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まともおとじま
5 years ago
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1 第 19 回日本病態栄養学会年次学術集会教育講演 7 BCAA の生理作用とその臨床応用熊本大学大学院生命科学研究部消化器内科学佐々木裕

2 BCAA(Branched Chain Amino Acid 分岐鎖アミノ酸 ) 必須アミノ酸の中でアミノ酸の炭素骨格が直鎖ではなく分岐しているもの ( バリンロイシンイソロイシン ) 体内では合成できずに蛋白質の摂取で獲得される食物蛋白質に含まれる必須アミノ酸の約 50% を占める筋肉を構成する必須アミノ酸の 35-40%( 筋肉 1kg あたり約 32gr) を占める筋線維の原料グリコーゲンや遊離脂肪酸が不足した時にエネルギー源となる ( イソロイシンバリン )

3 アミノ酸プール ( 遊離アミノ酸 ) 一定量のアミノ酸は蛋白質に組み込まれずに遊離型として存在する体蛋白質合成の材料であり食事蛋白質の消化吸収や体蛋白質の分解で供給される遊離アミノ酸の中ではグルタミン (37%) タウリン (33%) の量が多く BCAA は全体の約 1% と少ない BCAA を薬剤サプリメントで摂取すると遊離 BCAA 濃度が急激に上昇し生理作用を発揮する

4 BCAA の生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. エネルギー代謝への関与 III. 糖代謝への関与 IV. 免疫系への関与

5 BCAA はアミノ酸センサーである mtor を介して蛋白質合成を促進する促進 mtorc1 ロイシンイソロイシン mtor Raptor mtor: mammalian target of rapamycin 一種の蛋白質燐酸化酵素 eif4e: 翻訳開始因子抑制 p70s6 キナーゼリボソーム生合成促進 eif4e mrna からの翻訳オートファゴーム形成翻訳の場蛋白質合成蛋白質分解

6 肝臓における BCAA の蛋白質合成作用

7 血中に最も多く含まれる蛋白質アミノ酸 585 残基分子量約 66,500 単純蛋白質分子内 17 対のジスルフィド (S-S) 結合 N 末端から 34 番目のシステイン (Cys) が唯一遊離のチオール (SH) 基アルブミン構造多様性還元型 / 酸化型アルブミン糖化アルブミンニトロ化アルブミン異性体機能多様性膠質浸透圧調節物質輸送 * 酸化還元緩衝能アミノ酸供給源 * : 脂肪酸ビリルビンアミノ酸ビタミンホルモンカルシウム金属イオン ( 銅, 亜鉛 ) 薬剤など

8 血清アルブミンは酸化ストレスによって構造が変わる約 74% 酸化ストレス約 24% 約 2% 還元型アルブミンがアルブミンの機能を発揮する

9 肝硬変患者に BCAA 製剤を投与することで血中のアルブミン値は改善するとともに還元型アルブミン値も上昇したアルブミンのリガンド結合能ラジカル消去能も有意に改善した BCAA 製剤はアルブミンの量だけではなく質の改善ももたらした

10 BCAA 製剤によるアルブミンの量と質の改善肝硬変患者 BCAA 製剤酸化型アルブミン比の増加 ( 還元型アルブミン量の減少 ) アルブミン合成促進トリプトファン結合能低下結合能低下易疲労感酸化ストレス増大肝発癌? 体水分貯留浮腫還元型アルブミン量の増加改善

11 BCAA は蛋白質代謝 ( アンモニア代謝 ) を促進する

12 BCAA は骨格筋でアンモニア代謝を促進する Glu; グルタミン酸塩 GLN; グルタミン NH3 尿素尿 BCAA BCAA BCKA CO2 + H2O BCAT α-kg NH3 筋蛋白質 α-kg Glu GLN 骨格筋 Ala Pyr グルコース NH3 血中 NH3 腸内細菌 GLN BCAT: アミノ基転移酵素正常肝 α-kg NH3 Glu NH3 GLN 腸細胞 (or 腎 )

13 肝性脳症の発生機序と BCAA 投与の意義 1. 高アンモニア血症 2. BCAA/AAA( フィッシャー ) 比の低下アンモニア尿素サイクル尿素肝硬変高アンモニア血症分岐鎖アミノ酸 (BCAA) ( バリン, イソロイシン, ロイシン ) 芳香族アミノ酸 (AAA) メチオニン門脈門脈副血行路アンモニアアミン低級脂肪酸 AAA 濃度モノアミン代謝異常偽神経伝達物質窒素化合物アンモニア, アミン産生肝性脳症意識障害, 羽ばたき振戦, 痙攣, 筋緊張亢進, 異常行動等 BCAA: 骨格筋脳で代謝 AAA: 肝臓で代謝

14 肝硬変患者への BCAA 投与のメリットとデメリット Glu; グルタミン酸塩 GLN; グルタミン BCAA 脳症 NH3 尿素尿障害肝 BCAA BCAT BCKA CO2 + H2O α-kg NH3 筋蛋白質 α-kg Glu GLN 骨格筋 NH3 Ala Pyr 血中 NH3 腸内細菌 GLN α-kg NH3 Glu NH3 GLN 腸細胞

15 BCAA の生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. エネルギー代謝への関与 III. 糖代謝への関与 IV. 免疫系への関与

16 BCAT: アミノ基転移酵素 BCKDH-C: 分岐鎖 αケト酸脱水素酵素複合体 αケトグルタル酸 (α-kg) グルタミン酸 (Glu) BCATm 分岐鎖 α ケト酸 (BCKA) CoA-SH CO2 ミトコンドリア骨格筋 BCAA 代謝より見た肝臓骨格筋相関 BCAA BCKDH CoA 化合物 (BCA-CoA) TCA 回路 BCAA BCATm BCKDH BCKA α-kg Glu CoA-SH CO2 BCA-CoA TCA 回路肝臓腸での吸収蛋白質合成糖代謝エネルギー代謝ミトコンドリア

17 アセチル CoA を介したエネルギー産生系脂質脂肪酸 + グリセロール糖質グルコースアセチル CoA アミノ酸蛋白質クエン酸サイクルサクシニル CoA 2H ATP 産生 2CO2

18 PEM に BCAA 投与は有用である

19 PEM(Protein-Energy Malnutrition 蛋白質エネルギー栄養不良 ) 臨床像 I. 肝硬変では60-90% の頻度 II. 蛋白質栄養不良として血清アルブミン低下と筋肉量減少 ( サルコペニア ) III. エネルギー栄養不良として炭水化物の燃焼比率の低下脂質の燃焼比率の増加その結果非蛋白質呼吸商 (nprq) の低下 IV. 骨格筋へのBCAA 取り込み増強による血清 BCAA 値の低下 1 アンモニア解毒に使用 ( 肝での尿素回路での処理能低下による ) 2 エネルギー産生のために分解 ( 肝でのグリコーゲン減少によるグルコースからのエネルギー産生低下 ) V. PEMはQOLと生命予後に影響治療介入 I. 日中の BCAA 骨格筋の運動エネルギー夜間の BCAA 蛋白質合成 II. BCAA とエネルギー源 ( 例 late evening snack) の同時投与の有用性蛋白質合成に必要なエネルギーが補完されるため BCAA からの蛋白質の合成が促進される

20 BCAA の生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. エネルギー代謝への関与 III. 糖代謝への関与 IV. 免疫系への関与

21 BCAA の糖代謝への影響 mtor をインスリンシグナルを阻害する肥満やインスリン抵抗性 (IR) の状況では BCAA の代謝が障害されて血中 BCAA 濃度が上昇する糖代謝にマイナスに働く相反する結果膵 β 細胞からのインスリン分泌を亢進させる骨格筋への糖の取り込みを亢進させる全身での糖の酸化 ( 分解 ) を増強する肝硬変では BCAA により耐糖能が改善糖代謝にプラスに働く

22 BCAA の生理機能と病態への関与 I. 蛋白質代謝への関与 II. 糖代謝への関与 III. エネルギー代謝 IV. 免疫系への関与

23 身体を守る 2 つの免疫機構自然免疫獲得免疫反応の特異性予想以上に病原体抗原特異的特異的反応の速さ速いゆっくり (First line defense) 免疫記憶 (-) (+) 生物界での分布無脊椎動物 ~ 脊椎動物脊椎動物

24 炎症性サイトカイン (TNFα IL-6) IFN γ 細胞障害活性 ( パーフォリン, グランザイム ) 貪食好中球 NK 細胞 IFN α, IL-12 細胞性免疫細胞障害性 T 細胞 (CTL) 自然免疫と獲得免疫 IFN γ, IL-2, TNFα 病原体 TLR 核共刺激分子 Th1 細胞貪食抗原提示細胞マクロファージ樹状細胞 MHC クラス II Naïve Th 細胞 (Th0 細胞 ) 抗原提示ペプチド Th2 細胞 TLR:Toll-like receptor IFN: インターフェロン自然免疫系獲得免疫系液性免疫 IL-4,5,10 B 細胞抗体

25 BCAA 製剤と免疫 BCAA 製剤の一つであるバリンは抗原提示細胞である樹状細胞を成熟化する (Kakazu, et al. Hepatology 2009) BCAA 製剤は好中球の貪食能を改善し自然免疫系の NK 細胞を活性化する (Nakamura, et al. Hepatol Res 2007) BCAA 製剤が肝細胞内のインターフェロンシグナルを増強する (Honda, et al. Gastroenterology 2011)

26 栄養障害によるインターフェロンシグナル減弱を BCAA は改善する PEM; protein-energy malnutrition BCAT 活性 BCAA 栄養障害 (PEM) PEM による影響 BCAA の効果フィッシャー比 (BCAA/AAA) Foxo3a mtorc1 インターフェロンシグナル Socs3

27 生理作用からみた BCAA の利点と弱点利点肝臓における蛋白質合成を促進する骨格筋におけるアンモニアの解毒を促進するアミノ酸のインバランスを是正する糖や脂質に代わってエネルギー源となる糖代謝を是正する免疫力を増強する弱点腸管や腎臓でのアンモニア産生を増強する BCAA 投与の要求度が高い状況 ( 代償性肝硬変急性肝不全の回復期など ) での投与が重要そのためフィッシャー比を調べ BCAA が不足しているかの確認が必要腸や腎でのグルタミンの分解を防ぐ薬剤の併用

28 BCAA の長期効果

29 BCAA 製剤の長期投与により重篤な肝硬変合併症が抑制しえた Muto Y. et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2005; 3:

30 BCAA 製剤の肝硬変肝発癌に及ぼす影響 BCAA 製剤の長期投与で重篤な肝硬変の合併症 ( 肝不全食道静脈瘤の破裂肝発癌 ) が食事治療群に比べて有意に抑制された (Muto Y. et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2005) BCAA 製剤の長期投与で BMI25 以上の症例で肝発癌が食事治療群に比べて有意に抑制された (Muto Y. et al. Hepatol Res 2006) 食事カロリー蛋白摂取には関係なく BCAA 製剤によるアルブミン増強効果は認められる (Yatsuhashi H, et al. Hepatol Res 2011)

31 まとめ BCAA の多岐にわたる生理作用を理解したうえで適切な治療対象を選択し病態の改善や QOL の向上を目指すことが重要である

第６回　糖新生とグリコーゲン分解

第６回　糖新生とグリコーゲン分解第 6 回糖新生とグリコーゲン分解日紫喜光良基礎生化学講義 2018.5.15 1 主な項目 I. 糖新生と解糖系とで異なる酵素 II. 糖新生とグリコーゲン分解の調節 III. アミノ酸代謝と糖新生の関係 IV. 乳酸脂質代謝と糖新生の関係 2 糖新生とはグルコースを新たに作るプロセスグルコースが栄養源として必要な臓器にグルコースを供給するため脳赤血球腎髄質レンズ角膜精巣運動時の筋肉

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