平 成 26 年 2 月 13 日 ( 木 ) 旭 川 薬 剤 師 会 館 平 成 25 年 度 旭 川 医 科 大 学 薬 剤 部 冠 講 座 薬 物 治 療 と 肝 病 態 大 竹 孝 明 旭 川 医 科 大 学 臨 床 消 化 器 肝 臓 学 診 療 連 携 講 座 特 任 教 授 消 化 器 血 液 腫 瘍 制 御 内 科 講 師 旭 川 医 科 大 学 病 院 肝 疾 患 相 談 支 援 室 室 長
人 間 ト ック 全 国 集 計 では 生 活 習 慣 病 が 増 加 しており 特 に 肝 機 能 異 常 肥 満 高 コレステロール 血 症 の 頻 度 が 多 い 人 間 ドック 学 会 の 全 国 集 計 報 告 から http://www.ningen-dock.jp/concerned/kinenshi/pdf/hikaku.pdf
肝 臓 の 役 割 機 能 体 の 代 謝 解 毒 栄 養 貯 蔵 の 中 心 臓 器 栄 養 素 から 生 体 活 動 に 必 要 なエネ ルキ ーや 重 要 蛋 白 酵 素 を 産 生 ホルモン 代 謝 老 廃 物 薬 物 アルコールの 分 解 代 謝 毒 物 の 解 毒 糖 質 蛋 白 質 脂 肪 ヒ タミン ミネラルの 貯 蔵
検 診 受 診 者 において 脂 肪 肝 が 増 えている % 40 男 性 30 20 10 0 女 性 1990 1995 2000 年 Kojima S et al. J Gastroenterol, 2003; 38:954-961 改 変
我 が 国 の 肝 硬 変 の 成 因 全 肝 硬 変 における 非 B 非 C 型 の 頻 度 B+C 型 1.1% 非 B 非 C 型 26.0% B 型 12.0% C 型 60.9% (25,020 例 の 調 査 ) 第 15 回 日 本 肝 臓 学 会 大 会 特 別 企 画 : 我 が 国 における 非 B 非 C 肝 硬 変 の 実 態 調 査 (2011 年 ) http://www.jsh.or.jp/medical/date/kankouhen.pdf その 他 の 胆 汁 うっ 滞 中 等 量 飲 酒 者 20g < エタノール < 70g 2.5% 我 が 国 の 肝 硬 変 の4 分 の1が 肝 炎 ウイルスの 関 与 がない その 内 の7 割 が 脂 肪 肝 を 初 期 像 として 進 展 する 肝 硬 変 非 B 非 C 型 肝 硬 変 の 成 因 別 頻 度 その 他 寄 生 虫 性 うっ 血 性 代 謝 性 PBC AIH 原 因 不 明 非 アルコール 性 エタノール20g 以 下 14.5% アルコール 性 エタノール70g 以 上 55.1% (6,999 例 の 調 査 )
お 酒 脂 肪 肝 の 原 因 肝 炎 ウイルス (HCV) 食 べ 過 ぎ 高 脂 肪 食 肥 満 いろいろな 薬 遺 伝 環 境 老 化 ホルモン 異 常 栄 養 失 調 感 染 症
脂 肪 肝 の 原 因 と 言 えばアルコール そして アルコール 性 肝 障 害 は 脂 肪 肝 から 始 まる 正 常 肝 脂 肪 肝 の 組 織 大 部 分 の 肝 細 胞 が 脂 肪 化 し 白 く 抜 けている 脂 肪 滴 はないが 腫 大 している 細 胞 がある 脂 肪 肝 正 常 に 比 べ 黄 色 っぽい 肝 臓 核 は 脂 肪 滴 に 押 されて 偏 在 している
アルコール 性 肝 せんい 症 から 肝 硬 変 へ 肝 せんい 症 厚 いせんいで 囲 まれた 再 生 結 節 肝 硬 変 肝 臓 表 面 が 凹 凸 不 整 肝 細 胞 の 周 囲 にせ んい( 赤 茶 色 )が 密 につき 始 めている 脂 肪 化 がないことも ある
正 常 肝 脂 肪 肝 正 常 では 肝 臓 の 組 織 は 肝 内 血 管 像 よ り 明 るい 肝 硬 変 肝 臓 の 組 織 が 肝 内 血 管 像 より 暗 くなっている CT 像 の 変 化 肝 硬 変 になると 脂 肪 化 は 少 なくなる
食 べ 過 ぎと 肥 満 による 脂 肪 肝 の 発 症 食 べ 過 ぎ 脂 肪 組 織 皮 下 脂 肪 内 臓 脂 肪 脂 肪 酸 エネルキ ーを 取 り 出 す ための 代 謝 系 へ 中 性 脂 肪 (トリク リセリト ) として 貯 蔵 ( 脂 肪 肝 )
日 本 人 糖 尿 病 の 死 因 1991-2000 年 の10 年 間 18,385 名 での 検 討 肝 臓 病 関 連 死 1% 19% 9% 5% 肝 がん 肝 硬 変 その 他 のがん 14% 25% 糖 尿 病 性 腎 症 虚 血 性 心 疾 患 10% 10% 7% 脳 血 管 障 害 感 染 症 糖 尿 病 性 昏 睡 その 他 ( 堀 田 等 糖 尿 病 2007 年 から 作 成 ) 生 活 習 慣 病 の 代 表 である 糖 尿 病 の 死 因 第 一 位 は 悪 性 腫 瘍 (がん) で 中 でも 肝 がんが 最 も 多 く さらに 肝 硬 変 も 含 めた 肝 臓 病 関 連 死 は14%に 達 する
女 性 では 年 齢 と 共 に 脂 肪 肝 発 症 の 割 合 が 増 えている % 30 20 10 男 性 女 性 0 20 30 40 50 60 70~ 歳 Kojima S et al. J Gastroenterol. 2003 改 変
非 B 非 C 型 肝 硬 変 の 原 因 は 男 女 で 異 なる 女 性 でNASHが 多 い 男 性 女 性 自 己 免 疫 性 3.4% 境 界 型 3.4% その 他 2.4% 原 因 不 明 7.9% NASH 9.5% アルコール 性 73.4% その 他 2.8% 原 因 不 明 15.4% 自 己 免 疫 性 37.1% NASH 24% アルコール 性 19.8% 境 界 型 0.9%
30 歳 代 男 性 非 アルコール 性 脂 肪 肝 でフォロー 中 急 激 な 体 重 増 加 に 伴 って 糖 尿 病 脂 肪 肝 が 悪 化 した インスリン 治 療 導 入 し 体 重 減 少 血 糖 値 の 改 善 と 共 に 脂 肪 肝 も 改 善 し その 後 糖 尿 病 治 療 薬 は 中 止 することができた 100 80 60 40 20 体 重 82.65 kg 68 kg 67.6 kg 68 kg HbA1c 10.4 % 4.4 % 4.5 % 4.5 % 0 2010/1/28 2011/1/28 2012/1/28 2013/1/28 リヒ テ ィル( 高 脂 血 症 治 療 薬 ) セ チーア( 高 コレステロール 血 症 治 療 薬 ) リハ ロ( 高 コレステロール 血 症 治 療 薬 アロシトール( 高 尿 酸 血 症 治 療 薬 ) ユリノーム( 高 尿 酸 血 症 治 療 薬 ) インスリン 治 療 開 始 シタク リフ チン
ポイント 脂 肪 肝 は 急 激 な 肥 満 の 悪 化 糖 尿 病 発 症 に 伴 って 悪 化 する 早 期 のうちにメディカルスタッフと 協 力 し 適 切 な 食 事 運 動 療 法 薬 物 治 療 を 行 うことが 重 要 である
20 歳 代 男 性 肥 満 糖 尿 病 非 アルコール 性 脂 肪 肝 でフォロー 中 糖 尿 病 薬 物 治 療 お よび 瀉 血 療 法 を 開 始 し 改 善 傾 向 を 示 していたが 体 重 のリハ ウント と 共 に 再 び 悪 化 減 量 が 不 十 分 でALTの 改 善 が 乏 しい ALT 400 300 200 100 0 体 重 116 kg 113 kg 112 kg 129 kg 126 kg HbA1c 8.3 % 5.9 % 5.6 % 7.4 % 6.1 % アクトス( 糖 尿 病 治 療 薬 ) 瀉 血 療 法 2011/5/26 2011/11/26 2012/5/26 2012/11/26 ネシーナ( 糖 尿 病 治 療 薬 ) リオヘ ル( 糖 尿 病 治 療 薬 ) ウルソ アクトス シタク リフ チン ( 糖 尿 病 治 療 薬 ) フェリチン 600 400 200 0
肝 細 胞 の 脂 肪 化 が 高 度 炎 症 は 弱 いが 肝 臓 のせんい 化 は 中 等 度 20 歳 代 とい う 年 齢 を 考 慮 すると 積 極 的 な 薬 物 治 療 が 必 要 と 考 えられる
ポイント 服 薬 食 事 運 動 療 法 のコンプライアンス 不 良 はすぐにリバウンドし 肝 機 能 が 悪 化 する 食 事 生 活 習 慣 改 善 を 維 持 するための 意 識 づけが 必 要 である 無 理 なダイエットプログラムはリバウンドの 原 因 となるので 継 続 可 能 な 食 事 運 動 療 法 を 計 画 する 定 期 的 に 薬 剤 師 管 理 栄 養 士 の 指 導 を 受 け る
30 歳 代 男 性 B 型 肝 炎 でフォロー 中 当 初 より 脂 肪 肝 高 フェリチン 血 症 があったた め ハ ラクルート 導 入 時 に 瀉 血 療 法 も 併 用 した HBV-DNAの 低 下 が 遅 延 していた が 体 重 増 加 に 伴 って 血 清 ALTが 変 動 するため 肝 生 検 を 施 行 した ALT 200 150 100 50 体 重 85 kg 78.5 kg 83 kg 88 kg 93.6 kg HBV-DNA 6.2 4.2 3.1 2.6 <2.1 瀉 血 療 法 フェリチン 400 300 200 100 0 2009/3/1 2010/3/1 2011/3/1 2012/3/1 2013/3/1 ハ ラクルート ( 核 酸 アナロク 製 剤 ) クレストール( 高 コレステロール 血 症 治 療 薬 ) リヒ テ ィル( 高 脂 血 症 治 療 薬 ) 0 メトク ルコ( 糖 尿 病 治 療 薬 )
2011 年 9 月 20 日 ハ ラクルート 導 入 2 年 5か 月 体 重 81kg, HBV-DNA 2.3, ALT 48 2012 年 4 月 10 日 ハ ラクルート 導 入 3 年 体 重 88kg, HBV-DNA 2.3, ALT 127
体 重 がタ イエット 成 功 時 の78.5kgから88kgにリハ ウント した 空 腹 時 血 糖 値 97mg/dL ヘモク ロヒ ンA1c 5.6% ( 国 際 基 準 6.0%)は 正 常 域 で あったが インスリン 抵 抗 性 の 指 標 であるHOMA-IRが5.0( 正 常 1.6 未 満 )であることからインスリン 抵 抗 性 と 診 断 した 糖 負 荷 試 験 をしたと ころ 境 界 型 であった 250 血 糖 値 200 150 100 50 糖 負 荷 糖 尿 病 型 の 基 準 正 常 上 限 血 清 インスリン 値 24.48 161.50 161.10 72.43 143.60 0 30 60 90 120 ( 分 )
ポイント 核 酸 アナログ 製 剤 が 効 いているのに 血 清 ALT が31 以 上 になっているときは 脂 肪 肝 が 合 併 し ていることも 念 頭 に 入 れる ウイルス 性 肝 炎 と 脂 肪 肝 は 合 併 しうるので 抗 ウイルス 療 法 施 行 中 においても 食 事 生 活 習 慣 に 配 慮 が 必 要 である
特 殊 なNASH 肥 満 のないNASH 薬 物 性 タモキシフェン ステロイド アミオダロン 消 化 器 の 手 術 後 小 腸 膵 臓 の 手 術
40 歳 代 女 性 左 乳 がん 術 後 患 者 術 前 抗 がん 剤 治 療 左 乳 房 切 除 術 後 放 射 線 治 療 後 内 分 泌 治 療 中 に 肝 機 能 障 害 で 紹 介 となる 400 術 前 化 学 療 法 でステロイト 手 術 タモキシフェン 300 200 100 0 ウルソ ヘ イスン( 糖 尿 病 治 療 薬 )
NASHの 治 療 薬 は? 糖 尿 病 治 療 薬 (インスリン 抵 抗 性 改 善 薬 ) 抗 酸 化 作 用 のあるビタミンE ある 種 の 高 血 圧 の 薬 抗 コレステロール 薬 ウルソ 瀉 血 療 法 世 界 中 でNASH 治 療 薬 が 開 発 中 である しかし 今 のところ 適 切 な 食 事 療 法 運 動 療 法 以 上 の 効 果 をあげている 薬 物 は 実 用 化 されていない
3METS 以 上 の 主 な 活 動 ( 運 動 )の 強 度 METS 運 動 強 度 歩 く 走 る 日 常 生 活 レジャー スポーツ 3 歩 行 (ゆっくり) 自 転 車 で 買 い 物 掃 除 ペットの 散 歩 ゴルフの 打 ちっ 放 し ボウリング 柔 軟 体 操 4 歩 行 ( 普 通 ) 一 般 的 な 家 事 水 中 フォーキング 社 交 ダンス ゴルフ(コース) 5 歩 行 ( 速 い) 子 供 と 遊 ぶ 階 段 を 下 りる 6 ジョギング(ゆっく り) 雪 かき エアロビックダンス テニス サイクリング スイミング メッツ 時 間 = エクササイズ 肥 満 の 運 動 療 法 としては1 日 平 均 4~5エクササイズ 行 う
本 邦 における 肝 炎 ウイルス 感 染 患 者 数 ( 厚 生 労 働 省 推 定 2010) B 型 肝 炎 C 型 肝 炎 キャリア 数 110~140 万 人 190~230 万 人 患 者 数 約 7 万 人 CH 5 万 人 LC HCC 2 万 人 約 37 万 人 CH 28 万 人 LC HCC 9 万 人
検 診 受 診 者 におけるHBs 抗 原 陽 性 率 都 道 府 県 別 比 較 3% 2% 全 国 平 均 1.14% 1% 0% 鳥 取 県 北 海 道 沖 縄 県 青 森 県 秋 田 県 宮 城 県 広 島 県 鹿 児 島 県 熊 本 県 佐 賀 県 岩 手 県 富 山 県 長 崎 県 福 島 県 福 岡 県 福 井 県 大 分 県 山 形 県 大 阪 府 宮 崎 県 島 根 県 石 川 県 愛 媛 県 栃 木 県 新 潟 県 高 知 県 徳 島 県 奈 良 県 山 梨 県 兵 庫 県 東 京 都 香 川 県 岐 阜 県 神 奈 川 県 山 口 県 静 岡 県 和 歌 山 県 埼 玉 県 愛 知 県 岡 山 県 京 都 府 茨 城 県 長 野 県 三 重 県 千 葉 県 滋 賀 県 群 馬 県 北 海 道 は 沖 縄 県 に 次 ぎ 全 国 2 番 目 に 高 いHBs 抗 原 陽 性 率 平 成 19 年 度 肝 炎 ウイルス 検 診 等 の 実 績 についてより 改 変 http://www.mhlw.go.jp/houdou/2009/03/dl/h0304-1a.pdf
HBs 抗 原 B 型 肝 炎 ウイルスの 形 態 HBVは 直 径 42nmの 二 重 構 造 の 球 形 のDNA 型 ウイルス HBV -DNA HBc 抗 原 HBV 電 子 顕 微 鏡 写 真 持 続 感 染 で 発 癌 リスクとなる 感 染 性 はHCVの10 倍 HIVの100 倍
HBV 持 続 感 染 者 の 感 染 ハ ターン 垂 直 感 染 ( 母 子 感 染 ) HBVキャリアの 母 親 からの 妊 娠 出 産 時 に 感 染 約 90%がキャリア 化 水 平 感 染 ( 乳 幼 児 期 ) 乳 幼 児 期 はHBVに 対 する 宿 主 の 免 疫 応 答 が 未 発 達 のためHBV 持 続 感 染 に 至 る 3 歳 以 下 の 感 染 で 約 80% 4~10 歳 の 感 染 で 約 30%がキャリア 化 B 型 肝 炎 訴 訟 対 象 者 を 念 頭
本 邦 のHBV 持 続 感 染 本 邦 におけるB 型 肝 炎 ウイルス(HBV) 感 染 率 は 約 1% 北 海 道 は 約 2% 胎 児 期 出 産 時 乳 幼 児 期 感 染 9 割 9 割 持 続 感 染 若 年 期 にe 抗 原 セロ コンバージョン ( 非 活 動 性 キャリア) 多 くは15~30 歳 になるとHBVに 対 する 免 疫 応 答 が 活 発 となり 肝 炎 となる そのうち 90%でHbe 抗 原 セロコンバージョン(SC)が 起 こり 肝 炎 が 終 息 し 無 症 候 性 キャリア となる SCが 起 こらないかSC 後 もウイルス 増 殖 がある 方 では 肝 病 変 が 進 展 する 1 割 活 動 性 肝 炎 ( 年 率 2%で 肝 硬 変 )
HBV 感 染 患 者 に 対 する 治 療 目 標 急 性 肝 不 全 からの 離 脱 予 測 予 防 に 限 界 がる 抗 癌 剤 免 疫 抑 制 剤 によるHBV 再 活 性 化 を 予 防 慢 性 肝 不 全 の 予 防 肝 発 癌 の 予 防 ハイリスク 群 の 拾 い 出 し 囲 い 込 みが 可 能 抗 ウイルス 療 法 によって 発 症 リスク 低 減 が 可 能
HBV 抗 ウイルス 療 法 の 目 標 短 期 目 標 慢 性 肝 炎 肝 硬 変 ALT 30 以 下 30 以 下 HBe 抗 原 陰 性 陰 性 HBV-DNA 核 酸 アナログ 治 療 継 続 例 IFN 終 了 例 /NA 中 止 例 陰 性 <4 log copies/ml 陰 性 陰 性 長 期 目 標 :HBs 抗 原 の 消 失
B 型 慢 性 肝 炎 治 療 ガイドラインの 基 本 指 針 35 歳 未 満 ではdrug free, 最 終 的 にHBs 抗 原 陰 性 化 を 目 指 して IFN 単 独 治 療 あるいは 核 酸 アナログ 製 剤 (NAs) IFNのsequential 療 法 を 基 本 とする 35 歳 以 上 はHBV-DNAの 持 続 陰 性 化 および ALT 値 の 持 続 正 常 化 を 目 指 してNAsの 長 期 投 与 あるいはNAs IFNとのsequential 療 法 でHBs 抗 原 陰 性 化 を 目 指 す 平 成 24 年 B 型 慢 性 肝 炎 の 治 療 ガイドライン ( 厚 生 労 働 省 )
HBV 持 続 感 染 者 における 治 療 対 象 ALT HBV-DNA 量 慢 性 肝 炎 31 U/L 4.0 log copies/ml 肝 硬 変 陽 性 ( 2.1 log copies/ml)
作 用 機 序 Peg-IFNa2aとENTの 薬 理 特 性 Peg-IFNa2a 抗 ウイルス 蛋 白 の 誘 導 免 疫 賦 活 エンテカビル 直 接 的 ウイルス 複 製 阻 害 投 与 経 路 皮 下 注 射 経 口 投 与 治 療 期 間 24~48 週 間 長 期 投 与 薬 剤 耐 性 なし 3 年 で1% 副 作 用 高 頻 度 で 多 彩 少 ない 催 奇 形 性 なし あり 妊 娠 中 の 投 与 原 則 不 可 原 則 不 可 非 代 償 期 肝 硬 変 への 投 与 治 療 反 応 の 頻 度 治 療 中 止 後 の 効 果 持 続 禁 忌 Hbe 抗 原 陽 性 の20~30% Hbe 抗 原 陰 性 の20~40% セロコンバージョン 例 では 高 率 可 能 高 率 低 率
B 型 肝 炎 の 治 療 目 標 1 ウイルス 増 殖 をおさえる ウイルスDNAを 低 くする エ ン テ カ ビ ル 投 与 1 年 後 の ウ イ ル ス 消 失 率 t (%) 100 80 60 40 20 0 HBeAg 陽 性 16 PEG-IFN (n=61) 52 ETV (n=33) (%) 100 80 60 40 20 0 HBeAg 陰 性 52 PEG-IFN (n=69) 84 ETV (n=37) 核 酸 アナログはウイルス 増 殖 をよく 抑 える (Reijnders JG et al. J Hepatol 2011)
腎 機 能 障 害 時 のETV 減 量 CCr Cystatin C ETV 投 与 量 50 以 上 1.2 未 満 通 常 用 量 0.5mg 毎 日 30~50 1.2~1.8 0.5mgを2 日 に1 回 10~30 1.8~3.7 0.5mgを3 日 に1 回 10 未 満 3.7 以 上 0.5mgを7 日 に1 回 血 液 透 析 又 は 腹 膜 透 析 (CAPD) 患 者 0.5mgを7 日 に1 回 ( 透 析 後 に 投 与 )
核 酸 アナログ 製 剤 の 問 題 点 2 服 薬 を 止 めるとHVB-DNA 血 清 ALTが 再 上 昇 する 肝 炎 が 再 燃 する 肝 胆 膵 2010
The steps of HBV replication targeted by nucleotide analogues (Dienstag JL, NEJM 2008)
ペガシス を 用 いた シークエンシャル 療 法 ( 海 外 データ) 核 酸 アナログ 1 年 以 上 N=23 ペガシス180 µg / 週 1 年 N=23 経 過 観 察 1 年 60% 40% 20% HBVDNA 量 < 10 2 copies/ml DNA 低 値 持 続 53.8% 50.0% 0% e 抗 原 陽 性 e 抗 原 陰 性 シークエンシャル 療 法 にペガシスが 有 用 T.Ba Trung et al, AASLD 2011
症 例 :48 歳 男 性 NAs 服 用 134カ 月 間 HBV-DNA<2.1(-), Genotype C, HBsAg 176.1, HBeAb(+), HBcrAg 3.3, Drug free score 2 点 (U/l) (IU/ml) 200 HBV-DNA <2.1- PEG-IFNα2a ETV <2.1+ 180μ g 150 100 HBsAg 176.1 ALT sag 50 0 HBsAg 1.88 0w 4w 8w 12w 16w 20w 24w
HBV 再 活 性 化 の 現 状 癌 化 学 療 法 免 疫 療 法 の 進 歩 に 伴 い 多 様 な 抗 癌 剤 や 免 疫 抑 制 剤 を 使 用 する 機 会 が 増 加 している HBs 抗 原 (+) 例 に 対 する 癌 化 学 療 法 に 伴 うHBV 再 活 性 化 は 従 来 より 報 告 されていた 一 方 HBs 抗 原 (-)でHBc 抗 体 (+)ないしHBs 抗 体 (+) 例 は 従 来 HBV 既 往 感 染 とされ 臨 床 的 には 治 癒 の 状 態 と 考 えられてき た 最 近 リツキシマブなど 強 力 な 免 疫 抑 制 剤 の 使 用 により このよ うな 既 往 感 染 例 からもHBV 再 活 性 化 により 重 症 肝 炎 が 発 症 す ることが 報 告 され de novo B 型 肝 炎 と 呼 ばれている 厚 生 労 働 省 班 の 全 国 調 査 によりこのようなde novo B 型 肝 炎 は 通 常 のB 型 肝 炎 に 比 して 劇 症 化 する 頻 度 が 高 率 で 死 亡 率 も 高 いことが 明 らかになっている 楠 本 茂 等, 血 液 腫 瘍 科 54(6):737-748, 2007. 坪 内 博 仁 等, 肝 臓 50(1):38-42, 2009.
慢 性 B 型 肝 炎 ウイルス 感 染 の 自 然 経 過 (Yim HJ, Hepatology 2005)
HBV 既 往 感 染 例 からの 肝 炎 (de novo 肝 炎 )と 急 性 肝 炎 の 予 後 の 違 い % 劇 症 化 率 % 25 100 P = 0.048 20 80 劇 症 化 した 場 合 の 死 亡 率 P = 0.031 15 10 5 22% 9% 60 40 20 100% 47% 0 de novo 肝 炎 5/23 急 性 肝 炎 45/529 0 de novo 肝 炎 急 性 肝 炎 5/5 21/45 LVD 治 療 5/5(100%) 29/45(81%) Umemura T, et al., Clin Infect Dis 2008; 47(5): e52-56
日 本 におけるHBV 感 染 率 日 本 のHBVキャリアは 約 130~150 万 人 ( 全 人 口 の 約 1%) References S. Kusumoto 2) (2009) Y. Urata 3) (2011) HBVキャリア HBs 抗 原 (+) 1.5% (56/3,874) 1.4% (6/428) HBV 既 往 感 染 HBs 抗 原 (-) HBc 抗 体 (+) and/or HBs 抗 体 (+) 23.2% (899/3,874) 31.5% (135/428) 2) S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 13-23. 名 古 屋 市 立 大 学 病 院 の 輸 血 前 検 査 データ(2005~2006 年 の2 年 間 3,874 検 体 ) 3) Y. Urata et al. Mod Rheumatol 2011 (21):16 23. 青 森 県 五 所 川 原 市 立 西 北 中 央 病 院 リウマチ 科 のリウマチ 治 療 患 者 428 例 HBs 抗 原 陰 性 422 例 の 年 齢 中 央 値 :62.3 歳
HBV 再 活 性 化 の 頻 度 とリスク HBV HBs 抗 原 (+) 高 リスク 24-53% 6), 7), 10) 極 めて 高 リスク >50% 5) HBs 抗 原 (-) HBc 抗 体 (+) and/or HBs 抗 体 (+) 低 リスク 1.0-2.7% 4), 7) 高 リスク 12.2-23.8% 4), 11) 高 リスク 14-20% 3), 8) 全 マーカー (-) 全 身 化 学 療 法 リツキシマブ+ ステロイド 併 用 造 血 細 胞 移 植 臓 器 移 植 免 疫 抑 制 3) Dhedin N et al. Transplantation. 1998;66:616 9. 4) Hui CK et al. Gastroenterology. 2006;131:59 68. 5) Lau GK et al. Bone Marrow Transplant.1997;19:795 9. 6) Lau GK et al. Gastroenterology. 2003;125:1742 9. 7) Lok AS et al. Gastroenterology. 1991;100:182 8. 8) Seth P et al. Bone Marrow Transplant. 2002;30:189 94. S. Kusumoto et al. Int J Hematol 2009 (90): 13-23
難 治 性 の 肝 胆 道 疾 患 に 関 する 調 査 研 究 班 肝 硬 変 を 含 めたウイルス 性 肝 疾 患 の 治 療 の 標 準 化 に 関 する 研 究 班 日 本 肝 臓 学 会 http://www.jsh.or.jp/medical/index.html 免 疫 抑 制 化 学 療 法 により 発 症 するB 型 肝 炎 対 策 ガイドライン (2011.9.26 改 訂 版 ) スクリーニング( 全 例 ) HBs 抗 原 HBs 抗 原 (+) HBs 抗 原 (-) HBc 抗 体 HBs 抗 体 HBe 抗 原 HBe 抗 体 HBV DNA 定 量 HBc 抗 体 (+) and/or HBs 抗 体 (+) HBV DNA 定 量 (+): 検 出 感 度 以 上 (-): 検 出 感 度 未 満 HBc 抗 体 (-) and HBs 抗 体 (-) 通 常 の 対 応 核 酸 アナログ 投 与 モニタリング HBV DNA 定 量 1 回 /1~3か 月 (AST/ALT 1 回 /1~3か 月 ) 治 療 終 了 後 少 なくとも12ヶ 月 まで 継 続 (+): 2.1 以 上 (-): <2.1 (+) 以 下
de novo B 型 肝 炎 の 臨 床 パターン 2 HBs 抗 原 陽 転 化 3 ALT 上 昇 1 HBV DNA 上 昇 RCHOP, rituximab, cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisolone; LOD, limit of detection. C-K Hui,et al. Gastroenterology 2006;131:59-68
重 要 な 基 本 的 注 意 としてB 型 肝 炎 再 活 性 化 に 関 する 注 意 が 添 付 文 書 に 記 載 されている 主 な 薬 剤 対 象 疾 患 適 用 薬 効 分 類 名 一 般 名 抗 リウマチ 剤 メトトレキサート 1) 免 疫 抑 制 剤 タクロリムス 2) 関 節 リウ マチ 完 全 ヒト 型 可 溶 性 TNFα/LTαレセプター 製 剤 エタネルセプト 3) インフリキシマブ 4) 抗 ヒトTNFαモノクローナル 抗 体 製 剤 アダリムマブ 5) ゴリムマブ 6) T 細 胞 選 択 的 共 刺 激 調 節 剤 アバタセプト 7) 1) 添 付 文 書 2011 年 8 月 改 訂 ( 第 15 版 ), 2) 添 付 文 書 2011 年 7 月 改 訂 ( 第 28 版 ) 3) 添 付 文 書 2010 年 9 月 改 訂 ( 第 8 版 ), 4) 添 付 文 書 2011 年 8 月 改 訂 ( 第 20 版 ) 5) 添 付 文 書 2011 年 9 月 改 訂 ( 第 11 版 ), 6) 添 付 文 書 2011 年 9 月 作 成 ( 第 1 版 ) 7) 添 付 文 書 2011 年 5 月 改 訂 ( 第 2 版 )
Hepatitis C virus Wikipedia: http://ja.wikipedia.org/wiki/
シメプレビルの 作 用 機 序 NS3/4Aプロテアーゼに 対 するシメプレビルの 酵 素 阻 害 作 用 ( 社 内 資 料 BiochemActivity-AVMR)
肝 炎 の 治 癒 および 発 癌 抑 制 を 目 指 した 血 清 ALT 正 常 C 型 肝 炎 例 への 抗 ウイルス 治 療 ガイドライン ALT PLT 15 10 4 /μl <15 10 4 /μl 30IU/L 31-40IU/L 2-4ヵ 月 毎 にALT 値 フォロー ALT 値 上 昇 を 呈 した 時 点 で 完 治 の 可 能 性 発 癌 リスクを 評 価 し 抗 ウイルス 療 法 を 考 慮 65 歳 以 下 は 抗 ウイルス 療 法 の 考 慮 線 維 化 進 展 例 がかなり 存 在 可 能 なら 肝 生 検 を 施 行 し F2A2 以 上 の 例 に 抗 ウイルス 療 法 を 考 慮 肝 生 検 非 施 行 例 は2-4ヵ 月 毎 に ALT 値 を 測 定 し 異 常 を 示 した 時 点 で 抗 ウイルス 療 法 を 考 慮 慢 性 肝 炎 治 療 に 準 じる 遺 伝 子 型 ウイルス 量 年 齢 などを 考 慮 し 通 常 のC 型 慢 性 肝 炎 治 療 に 準 じて 治 療 法 を 選 択 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 肝 炎 克 服 緊 急 対 策 研 究 事 業 ( 肝 炎 分 野 ) ウイルス 性 肝 炎 における 最 新 の 治 療 法 の 標 準 化 を 目 指 す 研 究 に 関 する 研 究 平 成 23 年 度 総 括 分 担 研 究 報 告 書 より 改 変
インターフェロン 治 療 SVR 率 ウイルス 量 : 量 が 少 ないほど 有 効 ウイルス 型 :2a, 2bで 有 効 1bは 効 きにくい IFN 単 独 治 療 による 著 効 例 の 割 合 HCVジェノタイプ 1b 2a,2b ウ イ ル ス 多 い 80-90% <2-3% 85-90% 20-30% 量 70-80% 80-90% 少 ない 30-40% 50-70%
前 治 療 歴 別 の3 剤 および2 剤 併 用 療 法 : 臨 床 成 績 (%) 100 80 73.0% (92/126) 88.1% (96/109) 3 剤 併 用 療 法 (T12/PR24) 2 剤 併 用 療 法 (PR48) オープンラベル 並 行 群 間 比 較 試 験 S V R 率 60 40 49.2% (31/63) 34.4% (11/32) 20 0 初 回 治 療 前 治 療 後 再 燃 前 治 療 無 効 テラプレビル 国 内 臨 床 試 験 総 括 報 告 書 より
シメプレビル 第 3 相 試 験 : CONCERTO 試 験 SVR24 (%) 100 88.6 89.8 91.7 96.6 80 S V R 率 60 40 56.7 50.9 35.8 38.5 20 0 109/123 34/60 27/53 19/53 44/49 22/24 10/26 28/29 SMV (12 週 ) 初 回 治 療 例 PBO CONCERTO 1 SMV (12 週 ) 前 治 療 無 効 例 SMV (24 週 ) CONCERTO 2 SMV (12 週 ) 前 治 療 再 燃 例 CONCERTO 3 SMV (12 週 ) 初 回 治 療 例 SMV(12 週 ) +PR48 前 治 療 無 効 例 CONCERTO 4 SMV (12 週 ) 前 治 療 再 燃 例 PBO: プラセボ;SMV: シメプレビル ヤンセンファーマ シメプレビル 申 請 資 料
難 治 性 肝 性 腹 水 浮 腫 の 薬 物 治 療 第 一 選 択 : 抗 アルドステロン 薬 アルダクトンA 25-100mg/ 日 ソルダクトン 注 200-400mg/ 日 副 作 用 : 高 K 血 症 女 性 化 乳 房 第 二 選 択 :ループ 利 尿 薬 ラシックス 20-80mg/ 日 ラシックス 注 20mg 副 作 用 : 低 K 血 症 脱 水 腹 水 の 腹 膜 からの 再 吸 収 量 :500mL/ 日 程 度 過 剰 な 腹 水 除 去 は 循 環 血 漿 量 の 低 下 をきたす 体 重 減 少 は1 日 1kg 以 内 過 剰 な 腹 水 治 療 は 脱 水 となり 低 血 圧 めまい 筋 痙 攣 肝 性 脳 症 腎 障 害 をまねく 羽 ばたき 振 戦 低 K 高 BUN アルカローシスがあれば 利 尿 剤 中 止
各 種 利 尿 薬 の 作 用 部 位 抗 アルドステロン 薬 下 垂 体 後 葉 ループ 利 尿 薬 Na + 2Cl - K + Na + K + バソプレシン V2 受 容 体 拮 抗 薬 V2 受 容 体 ( 腎 集 合 管 ) ADH H2O 水 の 再 吸 収 を 促 進 して 尿 量 減 少
80 歳 代 女 性 非 B 非 C 型 肝 硬 変 体 重 (kg) 54 52 50 48 46 44 42 40 尿 量 (ml) 4000 3000 2000 1000 アルブミン 製 剤 フロセミド60mg/day スピロノラクトン75mg/day トルバプタン7.5mg/day 血 清 Na 体 重 血 清 Na (meq/l) 150 145 140 135 130 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 入 院 後 日 数
ネクサバール 有 効 例 腫 瘍 マーカーの 推 移 3500 sorafenib 800mg 400mg (%) 3000 TAI Radiation bisphosphonat 100 2500 80 2000 60 1500 40 1000 500 PIVKA-Ⅱ AFP AFP-L3(%) 20 0 2009/10 2010/10
肝 炎 関 係 薬 価 薬 物 1 錠 単 価 1 日 量 価 格 バラクルード 1032.3 円 1032.3 円 ゼフィックス 622.0 円 ヘプセラ 1252.1 円 1874.1 円 レベトール 643.7 円 1931.1 円 コペガス 767.3 円 2211.9 円 テラビック 1389.9 円 12509.1 円 ソブリアード 13134.6 円 13134.6 円 ネクサバール 4547.2 円 18188.8 円 サムスカ 1660.3 円 1660.3 円
国 の 肝 炎 医 療 助 成 ウイルス 性 肝 炎 進 行 防 止 対 策 ( 肝 炎 治 療 特 別 促 進 事 業 ) 対 象 1 B 型 C 型 慢 性 肝 炎 C 型 代 償 性 肝 硬 変 で 根 治 目 的 のインターフェロン 治 療 中 または 予 定 2 B 型 慢 性 肝 炎 肝 硬 変 で 核 酸 アナログ 製 剤 (バラクルード ゼフィックス ヘプセラ)によ る 治 療 中 または 治 療 予 定 http://www.pref.hokkaido.lg.jp/hf/kth/kak/tokusitu/sinnkannenn.htm
北 海 道 独 自 の 肝 炎 医 療 費 助 成 制 度 北 海 道 ウイルス 性 肝 炎 進 行 防 止 対 策 対 象 疾 患 : ウイルス 性 肝 炎 (B 型 C 型 ) 慢 性 肝 炎 申 請 前 6か 月 以 内 に 30 日 以 上 の 間 隔 をおき ALT 値 が 基 準 値 上 限 の2 倍 以 上 の 値 を2 回 以 上 示 している インターフェロン 治 療 終 了 後 1 年 以 内 肝 硬 変 腹 腔 鏡 肝 生 検 画 像 診 断 などにより 肝 硬 変 と 診 断 くも 状 血 管 腫 手 掌 紅 斑 女 性 化 乳 房 食 道 静 脈 瘤 腹 壁 静 脈 怒 張 腹 水 肝 腫 脾 腫 など 肝 硬 変 に 起 因 する 臨 床 所 見 が 認 められるもの ヘパトーム 負 担 限 度 額 一 医 療 機 関 ごとに 入 院 44,400 円 / 月 外 来 12,000 円 / 月 保 険 調 剤 なし 市 町 村 民 税 非 課 税 世 帯 の 方 は 自 己 負 担 なし http://www.pref.hokkaido.lg.jp/hf/kth/kak/tokusitu/shintaisaku.htm