確定診断に苦慮した男性乳腺被包型アポクリン乳頭癌の1例　第76巻06号1294頁

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ふみなじゅふく
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1 日臨外会誌 76( 6 ), ,2015 症例確定診断に苦慮した男性乳腺被包型アポクリン乳頭癌の 1 例博愛会相良病院乳腺外科, 同病理診断科 2) 松方絢美大井恭代 2) 相良安昭四元大輔馬場信一雷哲明男性乳腺に発生した被包型アポクリン乳頭癌の 1 例を報告する. 症例は50 歳, 男性. 右乳房腫瘤を自覚し, 当院を受診した. 初診時, 右乳房 AC 領域に径 30mm 大の腫瘤を触知したが,19カ月後には径 100mm 大へ増大した. 超音波検査では, 多房性嚢胞性腫瘤内に乳頭状充実部分がみられた. 穿刺吸引細胞診では鑑別困難の診断であり, 診断と治療を兼ねた腫瘍切除術を施行した. 病理組織学的に, 乳頭状充実部がみられる多房性嚢胞性腫瘤であり, 嚢胞壁はアポクリン細胞で覆われていた. 筋上皮細胞が消失していたが, 核異型は軽度であった. 低異型度アポクリン病変には明確な基準がないため, 良悪判断が困難であったが, 本症例は組織所見と臨床所見より,Encapsulated apocrine papillary carcinoma with low grade malignancy と判断した. 術後 7 カ月経過しているが, 再発を認めていない. 索引用語 : 男性乳腺被包型アポクリン乳頭癌, 乳腺嚢胞内乳頭腫, 乳腺被包型アポクリン乳頭癌はじめに Encapsulated papillary carcinoma (EPC) は, 従来, intracystic papillary carcinoma (IPC) とされていた病変であり,WHO 分類第 4 版で新たに独立した概念として取り入れられた. 乳頭状癌の 1 型で, 繊細な線維血管性間質と低異型度もしくは中異型度の上皮細胞の乳頭状増生からなり, 厚い線維性被膜で覆われ, 腫瘍辺縁部および内部の乳頭状構造部に筋上皮細胞がみられない点が特徴である. 一方,intracystic papilloma (IP) は, 上皮細胞が乳管上皮細胞と筋上皮細胞の明瞭な二相性構造を保持しつつ, 嚢状に拡張した乳管内に乳頭状充実性に増生する良性腫瘍であり, しばしばアポクリン化生を伴う. Encapsulated apocrine papillary carcinoma (EAPC) はEPCの構築を有するが病変全体がアポクリン上皮からなっている腫瘍である 2). 近年, 良性のアポクリン病変であっても筋上皮細胞が減少あるいは消失することが指摘されている 3). つまり, 乳頭状病 2015 年 2 月 27 日受付 2015 年 4 月 13 日採用所属施設住所鹿児島市松原町 3-31 変の良悪判断の際に重要な役割を果たす筋上皮細胞の有無がEAPCの場合には指標とならないため, アポクリン上皮からなる乳頭状病変の良悪判断基準が議論の的となっている. 今回, われわれは筋上皮細胞が消失し, 軽度の核異型を示すアポクリン細胞の増殖からなる男性嚢胞内乳頭状病変を経験し, 良悪判断に苦慮した.EAPCは男性例の報告はなく, 文献的考察を加えて報告する. 症例患者 :50 歳, 男性. 主訴 : 右乳房腫瘤. 家族歴 : 特記すべきことなし. 既往歴 : 糖尿病. 現病歴 : 1 年前より右乳房の腫瘤を自覚, 増大がみられたため当院を受診した. 右乳房 AC 領域に径 30mm 大の境界明瞭で表面平滑, 可動性良好な腫瘤を触知したが, 乳頭分泌物はみられなかった. 穿刺吸引細胞診は良性であり, 6 カ月毎の経過観察とした. 腫瘤は徐々に増大し, 9 カ月後には触診で60mm 大,19 カ月後には100mm 大となり, 再度, 穿刺吸引細胞診を施行した. 鑑別困難の診断にて, 診断と治療を兼ねて腫瘍切除術を施行した. 42

濃度の分葉状腫瘤がみられた Fig. 1 超音波検査所見多房性の嚢胞性腫瘤で厚い隔壁と内部に乳頭状の充実部分が多数みられた初診時より徐々に嚢胞内隔壁の肥厚と不整が見られるようになり隔壁内に血流が認められた Fig.

3 穿刺吸引細胞診嚢胞内容物はやや褐色で混濁しており細胞境界明瞭なアポクリン化生細胞がシート状に多数出現していたアポクリン化生細胞の増殖性病変が疑われ鑑別困難とした手術所見右乳腺腫瘍摘出術を施行した皮膚や大

2 6 号男性乳腺被包型アポクリン乳頭癌の１例 1295 Fig. 1 マンモグラフィー所見右 U 領域中心に 74 50mm の境界明瞭な高濃度分葉状腫瘤がみられた結果血液検査所見腫瘍マーカーを含め基準値内であったマンモグラフィー所見右 AC 領域に境界明瞭な高濃度の分葉状腫瘤がみられた Fig. 1 超音波検査所見多房性の嚢胞性腫瘤で厚い隔壁と内部に乳頭状の充実部分が多数みられた初診時より徐々に嚢胞内隔壁の肥厚と不整が見られるようになり隔壁内に血流が認められた Fig. 2 造影 CT 検査所見右乳房全体に広がる境界明瞭な径 mm の楕円形腫瘤で不整に肥厚した隔壁部分と乳頭状の充実部分が造影された腋窩リンパ節腫大はみられなかった Fig. 3 穿刺吸引細胞診嚢胞内容物はやや褐色で混濁しており細胞境界明瞭なアポクリン化生細胞がシート状に多数出現していたアポクリン化生細胞の増殖性病変が疑われ鑑別困難とした手術所見右乳腺腫瘍摘出術を施行した皮膚や大胸筋への浸潤は見られず腫瘍を被膜ごと en bloc に切除した病理組織所見最大径100mm の多房性嚢胞性腫瘤であり嚢胞内に乳頭状の充実部がみられた Fig. 4 組織学的には細い血管からなる繊細な芯を有する乳頭状構造がみられアポクリン化生細胞の特徴を示す 43 Fig. 2 超音波検査所見ａ初診時多房性嚢胞性腫瘤内に不整に肥厚した隔壁がみられるｂ９カ月後隔壁の肥厚がみられるｃ 19カ月後さらに隔壁が不整に肥厚し乳頭 a 状充実部分がみられる b c

免疫染色では筋上皮マーカーである p63,alpha smooth muscle actin (α SMA),calponinは腫瘤内腫瘤辺縁ともに全て陰性であった. ただし,collagen Type Ⅳが腫瘤辺縁を縁取るように陽性所見を示していた.

3 1296 日本臨床外科学会雑誌 76 巻 Fig. 3 造影 CT 検査所見 : 不整に肥厚した隔壁部分 ( 矢印 ) と乳頭状の充実部分 ( 矢頭 ) が造影されている. Fig. 4 割面写真 : 嚢胞壁の一部と乳頭状の充実部分 ( 矢印 ) がみられる. 均一な上皮細胞が増生していた. 増生する細胞は, 核の大小不同や不整は目立たないが, 核はやや腫大し, 明瞭な核小体を 1 ~ 2 個有していた. 細胞質は好酸性顆粒状, 豊富であり, よく分化していた. 核はほぼ基底膜側に配列する傾向があるものの, 若干の配列の乱れが見られた. 核分裂像はごく少数見られたが, 異型核分裂像は見られなかった. 二相性は明らかではなく, 篩状構造や壊死は見られなかった. 免疫染色では筋上皮マーカーである p63,alpha smooth muscle actin (α SMA),calponinは腫瘤内腫瘤辺縁ともに全て陰性であった. ただし,collagen Type Ⅳが腫瘤辺縁を縁取るように陽性所見を示していた. 腫瘍細胞はgross cystic disease fluid protein-15 (GCDFP-15) 陽性,estorogen receptors (ER) および progesterone receptors (PgR) は陰性,androgen receptors (AR) は陽性であり, アポクリン上皮の特徴を示していた.Hercep testで陽性所見は見られなかった.ki67 labeling index (Ki-67) は9.7% であった (Fig. 5). 嚢胞壁および乳頭状構造部分に筋上皮細胞が見られなかったことから,encapsulated papillary carcinoma の範疇に相当するが, アポクリン上皮細胞の増生であることから, 筋上皮の有無が必ずしも良悪の判断根拠にはならないと考えた. 顕著な細胞異型や構造異型は見られなかったが, 核小体の明瞭化, 軽度の核腫大と核密度の増加および配列の乱れが見られたことから low grade malignancyの可能性を考えた. 臨床的に腫瘤の増大傾向が明らかであること, 画像上嚢胞隔壁の不整な肥厚が顕著であることも考え合わせて, 本症例は encapsulated apocrine papillary carcinoma with low grade malignancy と判断した. 術後経過 : 手術後 7 カ月経過し, 再発兆候なく経過観察中である. 考察痕跡状態となっている男性乳腺に腫瘍ができるのは珍しく, 男性の嚢胞内乳頭状病変の報告はさらに稀である.1969 年に Shimpson らが初めて男性の intracystic papilloma (IP) を報告後, 現在までに男性の嚢 4) 胞内乳頭腫は12 例しか報告がない. 一方で,encapsulated papillary carcinoma (EPC) における男性の割合は 2 ~10% であり 5), 乳癌全体に体する嚢胞内乳頭癌の割合は女性よりも男性の方が多いとされ注意が必要である 6).EPC の中でも encapsulated apocrine papillary carcinoma (EAPC) は非常に稀であり, 男性の EAPC の報告は現時点ではない.EAPC 自体は2011 年 Sealらが 5 例報告した後, 現在まで 9 例報告されているが, すべて女性であり, 本症例が初めての報告となる 2)7)~9). EPCは2012 年 WHO 分類第 4 版で新たに導入された疾患概念であり, 低から中等度の核異型を示す上皮細胞が繊細な線維血管性の芯を覆うように乳頭状に増生する腫瘍である. 線維性被膜により覆われ, 辺縁および乳頭状構築部分に筋上皮細胞は通常見られないと定義される. 従来は境界明瞭な嚢胞壁様の構造を有していることから,intracystic papillary carcinoma (IPC) 44

染色 100 繊細な線維血管性の茎を有する嚢胞内乳頭状病変がみられるＢ H.E.

11 波検査では充実部分を有する嚢胞として描出される画像検査で EPC と IP

4 6 号男性乳腺被包型アポクリン乳頭癌の１例 D E G 1297 F I H Fig. 5 組織像Ａ H.E. 染色 100 繊細な線維血管性の茎を有する嚢胞内乳頭状病変がみられるＢ H.E. 染色 400 アポクリン細胞が均一に増殖している軽度の核腫大と配列の乱れがみられるＣ p 筋上皮細胞はみられないＤ α SMA 400 筋上皮細胞はみられず血管のみ染色されているＥ collagen type IV 100 腫瘤辺縁を縁取るように陽性所見がみられるＦ GCDFP 細胞質が染色されているＧ ER 200 全く染まっていないＨ AR 200 すべての核が強く染まっているＩ Ki 少数の核のみ染まっており Ki67 labeling index は9.7 であったと呼称されていたが筋上皮細胞が完全に消失しているして描出され時には分葉状で石灰化を伴う超音ことから圧排性の発育を示す腫瘍と解釈され10 11 波検査では充実部分を有する嚢胞として描出される画像検査で EPC と IP を鑑別するのは難しいマン EPC の名称が用いられるようになった EPC は乳癌の約0.5 1 と稀な疾患で予後良好モグラフィーではどちらも円形楕円形もしくは分葉とされる5 年齢中央値69.5歳と比較的高齢者にみら状の境界明瞭な腫瘤として描出されることが多く浸れることが多く圧倒的に女性に多いが男性の報告潤を示唆する場合は腫瘤境界が不明瞭となる12 超音も約２ 10 でみられる嚢胞病変のサイズは数 cm 波検査では嚢胞内充実部分の形状で良悪の鑑別を行から10cm と様々でマンモグラフィーで円形腫瘤とう結節状ないし分葉状に隆起した病変が乳頭腫嚢 5 45

5 1298 日本臨床外科学会雑誌 76 巻 Table 1 乳腺嚢胞内乳頭状病変の組織免疫染色所見 ( 文献 1 ) より ) intracystic papilloma(ip) encapsulated papillary carcinoma(epc) encapsulated apocrine papillary carcinoma(eapc) 従来 intracystic papillary carcinoma 定義上皮細胞と筋上皮細胞が二相性を保持しつつ, 嚢状に拡張した乳管内に乳頭状充実性に増生する腫瘍. とされていた病変であり, 厚い線維性被膜で覆われ, 腫瘍辺縁部および内部の乳頭状構造部に筋上皮細胞がみられない EPCの構築を有し, 病変全体がアポクリン上皮からなっている腫瘍筋上皮細胞常にみられる消失消失上皮細胞不均質な非腫瘍性細胞である. アポクリン化生やUDHがみられるが異型はみられない. 低中等度, まれに高度の核異型がみられる DCIS で占める. 篩状充実部分がみられる. 細胞異型や異型核分裂像を示す異型アポクリン上皮よりなる p63 陽性陰性陰性免疫染色 CK5/6 筋上皮細胞や UDH は陽性アポクリン化生部分は陰性陰性陰性 DCIS : ductal carcinoma in situ, UDH : usual ductal hyperplasia. 胞壁内を這うような不整形の病変が嚢胞内癌であることが多いが, 判定困難であることも少なくない 13). MRIでも造影パターンで良性と悪性を区別するのは難しいとされる 12). 本症例では, マンモグラフィーでは境界明瞭な分葉状腫瘤であり, 良悪の鑑別は困難であった. しかし, 腫瘤は比較的急激に膨張性圧排性に増大しており, 超音波検査で隔壁の不整肥厚が徐々に顕著になっていること, 男性で嚢胞内癌の報告が多いことからも臨床的には悪性が示唆された. EPCとIPの病理学的な鑑別ポイントは筋上皮細胞の有無と上皮細胞の異型度である (Table.EAPC はEPCの構築を有するが病変全体がアポクリン上皮からなっている腫瘍である 2). しかし, アポクリン病変は, 良性であっても筋上皮細胞が減少あるいは消失することが指摘されているため 3), 乳頭状病変の良悪判断の際に重要な役割を果たす筋上皮細胞の有無が良悪判断の指標とならない.EAPCの明確な診断基準はなく, 筋上皮細胞消失がみられるとEAPCと判断せざるとえない現状である. Sealらは,EAPCの 5 症例すべてにおいて筋上皮細胞が消失していたが, アポクリン細胞の異型や構造異型は症例によって様々で, 周囲への浸潤像は明らかでなかったと報告しており, この病変がアポクリン細胞の過形成なのか, 真の新生物なのか明確になっていないと述べている 2).Laforgaら 7) はO Malley and Bane 14) の基準に従いアポクリン細胞の異型を評価し, 画像組織免疫染色所見と合わせてEAPCと診断している. 一方で,Cserni は嚢胞内アポクリン乳頭状病変の悪性の定義は難しく, 良性アポクリン病変でも筋上皮細胞がみられない症例もあることから, 筋上皮細胞消失が見られるだけでは悪性と言えず, アポクリン病変の悪性診断基準を制定する必要があると述べている 3).Tramm ら 15) も同様にアポクリン病変の場合は筋上皮細胞の存在が悪性診断の根拠とはならず, 細胞構造異型などの総合的判断が必要であると述べている.Hayashi ら 16) は筋上皮細胞の消失がみられ良悪の鑑別に苦慮したが, 細胞構造異型より嚢胞内アポクリン乳頭腫と診断した症例を報告し, 筋上皮細胞がみられない嚢胞内アポクリン病変の悪性の診断は注意すべきであると喚起している. 一般的に異型の強いアポクリン癌ではしばしば壊死を伴い, 核不整や核の大小不同が顕著となり, 細胞質には空胞化や淡明化が見られる 6). 一方, 低異型度のアポクリン癌では核小体の明瞭化や軽度の核の腫大や不整が見られ, 細胞質の好酸性が徐々に弱まり, 基底膜に対する核の極性も乱れが生じることが指摘されている.2004 年に O Malley ら 14) がアポクリン病変の細胞異型基準をまとめているが, 今日広く使用されている基準ではない. 従って, 細胞低異型度アポクリン病変の判断基準は統一した見解がないため, 観察者間で大きく異なるのが現状である. 本症例において, 腫瘍細胞は好酸性顆粒状の豊富な細胞質を有し, 免疫染色で GCDFP-15 陽性,AR 陽性, トリプルネガティブであり, アポクリン上皮の特徴を示していた. 筋上皮細胞の消失が見られたが, 筋上皮 46

6 6 号男性乳腺被包型アポクリン乳頭癌の 1 例 1299 細胞の有無が良悪の判断根拠にならないと考えた. 通常のアポクリン癌と比較し, 細胞はよく分化し, 細胞異型は明らかでないが, 通常の化生上皮より核小体の明瞭化および核腫大, 核の配列の乱れがみられることから, 臨床経過とあわせて総合的にEAPC with low grade malignancy と判断した. また, 腫瘤辺縁はcol- lagen type Ⅳが明瞭に縁取られていたことから, 非浸潤癌の可能性が高いと判断した.Ki-67は低値であったことより悪性のポテンシャルは低いと考えられた. EPCは稀にリンパ節転移や遠隔再発の報告があり 17),Grabowski らは,917 例のEPCにおいて47% が in situ であり, 浸潤癌は53%, 1 % 未満に転移がみられたと報告している 18).EPCを浸潤癌として扱うのか, 非浸潤癌として扱うのかは, 明確な根拠がない状況であるが, 手術は断端陰性確保のためlumpectomyが施行されることが多く, 浸潤癌の可能性が否定できないためセンチネルリンパ生検施行が推奨される 5). EAPC の治療について,Sealら 2) はductal carcinoma in situ(dcis) と同様に断端陰性を目標とした乳房手術と, センチネルリンパ節生検施行を推奨している. 現時点でEAPCは術後補助療法や放射線療法を施行した例はなく, 局所再発例と遠隔再発例の報告はない 2)7). 本症例では, 超音波検査の経過よりEPCの可能性を考えたが, 穿刺吸引細胞診でアポクリン化生細胞の増殖性病変が疑われたため, 腫瘍摘出術を施行した. 画像所見術中所見病理結果より, 嚢胞壁外への明らかな浸潤像は確認しえず,low grade なin situ 病変と考え,EAPCで局所遠隔再発例の報告がないことより, センチネルリンパ節生検の追加や術後の全乳房放射線照射は行わず定期フォローを行うこととした. 本症例のように, 低異型度のアポクリン病変の悪性判断と治療選択は慎重にするべきである. これらの病変が実際に臨床的に悪性のポテンシャルをもっているかどうかは不確かであり, 今後予後を含め更なる症例蓄積と追跡が必要である. 結語男性乳腺に発生した被包型アポクリン乳頭癌の極めて稀な症例を経験した. 低異型度アポクリン病変には明確な基準がないため, 良悪判断が困難であったが, 本症例は組織所見と臨床所見よりEAPC with low grade malignancy と判断した. 本症例は術後再発なく経過良好であるが,EAPCの予後については今後更なる症例蓄積の上, 検討が必要である. 文献 Sunil RL, Ian OE, Stuart JS, et al : WHO Classification of Tumours of the Breast. 4th ed., International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2012, p )Seal M, Wilson C, Naus GJ, et al : Encapsulated apocrine papillary carcinoma of the breast--a tumour of uncertain malignant potential : report of five cases. Virchows Arch 2009 ; 455 : )Cserni G : Benign apocrine papillary lesions of the breast lacking or virtually lacking myoepithelial cells-potential pitfalls in diagnosing malignancy. APMIS 2012 ; 120 : )Simpson JS, Barson AJ : Breast tumours in infants and children : a 40-year review of cases at a children s hospital. Can Med Assoc J 1969 ; 101 : )George K, Anna Z, Evanthia K, et al : Encapsulated papillary carcinoma of the breast : An overview. J Cancer Res Ther 2013 ; 9 : )Rosen PP, Syed AG, Brogi E, et al : Rosen s Breast Pathology. 4th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2014, p647, 978 7)Laforga JB, Gasent JM, Sánchez I, et al : Encapsulated apocrine papillary carcinoma of the breast : case report with clinicopathologic and immunohistochemical study. Diagn Cytopathol 2011 ; 39 : )Calderaro J, Espie M, Duclos J, et al : Breast intracystic papillary carcinoma : an update. Breast J 2009 ; 15 : )Kuroda N, Fujishima N, Hayes MM, et al : Encapsulated papillary carcinoma, apocrine type, of the breast. Malays J Pathol 2014 ; 36 : )Collins LC, Carlo VP, Hwang H, et al : Intracystic papillary carcinomas of the breast : a reevaluation using a panel of myoepithelial cell markers. Am J Surg Pathol 2006 ; 30 : Hill CB, Yeh IT : Myoepithelial cell staining patterns of papillary breast lesions : from intraductal papillomas to invasive papillary carcinomas. 47

7 1300 日本臨床外科学会雑誌 76 巻 Am J Clin Pathol 2005 ; 123 : )Eiada R, Chong J, Kulkarni S, et al : Papillary lesions of the breast : MRI, ultrasound, and mammographic appearances. AJR Am J Roentgenol 2012 ; 198 : ) 日本乳腺超音波診断会議 : 乳房超音波検査ガイドライン. 第 2 版, 南江堂, 東京,2009,p60 14)O Malley FP, Bane AL : The spectrum of apocrine lesions of the breast. Adv Anat Pathol 2004 ; 11 : )Tramm T, Kim JY, Tavassoli FA : Diminished number or complete loss of myoepithelial cells associated with metaplastic and neoplastic apocrine lesions of the breast. Am J Surg Pathol 2011 ; 35 : )Hayashi H, Ohtani H, Yamaguchi J, et al : A case of intracystic apocrine papillary tumor : diagnostic pitfalls for malignancy. Pathol Res Pract 2013 ; 209 : )Mulligan AM, O Malley FP : Metastatic potential of encapsulated (intracystic)papillary carcinoma of the breast : a report of 2 cases with axillary lymph node micrometastases. Int J Surg Pathol 2007 ; 15 : )Grabowski J, Salzstein SL, Sadler GR, et al : Intracystic papillary carcinoma : a review of 917 cases. Cancer 2008 ; 113 : A RARE CASE OF MALE ENCAPSULATED APOCRINE PAPILLARY CARCINOMA OF THE BREAST Ayami MATSUKATA, Yasuyo OHI 2), Yasuaki SAGARA, Daisuke YOTSUMOTO, Shinichi BABA and Yoshiaki RAI Departments of Breast Surgery and Pathology 2), Sagara Hospital, Hakuaikai Medical Corporation Since non-neoplastic apocrine lesions sometimes lack myoepithelial cells, histologic evaluation of malignancy becomes difficult in low-grade apocrine tumors. We report a rare case of male intracystic apocrine papillary tumor of the breast. The patient was a 50-year-old man with a soft mass of the right breast. Ultrasonography showed a multicystic tumor with intracystic solid components. Nineteen months later, the mass had enlarged more than three times in size, and contained irregular thickening of septa. Cytological examination revealed papillary proliferation of apocrine cells with uncertain malignancy. He thus underwent total excision of the tumor. Histopathological examination revealed that all papillary structures comprised apocrine cells with low-grade cytological atypia and a lack of myoepithelial cells according to immunohistochemical examination. Based on clinical and pathological findings, we diagnosed encapsulated apocrine papillary carcinoma (EAPC) with low-grade malignancy. To the best of our knowledge, this is the first report of EAPC of the male breast. Key words: encapsulated apocrine papillary carcinoma of the male breast, intracystic papilloma of the breast,encapsulated apocrine papillary carcinoma of the breast 48

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PowerPoint プレゼンテーション症例 1: Intraductal papilloma 乳頭状集塊の出現や背景の泡沫状マクロファージの出現から嚢胞内乳頭状病変が示唆される細胞集塊は全体的に結合性が強く乳頭状集塊の中心には比較的太い線維性結合織が認められ集塊内とくに腺上皮と線維性結合織の間には筋上皮の介在が窺われる LBC 検体を用いた免疫染色ではシート状集塊において高分子量サイトケラチン (CK5/6) のモザイク状陽性所見が認められ

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