213 年 5 月 29 日 福 岡 市 薬 剤 師 会 講 演 肺 癌 多 様 化 する 肺 がんの 薬 物 療 法 国 立 病 院 機 構 九 州 がんセンター 呼 吸 器 腫 瘍 科 竹 之 山 光 広 がんの 罹 患 率 と22 年 までの 予 測 男 性 女 性 5 人 口 1 万 対 5 人 口 1 万 対 3 1 3 1 胃 肺 大 腸 前 立 腺 肝 臓 膵 臓 3 3 1 3 1 3 1 胃 子 宮 肺 がん 大 腸 がん 乳 がん 前 立 腺 がんは 増 加 傾 向 1975 198 1985 199 1995 2 25 21 215 22 ( 年 ) 1 肺 膵 臓 乳 房 肝 臓 大 腸 1975 198 1985 199 1995 2 25 21 215 22 ( 年 ) 1 2 8, 7, 6, 5, がんの 部 位 別 死 亡 数 21 年 死 亡 総 数 :1,197,12 197 人 がん 死 亡 総 数 : 353,499 人 (29.5%) 4, 3, 2 2, 21 1, がんの 罹 患 数 と 死 亡 数 (25 年 ) 12 1 治 療 で 助 かる 率 の 高 いがん 担 がん 状 態 でも 長 生 きするがん 8 6 4 2 死 亡 率 の 高 いがん 罹 患 数 系 列 2 系 列 死 亡 1数 4
肺 癌 の 治 療 成 績 切 除 肺 癌 症 例 (N=131)の 生 存 曲 線 ( 肺 癌 登 録 合 同 委 員 会 ) 主 な 癌 の5 年 生 存 率 ( 国 際 的 に 見 て) 肺 癌 15% 大 腸 癌 5 乳 癌 75 前 立 腺 癌 8 62% 肺 癌 の 特 徴 : 予 後 不 良 と 言 われ 続 けてきた 28 年 肺 癌 総 手 術 件 数 =28176( 呼 吸 器 外 科 専 門 医 合 同 委 員 会 調 査 ) 28176 x.62=17469 肺 癌 発 生 件 数 推 計 値 =656+175=831 肺 癌 の 治 療 法 の 推 移 ( 九 州 がんセンター) 肺 がんの 診 断 手 順 (22 年 ~211 年 ) 問 診 症 候 症 状 ア プ ロ ー チ の 流 れ 検 査 理 学 所 見 ( 視 診 触 診 打 診 聴 診 ) <まず 以 下 のような 検 査 を 行 う> 胸 部 X 線 検 査 喀 痰 細 胞 診 ( 胸 部 CT 検 査 )など < 上 記 の 検 査 で 肺 がんが 疑 われたとき> 確 定 診 断 の 実 施 気 管 支 鏡 検 査 経 皮 的 肺 生 検 胸 腔 鏡 検 査 縦 隔 鏡 検 査 など < 上 記 の 検 査 で 肺 がんの 確 定 診 断 が 得 られた 場 合 > 病 期 診 断 の 実 施 頭 部 MRI CT 腹 部 CT エコー 骨 シンチグラフィー PETなど 参 考 : 肺 癌 ( 南 光 堂 )P11~15 8
肺 癌 の 治 療 方 針 決 定 のための3 大 因 子 組 織 型 臨 床 病 期 全 身 状 態 小 細 胞 癌 か 非 小 細 胞 癌 か? 扁 平 上 皮 癌 か 非 扁 平 上 皮 癌 か? IA B 期 /II A B 期 /III A B 期 /IV 期 PS 耐 術 能 予 測 残 存 肺 活 量 肺 が ん 肺 癌 の 組 織 分 類 腺 がん 扁 平 上 皮 がん 大 細 胞 がん 非 小 細 胞 肺 が 肺 がん 全 体 の 肺 がん 全 体 の 肺 がん 全 体 の ん 約 5-6% 約 25-3% 数 % 小 細 胞 肺 が ん 肺 がん 全 体 の 約 15-2% 組 織 診 断 は HE 染 色 免 疫 染 色 免 疫 染 色 で 行 う 病 期 診 断 とは がんの 進 行 度 を 確 認 するため 病 期 診 断 (Staging)を 行 います 病 期 診 断 は 治 療 法 を 決 定 する 上 で 重 要 な 情 報 になります 病 期 診 断 (Staging)における3つの 因 子 1. 原 発 巣 (がんが 発 生 した 場 所 )の 状 況 :T 因 子 2. リンパ 節 への 転 移 の 状 況 :N N 因 子 3. 遠 隔 転 移 の 状 況 :M 因 子 この3つの 因 子 により がんの 進 行 度 を 大 きく 6 期 ( 潜 在 がん 期 ~Ⅳ 期 )に 分 けられる 潜 在 がんと 期 のがんは 極 めて 早 期 のがんであるため 見 つかることは 少 ないのが 現 状 である 11 病 期 の 決 定 原 発 巣 (T) リンパ 節 への 転 移 (N) 遠 隔 転 移 (M)のそれぞれの 状 況 を 確 認 後 それらを 組 み 合 わせることによって 病 期 を 判 断 する 病 期 の 分 類 表 ⅠA 期 T1aまたはT1b N M ⅠB 期 T2a N M T1aまたはT1b N1 M ⅡA 期 T2a N1 M T2b N M ⅡB 期 T2b N1 M T3 N M T1aまたはT1b N2 M T2aまたはT2b N2 M ⅢA 期 T3 N2 M T3 N1 M T4 N M T4 N1 M ⅢB 期 Any T N3 M T4 N2 M Ⅳ 期 Any T Any N M1aまたはM1b 参 考 : 肺 癌 取 扱 い 規 約 改 訂 第 7 版 抜 粋 ( 別 冊 )
治 療 法 の 選 択 病 期 による 治 療 方 針 I 期 II 期 III 期 IV 期 進 行 度 ( 病 期 ) Ⅰ 期 非 小 細 胞 肺 がん 手 術 + 術 後 補 助 化 学 療 法 (2cm 以 上 ) 進 行 度 ( 病 期 ) Ⅰ 期 小 細 胞 肺 がん 手 術 + 化 学 療 法 Ⅱ 期 手 術 + 術 後 補 助 化 学 療 法 限 局 型 化 学 療 法 + 放 射 線 療 法 ⅢA 期 ⅢB 期 Ⅳ 期 一 部 は 手 術 (+ 化 学 療 法, 放 射 線 療 法 ) それ 以 外 は 化 学 療 法 + 放 射 線 療 法 化 学 療 法 + 放 射 線 療 法 化 学 療 法 または 分 子 標 的 治 療 進 展 型 化 学 療 法 再 発 例 化 学 療 法 または 分 子 標 的 治 療 再 発 例 化 学 療 法 局 所 療 法 外 科 療 法 放 射 線 療 法 術 後 補 助 化 学 療 法 全 身 療 法 化 学 療 法 緩 和 療 法 13 15 16
Japan Lung Cancer Research Group (JLCRG) UFT trial T1 (Stage IA) T2 (Stage IB) B. 術 後 テガフール ウラシル 配 合 剤 (UFT) 療 法 腫 瘍 径 2cmを 超 える 術 後 病 期 ⅠA 期 および 術 後 病 期 ⅠB 期 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 して テガフール ウラシル 配 合 剤 療 法 を 行 うよう 勧 められる (グレードB) Pr robability of surviv val (%) 1 9 8 7 UFT 6 Control 5 4 3 H.R.=.965 [.638-1.459], p=.866 2 5 Year Survival UFT (362) 89.% 1 Cont.(354) 89.% 1 2 3 4 5 6 7 8 Years after resection Pr robability of surviv val (%) 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 11.4% UFT Control H.R.=.482 [.286-.813], p=.5 5 Year Survival UFT (129) 84.9% Cont.(134) 73.5% 1 2 3 4 5 6 7 8 Years after resection 西 日 本 肺 癌 グループでは Ⅰ-Ⅲ 期 を 対 象 に CDDP+VDS+テガフール ウラシル 配 合 剤 (UFT)とUFT 手 術 単 独 の3 群 についての 比 較 試 験 が 行 われ 5 年 生 存 率 でUFT 群 は64.1%と 手 術 単 独 群 の49.%と 比 し 有 意 に 良 好 で あった 15) その 後 Japan Lung Cancer Research Group (JLCRG)でI 期 肺 腺 癌 に 対 するUFTの 効 果 を 検 討 する 第 Ⅲ 相 試 験 が 行 われ 全 体 では3%(85% 88%) IB 期 (T>3cm)においては11%(74% 85%)の 上 乗 せ 効 果 が 認 められ た 16) あと4つの 臨 床 試 験 を 加 えて 行 われたmeta-analysis(23 症 例 )の 結 果 全 体 で4.3%(77.2% 81.5%)の5 年 生 存 率 の 改 善 を 認 め UFTの 有 効 性 が 確 認 された 17) また サブグループ 解 析 においては 2cmを 超 える 症 例 でハ ザード 比.63(.43-.92)と 良 好 な 結 果 が 得 られた TNM 分 類 の 改 訂 ( 第 7 版 )により T1はT1a( 腫 瘍 径 2cm 以 下 ) T1b( 腫 瘍 径 >2cmで かつ3cm 以 下 )の2つのグループに 分 類 されることになり 新 しい 分 類 に 基 づくサブグルー プ 解 析 がなされたが T1bにおいて6%(82% 88%)の5 年 生 存 率 の 改 善 ハザード 比.62(.45.9)と 良 好 な 結 果 を 示 した 18) よって 腫 瘍 径 2cmを 超 えるものに 対 してはUFT 療 法 が 考 慮 されるが サブ グループ 解 析 による 報 告 のみのため 術 後 補 助 化 学 療 法 としてのUFTの 使 用 は 推 奨 グレードをBとした Phase III Adjuvant trials in NSCLC Trials n Stage Regimen Result ALPI 129 I - III MVP negative BLT 482 I - III VP negative ANITA 831 IB -IIIA CDDP+NVB positive IALT 1867 I - III CDDP+Vinca positive JBR1 482 IB - II CDDP+NVB positive CALGB9633 344 IB CBDCA+TXL negative JCOG934 119 N2-IIIA CDDP+Vindesine negative JLCRG 999 I (Ad) UFT positive 19
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) 完 全 切 除 された 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 する シスプラチンベースの 術 後 補 助 療 法 を 評 価 した 5つの 試 験 ( 計 4584 人 の 患 者 ) のメタアナリシス HR=.89 (95% CI,.82 to.96) P=.55 survival benefits: 3 年 生 存 率 で3.9% 5 年 生 存 率 で5.4% Pignon JP, et al. J Clin Oncol 28;26:3552-9 Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) Analysis by stage Stage Hazard Ratio (HR) [95% CI] IA 1.4 [.95 to 2.6] IB.93 [.78 to 1.1] II.83 [.73 to.95] III.83 [.72 to.94] Analysis by associated drugs Drugs Hazard Ratio (HR) [95% CI] Vinorelbine.8 [.7to.91] Etoposide or Vinca alkaloid.92 [.8 to 1.7] Other 97.97 [.84 to 1.13] 13] Pignon JP, et al. J Clin Oncol 28;26:3552-9 Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) Cisplatin/Vinorelbine analysis A. 術 後 シスプラチン 併 用 療 法 術 後 病 期 Ⅱ 期 ⅢA 期 完 全 切 除 例 に 対 して シスプラチンの 投 与 が 可 能 であれば 術 後 にシスプラチン 併 用 化 学 療 法 を 行 うよう 勧 められる (グレードB) HR=.8, 95% CI:.7.91 LACEの 中 で シスプラチン+ビノレルビンが 用 いられた1888 人 の 解 析 (ANITA, BLT, IALT, JBR.1) Douillard JY, et al. JTO 21; 5: 22-228. 1995 年 にNon-small Cell Lung Cancer Collabollative Groupより 手 術 単 独 群 と 術 後 補 助 化 学 療 法 群 のランダム 化 比 較 試 験 のメタアナリシスが 報 告 され CDDP 併 用 療 法 の 術 後 補 助 化 学 療 法 で 相 対 死 亡 危 険 率 を13% 減 少 し 有 意 差 は 認 めないが5 年 生 存 率 を5% 改 善 するとの 結 果 であった 1) このメタアナリシスの 結 果 を 基 に International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group (IALT) JBR.1 及 びAdjuvant Navelbine International Trial association (ANITA) trialなどの 比 較 試 験 が 行 われ いずれもCDDP 併 用 療 法 を 術 後 補 助 化 学 療 法 として 行 うことで 無 病 生 存 率 及 び5 年 生 存 率 の 向 上 が 得 られた 2-4) 長 期 フォローアップの 結 果 においても 術 後 補 助 療 法 の 有 用 性 が 再 確 認 されたが 5, 6) 術 後 5 年 を 超 えるとその 差 が 縮 まることも 示 された 5) これらの 比 較 試 験 に Adjuvant Lung Cancer Project Italy (ALPI) 7) Big Lung Trial (BLT) 8) を 加 えた 5つの 比 較 試 験 につい て 4584 症 例 の 個 々のデータに 基 づくメタアナリシスが 行 われた (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE) そ の 結 果 術 後 生 存 に 対 するハザード 比.89 (95% 信 頼 区 間.82-.96)と 術 後 補 助 療 法 による 有 意 な 延 命 効 果 が 示 された 病 期 別 のハザード 比 では IA 期 で1.4 (.95-2.6) IB 期 で.93 (.78-1.1) II 期 で.83 (.73-.95) III 期 で.83 (.72-.94)という 結 果 であった 9) サブグループ 解 析 として CDDP + VNRに 限 ったメタアナリシスもなさ れ ハザード 比.8(.7-.91) 手 術 単 独 に 対 するCDDP+VNRの 生 存 率 向 上 は II 期 で43%が54% III 期 で25%が 4%で 生 存 率 向 上 効 果 が 顕 著 であった 1) これまでの34の 臨 床 試 験 8447 症 例 を 集 めたメタアナリシスでも 同 様 の 結 果 が 示 され エビデンスとしては I である 11) 術 後 補 助 化 学 療 法 による 治 療 関 連 死 は LACE.9%で あった 1) しかし これらのエビデンスが 全 て 国 外 のデータ( 一 部 の 試 験 には 本 邦 の 施 設 も 参 加 )であることなど 本 邦 の 肺 癌 治 療 への 外 挿 性 を 総 合 的 に 判 断 した 結 果 推 奨 グレードをBとした 担 当 医 は 患 者 患 者 家 族 に 対 してこの エビデンスを 十 分 に 説 明 した 上 で CDDP 併 用 化 学 療 法 を 行 うかどうかを 決 定 することが 望 ましい 日 本 肺 癌 学 会 肺 癌 診 療 ガイドライン
D. 術 後 に 対 する 分 子 標 的 薬 術 後 に 対 するEGFR-TKIによる 治 療 はすすめるだけの 根 拠 が 明 確 でない (グレードC2) 多 施 設 共 同 医 師 主 導 治 験 (WJOG641L) 非 小 細 胞 肺 癌 完 全 切 除 後 Ⅱ-Ⅲ 期 のEGFR 変 異 陽 性 例 に 対 する シスプラチン+ビノレルビン 併 用 療 法 を 対 照 としたゲフィチニブの 術 後 補 助 化 学 療 法 のランダム 化 比 較 第 Ⅲ 相 試 験 わが 国 において ⅠB-ⅢA 期 を 対 象 として 完 全 切 除 された 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 して 術 後 治 療 とし てgefitinibを 投 与 する 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 が 行 われたが 有 害 事 象 のため 試 験 が 中 止 された 21) 同 様 のポピュレーションに 対 して 行 われ 21 年 のASCOで 報 告 されたBR.19の 結 果 であるが 術 後 生 存 に 対 するハザード 比 1.24(.94-1.64)とむしろ 有 害 であった 22) EGFR 遺 伝 子 に 変 異 を 有 する 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 してはEGFR-TKIはプラチナ 併 用 療 法 に 比 べ 高 い 奏 効 率 と 無 増 悪 生 存 期 間 延 長 効 果 が 報 告 されているが 生 存 期 間 延 長 効 果 を 示 したものはな い EGFR-TKIの 効 果 が 期 待 されるEGFR 遺 伝 子 変 異 を 有 する 患 者 に 対 する EGFR-TKIによる 術 後 補 助 化 学 療 法 は 臨 床 試 験 ( 治 験 )においてのみ 許 容 される 血 管 新 生 阻 害 剤 であるBevacizumab (Avastin)の 肺 癌 に 対 する 術 後 補 助 療 法 については 現 在 米 国 (ECOG)で 臨 床 第 Ⅲ 相 試 験 が 進 行 中 であり Bevacizumabの 使 用 を 勧 めるだけの 根 拠 になるエ ビデンスは 皆 無 である 現 時 点 では 臨 床 試 験 ( 治 験 ) 以 外 での 使 用 は 許 容 されない 割 付 調 整 因 子 施 設 病 期 分 類 性 別 年 齢 完 全 切 除 された 病 理 病 期 Ⅱ-Ⅲ 期 のEGFR 変 異 陽 性 の 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 ゲフィチニブ 群 ゲフィチニブ25mg 1 日 1 回 2 年 間 経 口 投 与 RANDOMIZE シスプラチン+ビノレルビン 群 シスプラチン 8 mg/m 2 day1 ビノレルビン 25 mg/m 2 day1 8 3 週 毎 に4コース 施 行 Primary endpoint Secondary endpoints 無 再 発 生 存 期 間 全 生 存 期 間 安 全 性 と 忍 容 性 再 発 形 式 26 肺 がん 薬 物 療 法 の 歴 史 と 治 療 成 績 の 向 上 3 25 2 15 1 5 進 行 肺 がんの 平 均 的 な 生 存 期 間 ( 月 ) 6ヵ 月 12ヵ 月 25ヵ 月 1 2 3 化 学 療 法 剤 の 開 発 1983 年 シスプラチン 承 認 分 子 標 的 薬 の 開 発 EGFR 遺 伝 子 199 年 以 降 22 年 27 年 29 年 第 3 世 代 ゲフィチニブ エルロチニブ ペメトレキシド 抗 がん 剤 の 出 現 (イレッサ) (タルセバ) (アリムタ) ベバシズマブ ビノレルビン ゲムシタビン (アバスチン) パクリタキセル イリノテカン ドセタキセル トポテカン アムルビシン ペメトレキセド ティ エス-1 EML4 ALK 遺 伝 子 212 年 クリゾチニブ 27 Incidence of Single Driver Mutations 肺 癌 ( 腺 癌 )における 遺 伝 子 変 異 USA U.S.A. Lung Cancer Mutation Consortium 22% 7% 17% EGFR KRAS EML4-ALK Double Mut BRAF PIK3CA HER2 MET Amp MEK1 NRAS AKT1 No Mut National Kyushu Cancer Center 112(43.7%) 3(1.2%) 7(2.7%) p-stage I 12(46.8%) 14(5.5%) Mutation 54.3% (28/516) Mutation 56.2% (144/256) EGFR K-ras EML4-ALK B-RAF Wild-type 28
進 行 期 非 小 細 胞 肺 癌 の 一 次 治 療 進 行 期 非 小 細 胞 肺 癌 の 一 次 治 療 遺 伝 子 診 断 が 基 本 組 織 型 の 違 い 遺 伝 子 異 常 の 有 無 組 織 型 の 違 い 遺 伝 子 異 常 の 有 無 29 3 NEJ2 study 主 要 評 価 項 目 : 無 増 悪 生 存 期 間 進 行 期 非 小 細 胞 肺 癌 の 一 次 治 療 ival (%) ssion-free Survi Progres CBDCA+PTX (N=11) Gefitinib (N=114) WJTOG345 study Months since Randomization Median PFS HR (95% CI) Gefitinib 1.8mo.3 CBDCA+PTX 5.4mo (.22.41) p<.1 Log rank test Maemondo,et et al; New Engl JMed:362(25) Med:362(25),238-88(21) 88(21) 非 扁 平 上 皮 癌 EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 progression (% %) Prop portion without CDDP+DTX (N=86) Gefitinib (N=86) Median PFS Gfitiib 92 HR (95% CI) Gefitinib 9.2mo.489 CDDP+DOC 6.3mo (.336.71) p<.1 Log rank test Months since Randomization Mitsudomi,et al; Lancet Oncology:11(2),121-8(21) 31 32
イレッサ(ゲフィチニブ)の 適 応 の 変 遷 22 年 世 界 に 先 駆 けて 日 本 で 承 認 が 得 られた 際 の 効 能 効 果 は 手 術 不 能 又 は 再 発 の 非 小 細 胞 肺 がん イレッサ(ゲフィチニブ)の 臨 床 背 景 因 子 別 の 奏 功 率 (%) 7 Kaneda,H.:Lung Cancer 46(2),247-254(24) 213 年 現 在 の 日 本 での 効 能 効 果 は 5 4 6 Ando,M.:Journal of Clinical Oncology,24(16),2549-2556(26) Konishi,J.:Anticancer Research,25(1B),435-442(25) Okamoto,T.:European Journal of Cancer,41(9),1286-129(25) 西 脇 裕 : 癌 と 化 学 療 法,31(4),567 3-573(24)/( ) 社 内 資 料 2 1 腺 癌 以 外 喫 煙 者 男 性 全 体 腺 癌 女 性 非 喫 煙 者 Satouchi,M.:British Journal of Cancer 96(8),1191-1196(27) Sone,T:Cancer,19(9),1836-1844(27) Takano,T.:Lung Cancer 45(1),93-14(24) 33 34 イレッサ(ゲフィチニブ)の 重 大 な 副 作 用 急 性 肺 障 害 間 質 性 肺 炎 について 自 覚 症 状 息 切 れ 呼 吸 がしにくい 咳 発 熱 ざ 瘡 様 皮 疹 - 病 態 - 病 態 頭 部 顔 面 前 胸 部 下 腹 部 大 腿 などの 毛 包 に 一 致 した 紅 斑 の 丘 疹 膿 胞 が 出 現 する 通 常 のざ 瘡 と 異 なり 1 個 疹 が 大 きめで 鮮 明 な 紅 い 丘 疹 が 目 立 つ 2 細 菌 感 染 はない( 細 菌 や 真 菌 が 発 症 に 関 与 しない 無 菌 性 膿 胞 のことが 多 い) 3 自 覚 症 状 (そう 痒 疼 痛 )を 伴 うことがある 発 現 頻 度 1 人 に5~6 人 の 割 合 起 きやすい 患 者 さん 肺 の 間 質 に 炎 症 のある 方 肺 が 繊 維 化 している 方 タバコを 吸 っている 方 他 の 抗 がん 剤 治 療 をした 方 35
乾 皮 症 ( 皮 膚 乾 燥 ) 病 態 鱗 屑 が 付 着 し 全 身 が 乾 燥 皮 膚 の 状 態 になる 前 腕 や 下 腿 ではうろこ 状 の 鱗 屑 が 炎 症 性 紅 斑 や 色 素 沈 着 に 伴 って 見 られる 体 幹 では 白 く 細 かい 粉 がふいたような 外 観 になる 進 行 すると 点 状 さざ 波 様 の 亀 裂 を 伴 い 魚 鱗 癬 様 (サメ 肌 様 )になる 指 趾 の 先 端 や 手 掌 足 蹠 では 乾 燥 した 皮 膚 面 に 亀 裂 を 伴 うこともある 疼 痛 が 著 明 になる ことが 多 い 爪 囲 炎 - 病 態 - 病 態 指 趾 の 爪 甲 周 囲 に 紅 斑 や 炎 症 に 伴 う 色 素 沈 着 が 見 られ 陥 入 爪 の 紅 発 部 位 に 亀 裂 を 生 じて 疼 痛 を 伴 う ようになる さらに 腫 脹 や 肉 芽 を 生 じるが 細 菌 感 染 による 炎 症 性 肉 芽 形 成 ではない 出 血 や 浸 出 液 が 痂 皮 を 形 成 するようになると 疼 痛 は 著 明 となり QOLはきわめ て 低 下 する 靴 を 履 くことや 手 仕 事 が 困 難 となること もある 通 常 の 陥 入 爪 との 相 違 点 1 母 趾 以 外 にも( 手 指 でも) 見 られる 2 爪 甲 が 薄 くなり 軟 化 していることが 多 い 3 陥 入 爪 の 好 発 部 位 ( 肥 満 や 運 動 による 過 度 な 加 重 きつい 靴 外 反 母 趾 深 爪 などの 合 併 )がない 場 合 でも 発 症 することがある 4 二 次 感 染 を 生 じることもある 診 断 治 療 フローチャート 投 与 開 始 後 1 週 以 内 にRashを 発 現 した 症 例 における Grade 別 の 生 存 期 間 の 比 較 ざ 瘡 様 皮 疹 ステロイド 剤 ( 外 用 ) very strong class strong class 重 症 の 場 合 strongest class Rash 発 現 乾 皮 症 ( 皮 膚 乾 燥 ) 保 湿 剤 ヘパリン 類 似 物 質 尿 素 製 剤 ステロイド 剤 ( 外 用 ) strong class 以 上 爪 囲 炎 洗 浄 /ガーゼ 保 護 /クーリング/ テーピング/ 保 湿 剤 重 症 の 場 合 ステロイド 剤 ( 外 用 ) 発 赤 腫 脹 症 状 軽 減 後 medium classに 変 更 ミノマイシン 内 服 症 状 軽 減 後 medium classに 変 更 軽 症 の 場 合 保 湿 剤 ヘパリン 類 似 物 質 ワセリン 尿 素 製 剤 そう 痒 が 強 い 場 合 外 用 : ステロイド 剤 (strong class 以 上 )/ 保 湿 剤 内 服 : 抗 ヒスタミン 薬 / 抗 アレルギー 薬 患 者 さんの 状 況 やRashの 種 類 治 療 の 経 過 など 必 要 に 応 じて 皮 膚 科 医 に 相 談 してください ステロイド 剤 ( 外 用 ) very strong class strong class + ミノマイシン 内 服 肉 芽 形 成 ステロイド 剤 ( 外 用 ) strongest class + ミノマイシン 内 服 凍 結 療 法 ( 液 体 窒 素 ) 亀 裂 がある 場 合 ドレニゾンテープ 細 菌 感 染 合 併 例 ミノマイシン 内 服 消 毒 外 科 的 処 置 爪 形 成 術 ( 部 分 抜 爪 ) Proba ability of ov verall surv vival 1..9 8.8.7.6.5.4.3.2.1. 1 2 3 4 5 6 Weeks since week 1 of study treatment n Median OS Rash Grade 2 193 4.4 週 Rash Grade=1 118 3.2 週 No rash 65 11.11 週 7 8 9 1 11 Slide-4 #7573
皮 膚 障 害 のグレード 別 治 療 の 考 え 方 EML4-ALK 融 合 遺 伝 子 EML4: Echinoderm Microtubule-associated Protein-Like 4 ALK: Anaplastic Lymphoma Kinase 軽 度 中 等 度 重 度 治 療 継 続 を 考 慮 投 与 中 止 減 量 を 考 慮 EML4 TFG 皮 膚 障 害 が 発 現 しても すぐに 治 療 を 中 止 せず 発 現 のグレードに 応 じて 対 処 方 法 もしくは 投 与 中 止 や 減 量 を 検 討 すべき KIF5B Oncologist 27;12;61-621,Thomas J.Lynch et al 42 症 例 クリゾチニブ 著 効 例 55 歳, 女 性 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 (PROFILE 17 試 験 ) 国 際 共 同 第 Ⅲ 相 試 験 : 奏 効 率 奏 効 率 比 :3.4 (95% CI: 2.5~4.7) p<.1(mantel Haenszel 検 定 ) (%) ITT 集 団 8 65.3 8 65.7 as-treated 集 団 6 6 奏 効 率 4 4 19.5 2 2 29.3 6.9 2ヶ 月 後 ザーコリ 群 (n=173) 化 学 療 法 群 (n=174) ザーコリ 群 (n=172) ヘ メトレキセト 群 (n=99) ト セタキセル 群 (n=72) (212 年 3 月 時 点 までの 中 間 集 計 ) 第 37 回 欧 州 臨 床 腫 瘍 学 会 Shaw, A. T. 先 生 発 表 abstract No.LBA1_PR 欧 州 臨 床 腫 瘍 学 会 212 Shaw 先 生 より 引 用 許 諾
Crizotinib vs chemotherapy Primary Endpoint: PFS by Independent Radiolog ic Review (ITT Population) 有 害 事 象 ( 発 現 率 15% 以 上 かつ 群 間 差 5% 以 上 ) hout survival with sion (% ) bability of s progres Pro No. at risk Crizotinib Chemotherapy 1 8 6 4 2 Crizotinib (n=173) Chemotherapy (n=174) Events, n (% ) 1 (58) 127 (73) Median, mo 7.7 3. HR (95% CI).49 (.37 to.64) P <.1 5 1 15 2 25 Time (m onths) 173 93 38 11 2 174 49 15 4 1 Presented at the 37th ESMO Congress, Vienna, Austria, 212 Alice T et al. Alice T et al. Presented at the 37th ESMO Congress, Vienna, Austria, 212 視 覚 障 害 : 症 状 具 体 的 な 視 覚 障 害 の 症 状 として 薄 暗 い 環 境 ( 明 け 方 や 夕 暮 れなど)で 視 野 の 端 の 光 が 尾 をひく 症 状 が 報 告 光 の 残 像 光 源 が 特 定 できない 光 の 点 滅 コントラストの 強 い 像 ( 縞 模 様 など)の 反 転 器 官 別 大 分 類 [ 症 例 数 ] 主 な 副 作 用 副 作 用 重 篤 非 重 篤 総 計 胃 腸 障 害 悪 心 72 72 下 痢 2 62 64 嘔 吐 1 48 49 便 秘 13 13 眼 障 害 系 視 力 障 害 1 4 41 呼 吸 器 胸 郭 お よび 縦 隔 障 害 光 視 症 29 29 霧 視 1 9 1 間 質 性 肺 疾 患 18 2 2 集 計 対 象 :212 年 3 月 3 日 ( 承 認 日 )~212 年 11 月 28 日 (52 例 ) 第 47 回 米 国 臨 床 腫 瘍 学 会 Camidge, D. R. 先 生 発 表 abstract No.251 米 国 臨 床 腫 瘍 学 会 211 Camidge 先 生 より 引 用 許 諾
主 な 副 作 用 器 官 別 大 分 類 副 作 用 重 篤 非 重 篤 総 計 肝 胆 道 系 障 害 肝 機 能 異 常 1 28 29 肝 障 害 1 12 13 代 謝 および 栄 養 障 害 食 欲 減 退 1 23 24 神 経 系 障 害 味 覚 異 常 31 31 重 点 調 査 事 項 に 副 作 用 全 体 における 間 質 性 肺 疾 患 および 肺 障 害 (ILD)の 構 成 割 合 該 当 する 副 作 用 発 現 件 数 全 副 作 用 78 件 中 ILDは21 件 ( 構 成 比 3%) 重 篤 な 副 作 用 56 件 中 ILDは19 は 件 ( 構 成 比 33.9%) ) 皮 膚 および 皮 下 組 織 障 害 発 疹 1 1 一 般 全 身 障 害 および 投 与 部 位 の 状 態 臨 床 検 査 発 熱 12 12 アラニンアミノトランス フェラーゼ 増 加 アスパラギン 酸 アミノ トランスフェラーゼ 増 加 集 計 対 象 :212 年 3 月 3 日 ( 承 認 日 )~212 年 11 月 28 日 2 21 23 1 18 19 心 電 図 QT 延 長 2 9 11 集 計 対 象 :212 年 3 月 3 日 ( 承 認 日 )~212 年 11 月 28 日 注 )ILD: 間 質 性 肺 疾 患 および 肺 障 害 ILD 症 例 の 転 帰 ILDの 発 現 時 期 本 剤 と 因 果 関 係 を 否 定 できないILDが2 例 2 件 ( 重 篤 :18 例 18 件 非 重 篤 :2 例 2 件 ) 報 告 されました 転 機 が 死 亡 と 報 告 された 症 例 は2 例 中 4 例 でした 図 2:ILD 発 現 症 例 の 転 帰 (N=2 例 ) 未 回 復 1% 死 亡 2% 回 復 3% 症 例 数 6 5 4 3 2 1 図 3: 本 剤 投 与 開 始 からILD 発 現 までの 期 間 (N=2 例 ) 9 例 (45%) 15 例 (75%) 投 与 後 2 日 目 :1 例 投 与 後 3 日 目 :11 例 投 与 後 4 日 目 :1 例 投 与 後 5 日 目 :2 例 死 亡 それ 以 外 軽 快 4% 212/12/31 時 点 ILD:ILDとして 報 告 された 症 例 212/12/31 現 在
視 覚 障 害 : ザーコリ 投 与 患 者 さんへの 対 応 自 動 車 運 転 などに 注 意 ザーコリの 投 与 中 に 自 動 車 運 転 などの 危 険 を 伴 う 機 械 を 操 作 する 場 合 には 十 分 注 意 するよう 患 者 さんをご 指 導 ください 主 治 医 への 報 告 を 指 導 目 がかすむ 物 が 二 重 に 見 える 物 が 見 づらいなど 視 覚 障 害 が 疑 わ れる 症 状 が 認 められた 場 合 には 主 治 医 に 報 告 するよう 患 者 さんを ご 指 導 ください 眼 科 専 門 医 の 受 診 視 覚 障 害 が 持 続 悪 化 する 場 合 には 眼 科 専 門 医 の 受 診 及 び 眼 科 検 査 の 実 施 を 検 討 してください ザーコリの 休 薬 減 量 投 与 中 止 の 検 討 海 外 第 Ⅰ 相 試 験 (PROFILE 11 試 験 )および 国 際 共 同 第 Ⅱ 相 試 験 (PROFILE 15 試 験 )において 視 覚 障 害 により 本 剤 の 中 止 に 至 った 症 例 はありませんでしたが 視 覚 障 害 が 持 続 悪 化 する 場 合 には 本 剤 の 休 薬 減 量 投 与 中 止 等 を 検 討 してください 進 行 期 非 小 細 胞 肺 癌 の 一 次 治 療 非 扁 平 上 皮 癌 ALK 融 合 遺 伝 子 陽 性 53 ザーコリ 適 正 使 用 ガイド 54 進 行 期 非 小 細 胞 肺 癌 の 一 次 治 療 進 行 期 非 小 細 胞 肺 癌 の 一 次 治 療 非 扁 平 上 皮 癌 EGFR 遺 伝 子 ALK 遺 伝 子 陰 性 もしくは 不 明 55 56
Bevacizumab 抗 VEGFヒトモノクローナル 抗 体 Bevacizumab(Avastin R ) P P X X P P Growth Proliferation Migration Survival VEGF 作 用 機 序 腫 瘍 血 管 の 退 縮 腫 瘍 内 間 質 圧 の 正 常 化 新 規 血 管 新 生 の 阻 害 29.11.6 承 認 扁 平 上 皮 癌 を 除 く 切 除 不 能 な 進 行 再 発 の 非 小 細 胞 肺 癌 臨 床 試 験 の 段 階 で 扁 平 上 皮 癌 では 喀 血 の 発 現 率 が 高 い 57 change from baseline Smallest SLD percentage S JO1997 腫 瘍 縮 小 割 合 4 CP (56 例 ) 4 CP + Bevacizumab (115 例 ) 2 2 47.3% 2 2 4 4 6 6 < 3% tumour shrinkage 8 3% tumour shrinkage 8 5% tumour shrinkage 1 1 16.4% 71.3% 38.3% Ichinose Y, et al. ECCO-ESMO 58 29 CDDP+PEM+BEV PEM 併 用 療 法 効 果 進 行 期 非 小 細 胞 肺 癌 の 一 次 治 療 4コース 後 扁 平 上 皮 癌 59
NSCLCに 用 いられる 様 々なプラチナ 併 用 レジメン 日 本 から2つのPhaseⅢが 発 表 CDDP DTX CDDP CPT-11 CDDP VNR CDDP GEM CDDP PEM LETS Study (CBDCA+PTX vs. CBDCA+TS-1) 安 全 性 簡 便 性 で 最 も 普 及 していたCBDCA+PTXとの 比 較 CBDCA PTX CBDCA GEM など CATS TRIAL (CDDP+DTX DTX vs. CDDP+TS-1) 有 効 性 で 最 も 評 価 されているCDDP+DTXとの 比 較 CBDCA TS-1 標 準 療 法 のプラチナダブレットも 様 々 存 在 しますが 近 年 新 しい 治 療 法 としてCBDCA+TS-1 療 法 の エビデンス(LETS Study)が 出 て 参 りました ティーエス ワン シスプラチン カルボプラ チン LETS Study (WJTOG365: 未 治 療 Stage IIIB/Ⅳ 期 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 するカルボプラ チン/TS-1 併 用 療 法 とカルボプラチン/パクリタキセル 併 用 療 法 の 無 作 為 化 比 較 第 III 相 臨 床 試 験 ) Overall Survival Stage IIIB/Ⅳ 非 小 細 胞 肺 癌 年 齢 2-74 歳 PS -1 化 学 療 法 未 施 行 例 割 付 調 整 因 子 病 期 (IIIB/IV) 性 別 組 織 型 ( 腺 癌 / 非 腺 癌 ) 施 設 21 年 J Clin Oncol 誌 に CBDCA+PTX 療 法 とCBDCA+TS-1 療 法 の 非 劣 性 を 検 証 したLETS Studyの エビデンスが 掲 載 されました! 対 照 治 療 群 (n=281) Paclitaxel 2mg/m 2 day1 CBDCA AUC6 day1 R (3 週 を1コースとして3コース 以 上 実 施 ) 試 験 治 療 群 (n=282) TS-1 8mg/m 2 day1-14 CBDCA AUC5 day1 (%) 1 8 生 存 率 6 (%) 4 2 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 全 患 者 数 282 282 イベント 数 227 219 ハザード 比 (95% CI)=.956(.793-1.151) OS 中 央 値 15.2ヶ 月 13.1ヶ 1ヶ 月 (95%CI) (12.3-17.79) (11.7-14.93) (3 週 を1コースとして3コース 以 上 実 施 ) 試 験 の 目 的 : CBDCA+TS-1 療 法 の 標 準 療 法 に 対 するOSにおける 非 劣 性 の 検 証 Okamoto I et al. JCO 21;28:524-5246 1 2 3 4 5 経 過 観 察 期 間 ( 月 ) T. Hirashima, et al. J Clin Oncol 29: 211 (suppl; abstr 7552)
Progression-free Survival サブグループ 解 析 フォレストプロット (%) 1 無 8 増 悪 生 存 6 率 (%) 4 2 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 全 患 者 数 282 282 イベント 数 273 273 ハザード 比 (95% CI)=1.35(.875-1.224) PFS 中 央 値 4.1ヶ 月 4.8ヶ 月 (95%CI) (3.75-4.67) (4.27-5.23) ハザード 比 (95%CI) PS (n=177) 1.132 (.85-1.594) PS1 (n=387).92 (.737-1.149) 男 性 (n=433) 女 性 (n=131) StageⅢB (n=136) StageⅣ (n=428) 扁 平 上 皮 癌 (n=114) 非 扁 平 上 皮 癌 (n=45) 非 喫 煙 (n=14) 喫 煙 (n=46).953 (.774-1.174).971 (.64-1.473) 473) 1.4 (.689-1.463).973 (.786-1.25).713 (.476-1.68) 1.6 (.859-1.38) 1.55 (.654-1.7).961 (.785-1.176) 全 体 (n=564).956 (.793-1.151) 1 2 3 4 5 経 過 観 察 期 間 ( 月 ) T. Hirashima, et al. J Clin Oncol 29: 211 (suppl; abstr 7552). 1. 2. Carboplatin/S-1が 良 好 Carboplatin/Paclitaxelが 良 好 サブグループ 解 析 では SQ( 扁 平 上 皮 癌 )にて CBDCA+TS-1 療 法 が 良 好 な 傾 向 が 見 られています サブグループ 解 析 扁 平 上 皮 癌 OS (%) 1 8 生 存 率 6 (%) 4 2 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 全 患 者 数 55 59 イベント 数 44 52 ハザード 比 (95% CI)=.713(.476-1.68) OS 中 央 値 14.ヶ 月 1.6ヶ 月 (95%CI) (11.4-16.7) (8.7-12.6) 1 2 3 4 5 経 過 観 察 期 間 ( 月 ) T. Hirashima, et al. J Clin Oncol 29: 211 (suppl; abstr 7552) ティーエスワン+カルボプラチン 併 用 療 法 の 主 な 副 作 用 ティーエスワン+カルボプラチン カルボプラチン+パクリタキセル 副 作 用 発 現 率 発 現 率 血 液 毒 性 (グレード3/4) 白 血 球 減 少 5.4% 32.6% 好 中 球 減 少 21.1% 1% 76.7% 7% 貧 血 19.% 16.8% 血 小 板 減 少 32.6% 9.3% 発 熱 性 好 中 球 減 少 1.1% 7.2% 非 血 液 毒 性 ( 全 グレード) 悪 心 62.4% 49.1% 嘔 吐 34.1% 23.7% 下 痢 32.6% 2.8% 神 経 障 害 ( 感 覚 性 ) 15.8% 81.% 関 節 痛 7.9% 67.4% 脱 毛 93% 9.3% 76.7% 7% H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 21 (suppl; abstr 753) 31
食 欲 不 振 支 持 療 法 ガスモチン ドグマチール( 胃 腸 機 能 調 整 薬 ) プレドニン(ステロイド) 強 ネオミオファーゲンC( 肝 機 能 改 善 薬 ) エンシュア リキット( 栄 養 剤 ) 六 君 子 湯 補 中 益 気 湯 十 全 大 補 湯 ( 漢 方 ) レンチナン 悪 心 嘔 吐 プリンペラン( 胃 腸 機 能 改 善 薬 ) ノバミン 5-HT 3 受 容 体 拮 抗 薬 ( 制 吐 薬 ) デカドロン(ステロイド) 六 君 子 湯 ( 漢 方 ) 下 痢 ロペミン( 腸 運 動 抑 制 薬 ) ビオフェルミン 製 剤 半 夏 瀉 心 湯 牛 車 腎 気 丸 五 苓 散 ( 漢 方 ) 重 曹 レンチナン プロテカジン 全 身 倦 怠 感 タウリン 強 ネオミノファーゲンC( 肝 機 能 改 善 薬 ) レンチナン 口 内 炎 ザイロリック ムコスタ プロマック アルサルミン 細 粒 ( 防 御 因 子 増 強 薬 ) アズノール イソジンガーグル( 含 嗽 薬 ) ケナログ プロテカジン 色 素 沈 着 シナール(ビタミン 剤 ) 色 素 沈 着 予 防 軟 膏 ハイドロキノン( 化 粧 品 ) ヒ リルヒ ン 上 昇 タウリン( 肝 機 能 改 善 薬 ) 流 涙 人 工 涙 液 ステロイド 点 眼 薬 ( 適 応 外 の 薬 剤 の 含 む) ASCO212 #7515 進 行 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 する TS-1 + CDDP vs. DTX + CDDPの 無 作 為 化 第 Ⅲ 相 試 験 (TCOG71) -CATS TRIAL (Cisplatin And TS-1 TRIAL)- N. Katakami, A. Gemma *, H. Sakai, K. Kubota, M. Nishio, A. Inoue, H. Okamoto, H. Isobe, H. Kunitoh, Y. Takiguchi, K. Kobayashi, Y. Nakamura, H. Ohmatsu, S. Sugawara, K. Minato, M. Fukuda, A. Yokoyama, M. Takeuchi, H. Michimae, S. Kudoh (TCOG CATS TRIAL Study Group) * Corresponding author : Nippon Medical Mdi lsh School CATS TRIAL 全 生 存 期 間 (OS) 非 小 細 胞 肺 癌 Stage ⅢB/Ⅳ / 術 後 再 発 年 齢 2-74 歳 R PS -1 化 学 療 法 未 施 行 例 割 付 調 整 因 子 病 期 (IIIB/IV/ 術 後 再 発 ) 性 別 組 織 型 ( 腺 癌 / 非 腺 癌 ) 対 照 治 療 群 (n=35) CDDP 8 mg/m 2 day 1 Docetaxel 6 mg/m 2 day 1 q 3-4 week 試 験 治 療 群 (n=33) CDDP 6 mg/m 2 day 8 TS-1 8 mg/m 2 day 1-21 q45 4-5 week 1 TS-1+CDDP DTX+ CDDP 75 生 存 率 5 ( % ) 25 患 者 数 イベント 数 31 244 295 236 ハザード 比 (96.4% CI)=1.13(.837-1.227) OS 中 央 値 16.1ヶ 1ヶ 月 17.1ヶ 1ヶ 月 (95%CI) (14.-18.5) (13.7-2.3) DTX + CDDP TS-1 + CDDP Primary Endpoint : OS ( 非 劣 性 ) Secondary Endpoints: PFS TTF RR 有 害 事 象 QOL 登 録 期 間 : 27 年 4 月 ~28 年 12 月 追 跡 期 間 : 29 年 1 月 ~211 年 7 月 登 録 症 例 数 : 68 例 (77 施 設 参 加 ) 6 12 18 24 3 36 42 48 54 No. at risk 無 作 為 割 付 からの 期 間 ( 月 ) 295 31 243 244 178 185 14 134 98 99 71 74 31 41 9 1 1
無 増 悪 生 存 率 % ( ) 1 75 5 25 無 増 悪 生 存 期 間 (PFS ) 患 者 数 イベント 数 OS 中 央 値 (95%CI) TS-1+CDDP 31 297 4.9ヶ 月 (4.4-5.3) DTX+ CDDP 295 281 5.2ヶ 月 (4.6-5.5) DTX + CDDP TS-1 + CDDP 6 12 18 24 3 36 42 48 No. at risk 無 作 為 割 付 からの 期 間 ( 月 ) 295 113 31 18 13 9 4 1 31 112 27 1 5 4 1 1 ( 患 者 数 ) 45 What are the favorable regimens for Sq-NSCLC? (211.6~212.12 212.12 in Japan) 21 年 12 月 LETS JCO 掲 載 428 431 4 3817 35 売 上 高 Others 333 CBDCA/PT 14% X34 3 32% BDCA/G 25 EM 23% 2 15 1 5 CBDCA/S- 1 31% 43 77 34 662 3456 1188 CBDCA/PTX 2921 2223 149 2129 CBDCA/S 1 9Q2MAT 9Q4MAT 1Q2MAT 1Q4MAT 11Q2MAT 11Q4MAT 12Q2MAT 12Q4MAT 29 年 6 月 29 年 12 月 21 年 6 月 21 年 12 月 211 年 6 月 211 年 12 月 212 年 6 月 212 年 12 月 Ipsos Healthcare Japan Tandem Oncology Monitor 211-213