反 応 変 数 との 関 連 の 解 析 b)デザインベースドの 解 析 層 別, 層 を 併 合 したMH 流 の 調 整 解 析 c)モデルベースドの 調 整 解 析 重 回 帰,ロジスティック 回 帰,Cox 回 帰 8

交 絡 への 対 処 薬 剤 投 与 (drug) 反 応 (response) 交 絡 因 子 (C) Cの 群 間 の 偏 りの 解 析 無 作 為 化 割 付 デザインベースドの 解 析 Cと 反 応 変 数 の 関 連 評 価 モデルによる 調 整 解 析 9

調 整 した 解 析 (adjusted analyss) 複 数 の 交 絡 因 子 の 影 響 を 同 時 に 考 慮 した 解 析 目 的 : 交 絡 因 子 の 偏 りの 除 去, 精 度 の 増 大 調 整 しない 解 析 の 妥 当 性 を 保 証 方 法 :)デザインベースドの 調 整 解 析 交 絡 因 子 の 値 が 近 い 個 体 間 で 比 較 層 別, 層 を 併 合 した 重 み 付 き 平 均 を 算 出, )モデルベースドの 調 整 解 析 共 変 量 の 影 響 のモデル 化 と 除 去 重 回 帰,Cox 回 帰,ロシ スティック 回 帰 0

収 縮 期 血 圧 の 例 ( 単 位 :mmhg) 薬 剤 P(プラセボ 群 ) 生 データ 平 均 年 齢 39 4 4 43 43 44 45 46 47 49 43.9 血 圧 95 99 06 5 6 0 7 04 9 08.3 薬 剤 A( 実 薬 群 ) 生 データ 平 均 年 齢 36 37 38 39 39 40 4 4 44 47 40.3 血 圧 88 94 96 9 98 89 03 97 0 05 97. 血 圧 のt 検 定 : p=0.005 ** 年 齢 のt 検 定 : p=0.000 * 有 意 な 結 果 は 年 齢 の 交 絡 のためか?

収 縮 期 血 圧 のプロット 平 均 : 08.3 平 均 : 97. b p 0 血 圧 00 90 薬 剤 P g 薬 剤 A 血 圧 のt 検 定 :p=0.005 **

GLMによる 調 整 しない 解 析 data data; do g= to ; do = to 0; nput age bp @@;output; end;end; cards; 39 95 4 99 4 06 43 43 5 44 6 45 0 46 7 47 04 49 9 36 88 37 94 38 96 39 9 39 98 40 89 4 03 4 97 44 0 47 05 ; proc glm; class g; model bp=g; lsmeans g/pdff tdff; 3

調 整 前 分 散 分 析 (t 検 定 )の 結 果 Source DF Sum of Squares Mean Square F Value Pr > F Model 66.050000 66.050000 0.6 0.005 Error 8 09.700000 60.650000 Corrected Total 9 707.750000 σ g bp LSMEAN 95% Confdence Lmts 08.300000 03.603 3.473987 最 小 乗 平 均 97.00000 9.0603 0.373987 Least Squares Means for Effect g j Dfference Between Means 平 均 値 の 差 と 信 頼 区 間 95% Confdence Lmts for LSMean()- LSMean(j).00000 3.78877 8.473 4

年 齢 のプロット 平 均 : 43.9 平 均 : 40.3 48 46 年 齢 a g e 44 4 40 38 36 薬 剤 P g 薬 剤 A 年 齢 のt 検 定 :p=0.000 * 5

年 齢 と 血 圧 の 散 布 図 血 圧 r=0.78,p<0.000 年 齢 薬 剤 P 薬 剤 A 6

薬 剤 と 血 圧 と 年 齢 薬 剤 血 圧 年 齢 ) 薬 剤 群 には 年 齢 が 若 い 人 が 多 い. ) 年 齢 と 血 圧 は 正 の 相 関 がある. 3) 年 齢 が, 交 絡 して, 薬 剤 と 血 圧 に 見 かけ 上 の 関 連 を 生 じさせる. 7

共 変 量 調 整 の 原 理 ) 共 変 量 の 値 が 似 ている 個 体 同 士 で 比 較 マッチング 層 別 解 析 ) 数 学 モデルによる 共 変 量 の 影 響 の 除 去 共 分 散 分 析 8

年 齢 の 影 響 の 調 整 )マッチング 薬 剤 P 生 データ 平 均 年 齢 39 4 4 43 43 44 45 46 47 49 43.9 血 圧 95 99 06 5 6 0 7 04 9 08.3 薬 剤 A 生 データ 平 均 年 齢 36 37 38 39 39 40 4 4 44 47 40.3 血 圧 88 94 96 9 98 89 03 97 0 05 97. 年 齢 が 同 じ 個 体 を 集 めて 比 較. 年 齢 分 布 が 強 制 的 にそろえられる. マッチしない 個 体 が 多 くなる. 9

年 齢 の 影 響 の 調 整 ) 層 別 薬 剤 P 生 データ 平 均 年 齢 39 4 4 43 43 44 45 46 47 49 43.9 血 圧 95 99 06 5 6 0 7 04 9 08.3 95 08.0 3.3 薬 剤 A 生 データ 平 均 年 齢 36 37 38 39 39 40 4 4 44 47 40.3 血 圧 88 94 96 9 98 89 03 97 0 05 97. 93.6 99.75 05 年 齢 の 層 ごとに 平 均 値 の 差 Nで 重 みを 付 けた 併 合 平 均 値 の 差 V[ ], n n w n n n n 30

年 齢 の 影 響 の 調 整 ) 層 別 data data;set data; f age <= 39 then agec=; f 40<=age <=44 then agec=; f 45<=age then agec=3; proc glm; class agec g; model bp=agec g ; lsmeans g/pdff tdff; 3

年 齢 の 影 響 の 調 整 ) 層 別 年 齢 層 薬 剤 P (N) 薬 剤 A (N) 差 重 みw 30 代 95.0 () 40 代 前 08.0 (6) 40 代 後 3.3 (3) 併 合 08.3 (0) 93.6 (5) 99.75 (4) 05 () 97. (0) -.4-8.5-8.3-6.95 p=0.069 5 0.833 5 64.4 6 4 3 0.75 3 3

年 齢 の 影 響 の 調 整 3) 共 分 散 分 析 薬 剤 P 生 データ 平 均 年 齢 39 4 4 43 43 44 45 46 47 49 43.9 血 圧 95 99 06 5 6 0 7 04 9 08.3 修 正 血 圧 00.3 00.9 06. 09.5 3.5.8 96.0 0.4 95.7 07.3 05. 薬 剤 A 生 データ 平 均 年 齢 36 37 38 39 39 40 4 4 44 47 40.3 血 圧 88 94 96 9 98 89 03 97 0 05 97. 修 正 血 圧 98.4 0.7 03.0 97.3 03.3 9.6 04.9 97. 06.8 96.7 00.3 血 圧 =a+b 年 齢 + 誤 差 b=.7 年 齢 を 平 均 4. 歳 に 調 整 修 正 平 均 の 差 05.-00.3=4.9 (p=0.9) 33

年 齢 の 影 響 の 調 整 3) 共 分 散 分 析 血 圧 血 圧 =a+.7 年 齢 P A 年 齢 薬 剤 P 薬 剤 A 34

年 齢 の 影 響 の 調 整 3) 共 分 散 分 析 proc glm; class g; model bp=age g; lsmeans g/pdff tdff; 35

36 調 整 しない 平 均 値 の 差 と 分 散 と 信 頼 区 間 CL(Confdence Lmt) ] [ n n t CL n n V DF Z: 年 齢 : 血 圧

調 整 前 の 平 均 値 の 差 V[ CL.3. p ] 0.005 3.48 n t 8 SE[.03.48 97. 08.3 n n 60.65 0 n ] 8.4,. 60.65 0 3.78 37

共 分 散 分 析 の 役 割 血 圧 と 年 齢 が 高 い y 血 圧 調 整 後 の 平 均 値 の 差 P 群 A 群 血 圧 と 年 齢 が 低 い 平 均 : 40.3 年 齢 平 均 : 43.9 38

共 分 散 分 析 のモデル y y y : 傾 き 0 39

共 分 散 分 析 のモデル j j j : 群,j: 個 体 : 反 応 変 数, : 共 変 量 : N(0, j ) 独 立 に 等 分 散 の 正 規 分 布 40

最 小 二 乗 推 定 SS dss d dss d j ( j j ( j j ( j j j ) j ) ) 0 e e e 3 4

最 小 乗 法 の 模 式 図 0 X X 0 4

43 共 通 の 傾 きの 最 小 二 乗 推 定. ) ( ) )( ( 0 ) ( ) )( ( 0 )) ( )( ( )) ( ( )) ( y y j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j S S S S d dss SS

44 共 通 の 傾 きの 最 小 二 乗 推 定 ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ y y y y V w w w w w V V V V S S S S S S S S S S S S

45 調 整 後 の 平 均 値 の 差 と 分 散 ] [ ) ( ] [ ) ( V n n V adj adj

46 調 整 前 と 調 整 後 の 比 較 ] [ ) ( ] [ ) ( V n n V adj adj ] [ n n V 調 整 前 調 整 後

調 整 前 と 調 整 後 の 比 較 ) であれば 調 整 前 後 の 平 均 値 の 差 は 等 しくなる. 無 作 為 化 で 偏 りの 除 去 が 期 待 できる. )が 重 要 な 共 変 量 であればσ >σ adj であれば 調 整 後 の 平 均 値 の 差 の 方 が 分 散 は 小 さくなる. 偏 りがなくても 共 分 散 分 析 により, 精 度, 検 出 力 が 向 上. 47

調 整 前 分 散 分 析 (t 検 定 )の 結 果 Source DF Sum of Squares Mean Square F Value Pr > F Model 66.050000 66.050000 0.6 0.005 Error 8 09.700000 60.650000 Corrected Total 9 707.750000 σ g bp LSMEAN 95% Confdence Lmts 08.300000 03.603 3.473987 最 小 乗 平 均 97.00000 9.0603 0.373987 Least Squares Means for Effect g j Dfference Between Means 平 均 値 の 差 と 信 頼 区 間 95% Confdence Lmts for LSMean()- LSMean(j).00000 3.78877 8.473 48

調 整 後 共 分 散 分 析 の 結 果 Source DF Sum of Squares Mean Square F Value Pr > F Model 34.70894 567.360447 6.83 <.000 Error 7 573.0906 33.707594 Corrected Total 9 707.750000 σ adj g bp LSMEAN 95% Confdence Lmts 05.35978 0.06440 09.44555 00.640 96.054485 04.473560 最 小 乗 平 均 σ =60.65 Least Squares Means for Effect g j Dfference Between Means 平 均 値 の 差 と 信 頼 区 間 95% Confdence Lmts for LSMean()-LSMean(j) 4.97955 -.477.365088 49

50 調 整 後 の 平 均 値 の 差 3.03 9.8 ] [ 43.9) (40.3 0 33.7 0 33.7 ] [ ) ( ] [ 5.0 43.9).7(40.3. ) ( 40.3 43.9,.7, V V n n V adj adj

調 整 前 CL p 0.005 調 整 後 調 整 前 と 調 整 後 の 比 較. 97. 08.3..03.48 8.4, 3.78 CL 5.0 5.0.03.03 p 0.9.37,.4 0 5

傾 きの 異 なるモデル j j j : 群,j: 個 体 : 反 応 変 数, : 共 変 量 : N(0, j ) 5

最 小 二 乗 推 定 SS dss d j ( j ( j j j )) )) 0 53

54 最 小 二 乗 推 定 y j j j j j j j j j j j j j j j j j j j j S S d dss SS ) ( ) )( ( 0 ) ( ) )( ( 0 )) ( )( ( )) ( ( )) (

55 傾 きの 分 散 j j j j j j j j j j j j j j j j S V ) ( ) ( ) ( ] [ ) ( ) )( ( ) ( ) )( (

P A 56

共 分 散 分 析 の 仮 定 )つの 群 で 共 に, 年 齢 の 血 圧 との 間 には 直 線 的 な 関 係 がある. )つの 群 間 で, 傾 きが 等 しい. 群 血 圧 の 交 互 作 用 が 存 在 しない. 3) 誤 差 の 分 布 に 等 分 散 性 と 正 規 性 j j j, : j N(0, ) 57

共 分 散 分 析 の 適 用 例 ) 経 時 測 定 データ 解 析 における 投 与 前 値 を 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 ) 臓 器 重 量 の 解 析 における 体 重 を 共 変 量 とした 共 分 散 分 析 58

経 時 データの 共 分 散 分 析 投 与 前 値 の 扱 い ) 投 与 後 の 値 (post: )と 同 様 に 単 純 に モデルに 含 めて 解 析. ) 投 与 後 の 値 だけで 解 析. 3) 投 与 前 値 の 差 をとって 解 析. 4) 投 与 前 値 との 比 をとって 解 析. 5) 独 立 変 数 ( 共 変 量 )としてモデルに 含 めて 解 析.ANCOVA). 59

投 与 後 値, 差, 共 分 散 分 析 の 比 較 統 計 量 分 散 post( ) σ 差 ( - ) σ +σ -ρσ ANCOVA( -β ) σ -ρ σ 母 相 関 係 数 ρ ρ=0 ρ=0.5 ρ=.0 post( ) σ σ σ 差 ( - ) σ σ 0 ANCOVA σ 0.75σ 0 60

投 与 後 差, 共 分 散 分 析 の 比 較 分 散 差 ( - ) post( ) ANCOVA 母 相 関 係 数 ρ 6

共 分 散 分 析 の 利 点 ANCOVA( -β ) )ρ=0 β=0 )ρ =0 post( )と 等 価 差 ( - )と 等 価 3)0<ρ< 精 度 が 高 い ( - )はρ>0.5 以 上 ないと post( )より 精 度 が 悪 い 6

ラットの 体 重 ( 単 位 :g)と 肝 臓 重 量 ( 単 位 :g) 用 量 (mg) 項 目 0 体 重 336. 360.4 39.6 340.7 358. 35.5 35 373.5 346.4 36 肝 臓 0.3.47 0.54 0.46.05 9.74.8.7.. 体 重 365.4 360.5 336. 39 3. 35.4 343 369.8 340.6 34. 肝 臓.39 0.7 0.6 9.7 9.09 0.9 0.99.35 9.96 0.8 3 体 重 33.5 3.7 307.7 30.9 99.4 36.9 38.9 30.8 30.7. 肝 臓.06.79 0.8 0.93 9.98.88.8.07.. 0 体 重 6 88 87.9 303.9 85.3 69. 66 79. 39.7 39.8 肝 臓 0.44.68.86.6.58.5..35 9.97 3.5 63

共 分 散 分 析 の 結 果 体 重 肝 臓 調 整 前 肝 臓 調 整 後 群 平 均 SD 平 均 SD 平 均 0 348.3 5.4 0.88 0.6 9.7 344.8 7. 0.6 0.9 9.58 3 33.5** 0.4. 0.64.58 0 80.0**.6.63. 3.48 64

肝 臓 重 量 体 重 65

調 整 前 後 の 解 析 プログラム proc glm data=ow; class dose; model lver=dose/ss; lsmeans dose/tdff pdff adj=dunnett; run; proc glm data=ow; class dose; model lver=bw dose/ss; lsmeans dose/tdff pdff adj=dunnett; run; 66

調 整 前 の 解 析 結 果 Source DF Type II SS Mean Square F Value Pr > F dose 3 5.880605.960074.75 0.0575 dose LIVER LSMEAN H0:LSMean=Control t Value Pr > t 0 0.880000 0.5990000-0.75 0.7990 3. 0.85 0.7307 0.690000.98 0.37 67

調 整 後 の 解 析 結 果 Source DF Type II SS Mean Square F Value Pr > F BW 0.087653 0.087653 39.39 <.000 dose 3 5.896660 8.63034 59.9 <.000 dose LIVER LSMEAN H0:LSMean=Control t Value Pr > t 0 9.74 9.584538-0.76 0.776 3.580 8.58 <.000 0 3.4786359.7 <.000 68

共 変 量 選 択 方 針 薬 剤 を 投 与 する 前 に 測 定 ) 反 応 変 数 に 関 連 ( 予 後 因 子 ) ) 群 間 で 偏 り( 交 絡 可 能 性 因 子 ) 3) 割 り 付 け 調 整 因 子 4) 施 設 国 5) 投 与 前 値 薬 剤 を 投 与 後 に 測 定 される 結 果 系 変 数 で 調 整 する 場 合 は 結 果 の 解 釈 は 困 難 69