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ゆりかあさま
5 years ago
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1 アミノ酸代謝 (1) 平成 30 年度 6 月 14 日 1 限病態生化学分野吉澤達也

2 アミノ酸代謝アミノ酸の修飾食物タンパク質消化吸収分解タンパク質 (20 種類 +α) 遊離アミノ酸生合成アミノ酸の生合成 ( 栄養学的非必須アミノ酸 ) 窒素分解炭素骨格非タンパク質性誘導体 ( 神経伝達物質ホルモンアミノ糖など ) 尿素サイクル代謝中間体尿素糖質脂質エネルギー

3 ヒトにおける栄養学的必須アミノ酸と栄養学的非必須アミノ酸栄養学的必須アミノ酸栄養学的非必須アミノ酸食事から摂らなければならない必須アミノ酸と合成できる非必須アミノ酸がある * ほ乳類はアルギニンを合成できるが合成速度が小児の成長を指示するのには不十分なので栄養学的に準必須アミノ酸アルギニン (Arg, R)* アスパラギン (Asn, N) イソロイシン (Ile, I) アスパラギン酸 (Asp, D) トリプトファン (Trp, W) アラニン (Ala, A) トレオニン (Thr, T) グリシン (Gly, G) バリン (Val, V) グルタミン (Gln, Q) ヒスチジン (His, H) グルタミン酸 (Glu, E) フェニルアラニン (Phe, F) システイン (Cys, C) メチオニン (Met, M) セリン (Ser, S) リシン (Lys, K) チロシン (Tyr, Y) ロイシン (Leu, L) プロリン (Pro, P)

4 アミノ酸の生合成チロシン以外の非必須アミノ酸 ( 青字 ) は 4 種の共通代謝中間体ピルビン酸オキサロ酢酸 α- ケトグルタル酸 3- ホスホグリセリン酸のどれかから合成されるチロシンは必須アミノ酸 ( 赤字 ) のフェニルアラニンから合成される

5 グルタミン酸 (Glu, E) グルタミン (Gln, Q) α- ケトグルタル酸はグルタミン酸デヒドロゲナーゼ (GDH) により還元的にアミノ化されグルタミン酸を生成する GDH 反応で細胞毒性のあるアンモニアを除くことが出来る逆反応で遊離するアンモニアは尿素として除去される ( 尿素サイクル ) グルタミン酸はアミノトランスフェラーゼ ( トランスアミナーゼ ) によるアミノ転移によっても合成されるアミノ基が α ーケトグルタル酸に転移して α ーケト酸とグルタミン酸を生じるアミノトランスフェラーゼグルタミンはグルタミンシンテターゼによりグルタミン酸のアミド化で合成される

6 アラニン (Ala, A) アスパラギン酸 (Asp, D) ALT ( アラニンアミノトランスフェラーゼ別名 GPT グルタミン酸ーピルビン酸トランスアミナーゼ ) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) グルタミン酸 + ピルビン酸 α- ケトグルタル酸 + アラニン AST( アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ別名 GOT グルタミン酸ーオキサロ酢酸トランスアミナーゼ ) によりアスパラギン酸が生成されるグルタミン酸 + オキサロ酢酸 α- ケトグルタル酸 + アスパラギン酸アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) AST (GOT) や ALT (GPT) は筋細胞や肝細胞に存在し細胞内酵素が組織障害で漏れ出すので筋肉や肝臓の組織障害マーカーとなるアスパラギンシンテターゼによりアスパラギン酸からアスパラギン (Asn, N) が生成される. この反応ではグルタミンがアミノ基を供給する

7 セリン (Ser, S) グリシン (Gly, G) システイン (Cys, C) 3- ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼアミノトランスフェラーゼ脱リン酸化セリンは解糖系の中間体である 3- ホスホグリセリン酸から生合成されるグリシンはセリンからセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼにより生合成されるシステインは必須アミノ酸のメチオニンと非必須アミノ酸のセリンから合成される ( ホモシステインはメチオニン分解から )

8 チロシン (Tyr, Y) プロリン (Pro, P) チロシン : フェニルアラニンヒドロキシラーゼがフェニルアラニンをチロシンに変換する ( フェニルアラニンの分解経路 ) プロリン : グルタミン酸を一旦リン酸化し還元してプロリンとアルギニンの分解における共通中間体にしさらに還元してプロリンを生成

ヒドロキシプロリンとヒドロキシリシンセレノシステイン (21 番目のアミノ酸 ) ヒドロキシプロリンとヒドロキシリシンは主としてコラーゲンに存在これらに対応する trna は存在しないプロリンとリシンがペプチド鎖に取り込まれた後ヒドロキシル化が起こる反応に必要なビタミン C( アスコルビン酸 ) が欠乏するとコラーゲンの安定性が低下し

9 ヒドロキシプロリンとヒドロキシリシンセレノシステイン (21 番目のアミノ酸 ) ヒドロキシプロリンとヒドロキシリシンは主としてコラーゲンに存在これらに対応する trna は存在しないプロリンとリシンがペプチド鎖に取り込まれた後ヒドロキシル化が起こる反応に必要なビタミン C( アスコルビン酸 ) が欠乏するとコラーゲンの安定性が低下し歯茎から出血したり関節が腫れたりする壊血病になるセレノシステイン (Sec, U) が存在するタンパク質が 25 種あるセレノシステインは酸化還元反応を触媒する酵素の活性部位に存在 ATP とセレン酸からセレノリン酸が生成されセレンの供与体となるヒドロキシプロリンヒドロキシリシン P-Ser-tRNA Sec + セレノリン酸 Sec-tRNA Sec

( 組織維持管理酵素 ) は半減期が長いそれに対し重要な代謝制御ポイントを占める酵素は半減期が短い PEST 配列 ( プロリングルタミン酸

10 タンパク質分解タンパク質とアミノ酸の窒素の異化細胞は絶えずタンパク質をアミノ酸から合成しアミノ酸に分解する人は毎日体のタンパク質の 1 2% 以上を代謝回転している過剰のアミノ酸は分解されアミノ基の窒素は尿素として排泄するタンパク分解は合成と同様に重要ハウスキーピング酵素 ( 組織維持管理酵素 ) は半減期が長いそれに対し重要な代謝制御ポイントを占める酵素は半減期が短い PEST 配列 ( プロリングルタミン酸セリントレオニン ) を含むタンパクは半減期が短いノーベル賞 2014 年 : ユビキチン経路 2016 年 : オートファジー ( 大隅先生 )

ATP およびユビキチン依存性の分解半減期の短い調節タンパク質や異常タンパク質折りたたみに誤りがあるタンパク質は ATP とユビキチン (ubiquitous に由来 ) を用いて分解ユビキチンの末端カルボキシル基が標的タンパク質のリシン残基の ε- アミノ基と非 α-

11 ATP およびユビキチン依存性の分解半減期の短い調節タンパク質や異常タンパク質折りたたみに誤りがあるタンパク質は ATP とユビキチン (ubiquitous に由来 ) を用いて分解ユビキチンの末端カルボキシル基が標的タンパク質のリシン残基の ε- アミノ基と非 α- ペプチド結合で結合するタンパク質はポリユビキチン化される E1: 活性化酵素 E2: 合成酵素 E3: 転移酵素ユビキチン化されたタンパク質はプロテアソームで分解されるユビキチン E3 リガーゼに欠陥がみられる Angelman 症候群と von Hippel-Lindau 症候群

組織間のアミノ酸交換遊離アミノ酸のうち特にアラニンとグルタミンは筋肉から血流中に放出されるアラニンは肝臓に取り込まれるグルタミンは腸と腎臓に取り込まれ大部分はアラニンに変換されるグルタミンは腎臓から排出されるアンモニア源アラニンは主要な糖新生アミノ酸コリ回路 ( 乳酸回路 )

12 組織間のアミノ酸交換遊離アミノ酸のうち特にアラニンとグルタミンは筋肉から血流中に放出されるアラニンは肝臓に取り込まれるグルタミンは腸と腎臓に取り込まれ大部分はアラニンに変換されるグルタミンは腎臓から排出されるアンモニア源アラニンは主要な糖新生アミノ酸コリ回路 ( 乳酸回路 ) の乳酸の代わりにアラニンが筋肉から肝臓に運ばれるグルコース - アラニン回路 : アラニンは肝臓に運ばれアミノ基転移でピルビン酸に戻り糖新生でグルコースになる ALT ( アラニンアミノトランスフェラーゼ別名 GPT グルタミン酸ーピルビン酸トランスアミナーゼ ) 肝臓に運ばれるアミノ基はアンモニアかアスパラギン酸のアミノ基となり尿素合成に使われる ALT ALT

13 α アミノ基窒素に由来するアンモニアの排出食事タンパクや細胞内タンパクは分解されて遊離アミノ酸となるアミノ基はアンモニアに変わり尿素分子に取り込まれるアミノ基のはずれた炭素骨格 (α- ケト酸 ) は他の化合物に分解する

14 α アミノ基窒素に由来するアンモニアの排出アミノ酸代謝で排出されるアンモニアは水生動物ではそのまま排出される鳥類とは虫類では尿酸に陸生脊椎動物では尿素に変換されて排出される尿素は肝臓で尿素サイクルにより合成される尿素は血液に分泌され腎臓で集められて尿に排泄される

15 グルタミン酸 + オキサロ酢酸 α- ケトグルタル酸 + アスパラギン酸尿素合成は以下の4 段階 (1) アミノ基転移反応 (2) グルタミン酸の酸化的脱アミノ反応 (3) アンモニア輸送 (4) 尿素回路の諸反応尿素サイクル (1) アミノ基転移反応 (1) アミノ基転移反応は対になった α- アミノ酸と α- ケト酸を相互変換する哺乳動物では AST (GOT) と ALT (GPT) の活性が高いアミノ基受容体としては α- ケトグルタル酸が最も広く使われその結果アミノ基はグルタミン酸に集中する ALT ( アラニンアミノトランスフェラーゼ別名 GPT グルタミン酸ーピルビン酸トランスアミナーゼ ) グルタミン酸 + ピルビン酸 α- ケトグルタル酸 + アラニン AST( アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ別名 GOT グルタミン酸ーオキサロ酢酸トランスアミナーゼ )

尿素サイクル (2&3) グルタミン酸の酸化的脱アミノ反応とアンモニア輸送グルタミン酸デヒドロゲナーゼ (GDH) は窒素をアンモニアとして遊離する NADPH + H + NADP + ATP や GTP は GDH によるグルタミン酸合成を促進 ADP や GDP は GDH による異化反応 ( グルタミン酸分解

16 尿素サイクル (2&3) グルタミン酸の酸化的脱アミノ反応とアンモニア輸送グルタミン酸デヒドロゲナーゼ (GDH) は窒素をアンモニアとして遊離する NADPH + H + NADP + ATP や GTP は GDH によるグルタミン酸合成を促進 ADP や GDP は GDH による異化反応 ( グルタミン酸分解 ) を促進 NH 4+ + α- ケトグルタル酸 GDH グルタミン酸つまり運動時などエネルギー生成が不足している時 (ADP 濃度が高い時 ) はグルタミン酸の α- ケトグルタル酸への異化が促進する NADH + H + NAD + アミノ酸オキシダーゼもアミノ酸を α- ケト酸に分解しアンモニアを放出する

17 ミトコンドリアのグルタミナーゼ ( グルタミンシンテターゼの逆反応を触媒 ) によってもアンモニアが放出されるグルタミングルタミナーゼ門脈周囲の肝細胞グルタミングルタミン酸 GDH α- ケトグルタル酸 NH + 4 NH + 4 NH 4 + 尿素尿素尿素回路肝静脈周囲の肝細胞 NH 4 + グルタミン NH 4 + NH 4 + α- ケトグルタル酸 GDH グルタミン酸グルタミングルタミンシンテターゼ血液

18 尿素サイクル (4) 尿素回路の諸反応尿素サイクル 5 反応のうち 2 反応はミトコンドリアで 3 反応はサイトゾルで起こる尿素の N 原子はアンモニアとアスパラギン酸に由来し C 原子は HCO 3- (CO 2 ) に由来するアスパラギン酸はグルタミン酸のアミノ基を引き継いでいるミトコンドリア

19 尿素サイクルの各酵素カルバモイルリン酸シンテターゼ I ミトコンドリアに存在 CO 2 アンモニア 2ATP を縮合してカルバモイルリン酸を生成尿素回路の律速酵素でその活性は N- アセチルグルタミン酸によってアロステリックに調節されるアミノ酸が分解されるとグルタミン酸次いで N- アセチルグルタミン酸が増えるその結果この酵素が活性化されて尿素回路が活発になる N- アセチルグルタミン酸は N- アセチルグルタミン酸シンターゼ (NAGS) によってグルタミン酸とアセチル CoA から生成され N- アセチルグルタミン酸ヒドラターゼにより加水分解されるオルニチンカルバモイルトランスフェラーゼミトコンドリアに存在カルバモイルリン酸のカルバモイル基をオルニチンに転移してシトルリンと正リン酸を生成オルニチンのミトコンドリア内への移入とシトルリンのミトコンドリア外への移出にはミトコンドリア内膜の輸送系が関与

20 尿素サイクルの各酵素アルギニノコハク酸シンテターゼアスパラギン酸のアミノ基を介してアスパラギン酸とシトルリンを結合するアスパラギン酸から尿素の第 2 の窒素が供給されるシンターゼ : ATP を必要としないシンテターゼ : ATP を必要とするアルギニノコハク酸リアーゼアルギニノコハク酸が切断されアスパラギン酸の骨格部分がフマル酸として遊離しアルギニンが生成されるフマル酸 -> リンゴ酸 -> オキサロ酢酸と反応が進行し AST( アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ ) によってグルタミン酸のアミノ基がオキサロ酢酸に移されアスパラギン酸となる

21 尿素サイクルの各酵素アルギナーゼアルギニンの加水分解で尿素とオルニチンが生成されるオルニチンはミトコンドリアに入り再び尿素回路に入る

22 尿素サイクル異常症尿素サイクルを構成する酵素が欠損するとアンモニアが蓄積して高アンモニア血症による中枢神経症状が出現する 1 から 4 の欠損症では尿素の前駆体おもにアンモニアが蓄積する 5 ではアルギニンとして尿中に排泄されるので高アンモニア血症にはならないカルバモイルリン酸シンテターゼ I (CPS1) 欠損症 2 オルニチンカルバモイルトランスフェラーゼ ( オルニチントランスカルバミラーゼ OTC) 欠損症 3 アルギニノコハク酸シンテターゼ欠損症 >シトルリン血症 4 アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症 >アルギニノコハク酸尿症 5 アルギナーゼ欠損症 >アルギニン血症 6 N-アセチルグルタミン酸シンターゼ (NAGS) 欠損症 5 4

第６回　糖新生とグリコーゲン分解

第６回　糖新生とグリコーゲン分解第 6 回糖新生とグリコーゲン分解日紫喜光良基礎生化学講義 2018.5.15 1 主な項目 I. 糖新生と解糖系とで異なる酵素 II. 糖新生とグリコーゲン分解の調節 III. アミノ酸代謝と糖新生の関係 IV. 乳酸脂質代謝と糖新生の関係 2 糖新生とはグルコースを新たに作るプロセスグルコースが栄養源として必要な臓器にグルコースを供給するため脳赤血球腎髄質レンズ角膜精巣運動時の筋肉