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まいえいそみ
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1 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 6 Dec 2016 総説重症筋無力症の臨床症状と合併症鈴木靖士 1) 1) 国立病院機構仙台医療センター神経内科医長キーワード : 重症筋無力症日内変動易疲労性眼筋症状非運動症状 (2016 年 3 月 31 日受領 ) 1 はじめにの日内変動にある反復する運動持続的な筋肉の重症筋無力症 ( 以下 MG) は神経筋接合部のもっ使用で骨格筋の筋力が低下し ( 易疲労性 ) これが休とも代表的な疾患でシナプス後膜上のアセチルコ息により改善する症状は主として夕方に悪化し ( 日リン受容体などの標的抗原に対する自己抗体の作用内変動 ) 日によって症状が変動する( 日差変動 ) こにより神経筋接合部の刺激伝導が障害されて生じとも特徴的である眼瞼下垂や眼球運動障害によるる自己免疫疾患である 1) 自己抗体には抗アセチルコ複視などの眼症状が初発症状としては最も多く症リン受容体抗体 ( 以下抗 AChR 抗体 ) のほか近年状が出現しやすい筋の分布には一定の傾向がある抗 MuSK 抗体抗 LRP4 抗体などが関与している MG-ADL スケール ( 表 1) は本来 MG の重症度をと言われ最近のトピックスとなっている MG は特評価するスケールだが 1,3) このスケールでの評価項徴的な臨床症状を呈する場合が多く日内変動を有目は MG によくみられる症状なので MG を疑った場する筋疲労筋力低下などの症状が主として眼筋合の問診の参考になると思われる球筋四肢の筋呼吸筋などに出現し他の神経疾患筋疾患とは異なる臨床症状を呈することから典型例では診断は難しくないが頻度の少ない疾患であることから見落とされがちである MG は抗体年齢胸腺腫の合併重症度などにより様々な分類がある 2) が臨床症状の分布からは眼筋型 MG と全身型 MG に分類される眼筋型では眼瞼および外眼筋に臨床症状は限局しており比較的予後の良い疾患と位置づけられているがしばしば全身型に移行する例を経験する全身型でも半表 1 MG-ADL スケール 1) 数以上の症例で眼筋症状を呈するが眼周囲の筋だけでなく球筋四肢の筋呼吸筋も障害されるとくに日内変動を呈する眼瞼下垂や複視のほかに物を噛んでいると疲れてくるしゃべって 2 MG の臨床症状の概要いると鼻声になったりろれつがまわりにくくなる MG の臨床症状の特徴は骨格筋の易疲労性と症状歯磨きをしているときに腕の疲労で休息しなくて 21

2 重症筋無力症の臨床はならないといった症状はほかの神経筋疾患での症 3) 嚥下障害構音障害咬合の疲労といった球状とは異なり MG を疑わせる病歴聴取のコツとも言症状はおよそ 15% の症例に生じる ( 初発時 14.9% 診える断時 27.9%) このほか顔面筋力低下( 初発時 5.3% 一般的に病初期には症状は軽微であり起床時に診断時 13.9%) や呼吸困難 ( 初発時 2.3% 診断時は症状が回復したり症状の出現が数日にわたって 4.9%) なども生じる 7) みられないこともあるなかにはいつの間にか治頸部筋のみや呼吸筋のみ四肢遠位筋のみに限ってしまう自然寛解例もあるが多くは病期の進行局した筋力低下筋疲労を呈することは非常にまれとともに症状が日常的に出現するようになってくであるしかしこれらの症状がほかの MG 症状にる症状の程度は一定せず軽微なときもあれば重先行する症例やそれらが唯一の MG 症状である症篤となることもありこのような症状の日内変動例が存在するため眼症状や四肢筋力低下以外の限日差変動のために診察時には症状が消失しており局性の筋疲労や筋力低下であっても MG を否定でき病初期に受診しても見落とされることも日常茶飯事るわけではない 1) であるまた稀な疾患であることから神経内科以外の診療科を受診した場合は鑑別疾患にもあが 4 眼筋症状らないことも多く画像検査や一般的な検査では眼輪筋の筋力低下により眼瞼下垂が出現する眼異常を呈さないことから精神疾患などと誤診され瞼下垂の程度は日により時間により様々でありる場合も少なくない 4) 一方このような日内変動や経過中に眼瞼下垂が左右交代することもある一般日差変動がほかの筋疾患や運動ニューロン病など的に朝方は症状が軽微で夕方に悪化することが多ではみられないことから鑑別の一助ともなりうる 5) い眼瞼下垂は一側だけに生じることもあれば両側性に出現することもある軽症例では診察時に 3 主要症状の特徴は症状がほとんどみられない場合も少なくないま MG の筋疲労筋力低下はあらゆる骨格筋に起こるた眼瞼下垂が強く視野をさえぎることもありと言えるが一定の傾向があるので本疾患に特徴ときには全く開眼できなくなることもある診察時的な兆候をいくつか述べるには眼瞼下垂がはっきりしなくても数秒 ~ 数十秒持 1) 複視眼瞼下垂などの眼筋症状は最も頻度の高続的に注視し続けさせると眼瞼下垂がはっきりしてい症状である 6) 本邦の統計では初発症状の 71.9% がくることも多いまた下垂した眼瞼は用手的に容眼瞼下垂 47.3% が複視であった 7) 診断時には眼瞼易に挙上することができる下垂が 81.9% に複視が 59.1% にみられるが診断時外眼筋もまた障害されやすく眼球運動障害を高に眼筋型 MG と診断された症例でも経過中に約頻度で合併する通常複視を呈するが患者によ 20% が全身型に移行するまた初発症状が眼症状でっては複視なのか乱視や白内障などにより単にぼあった症例のうちおよそ半数が全身型に移行するやけて見えているのか自分でも明確に区別できな 8) 当初眼症状を呈しなかった症例でも多くのい症例もいるまた羞明感めまい歩行時の不症例で経過中に眼瞼下垂や複視を生じる安定感視界の不明瞭感などと訴えることがあり注意が必要である不明瞭にぼやけて見えるだけの 2) 四肢の筋は眼筋症状に次いで頻度の高い 1) こともありそのような場合は神経内科医を受診す 2006 年の統計では初発時の 23.1% 診断時の 44.1% ることは少なく診断が遅れることも多い 4) 片目をに頸部四肢筋力低下を認めると報告されている 7) 閉眼させたりさえぎることで症状は改善するの MG では四肢の筋力低下のみを呈する症例は比較的で複視かどうかは区別がつく場合が多い複視は少なく全体の 5% 以下の症例でみられる水平性であったり垂直性の複視であったり両者下肢よりも上肢頸部の筋の筋力低下筋疲労がが混在している場合もある診察時には複視がは多い傾向があるっきりしなくても眼瞼下垂と同様に持続的に注視 22

3 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 6 Dec 2016 し続けると複視がはっきりしてくることも多い 7 頸部と四肢の筋 MG では瞳孔異常を伴わず動眼神経外転神経頸部は前屈後屈ともに制限される頭部の挙上滑車神経麻痺では説明のつかない眼球運動障害を呈が困難となり首が前に下がる首下がりを呈するする診察時には一定時間やや上方を注視させることもある筋力低下筋疲労により頸部痛を生じことで眼瞼下垂が誘発されるまた一方の下垂ることもある診察時は臥位の状態で診察台からしてきた眼瞼を挙上すると反対側の眼瞼下垂が誘発頸部を前屈させること ( 頭部挙上試験 ) が困難となっされる ( カーテンサイン ) たり長時間保つことができないなどの症状が出現する 5 咬合嚥下障害構音障害四肢の筋力はほかの筋疾患と同様に近位筋優位の MG では咬合の筋が障害され食事に際し顎の筋疲筋力低下を呈するしかし MG では下肢よりも上肢労が生じることがある患者は食事の開始時には摂の筋がより障害されることが多いのが特徴である食可能でも肉類やスルメなどを噛む際に疲労を訴洗濯物を竿に干す作業洗髪や歯磨きなど上肢を長え食事を中断せざるを得なくなることもある食時間挙上して一定時間継続したり反復する動作後の内服が困難となる症例も少なくないまたし中に疲労を訴える患者さんが多いまた持っていばしば顎の疲労のため顎の下に手をおき顎を閉たものを落とす長時間の書字が困難などの訴えをじるよう押さえることもある生じることがある下肢の筋力低下では起立困難口腔筋群の筋力低下により構音障害を生じ軟口階段昇降が困難などの症状が生じることがあるし蓋 ~ 後咽頭筋の緊張低下により鼻声となったり小ゃがみ立ちなど数回の運動負荷により症状が増悪す声になることが多い一定時間会話を続けているとることが多い症状が出現しやすく会話の途中から鼻声かすれ声となることがよく見受けられる嚥下障害の悪化 8 呼吸筋とともに窒息誤嚥をきたし MG の急性増悪 MG において呼吸筋の麻痺の出現は生死に直結す (crisis) を生じることもある食物残差が鼻から逆る症状でありもっとも気をつけなければいけない流することもある症状である初期には労作時の息切れが出現するが休息で改善するため受診を控えることも多いが悪 6 顔面筋眼輪筋口輪筋化するにつれて安静時にも息切れが生じるようにな眼輪筋の筋力低下は診察時に強く閉眼させてもる痰の喀出が困難となったり肩で呼吸をしてい用手的に容易に開眼することができ睫毛までは十るようなときは要注意であり MG の急性増悪分閉じることができずまつげ徴候を示したりする (crisis) に至るサインである可能性が高く生命の閉眼が不十分なため洗顔時に石鹸が目に染みるな危機にさらされることもある外来受診時には軽微どと訴えることもあるであっても帰宅後に悪化することもあり呼吸症状また顔面筋がしばしば障害され表情が乏しくなが新たに出現したり悪化しているような場合はることが多いとくに口輪筋の筋力低下により笑入院して注意深く観察する必要であるまた専門顔がみられなくなったり表情が硬くなったなどと医への受診が遅れたため呼吸不全に陥って人工呼家族が気付いていたりすることがある笑顔を作ろ吸管理になってから診断される症例も経験する MG うとすると患者の口唇の中央部付近の動きは比較クリーゼは疾患そのものの病状増悪によることもあ的保たれるが口角の動きが少なくなる傾向がありるが術後や感染症一部の薬剤免疫抑制薬の減独特の顔貌 myasthenic sneer, myasthenic face をき量抗コリンエステラーゼ阻害剤の過量投与によったすまた口輪筋の脱力により麺類を啜れなくても引き起こされることがあるなかには他の内なったりストローで水分を飲めなくなることもあ科疾患で他院に入院中に頓服で処方された睡眠薬のる口笛が吹けないといった症状も起こるために症状が顕在化しクリーゼとなり初めて MG 23

4 重症筋無力症の臨床と診断された症例も経験しているなりやすいと報告されている 1) 9 症状と経過 10 MG の合併症 MG の経過は多種多様であるが一般的な臨床経過 MG では胸腺腫をはじめとする胸腺異常を合併すを述べることにする MG の病初期には症状は一過性ることは周知の事実であるが甲状腺疾患をはじめである場合が多い症状が一過性に出現し日内変とした各種自己免疫性疾患を合併することも広く知動を伴う場合が多いが症状の出現自体が数日にられているまた運動症状以外にも抑うつ認 1 回程度であったり数週間に1 回程度であったり知機能障害味覚障害などの症状を呈することがあすることもあるしかしその後多くの症例ではるとの報告も散見されるさらに胸腺腫合併 MG 徐々に症状がはっきりしてきたりほかの症状が加では抗横紋筋抗体により特有の臨床像や呈したりわってきたりする合併症を併発することもある胸腺腫合併 MG のう MG の重症度のピーク ( 最重症期 ) は多くの症例でち浸潤性胸腺腫合併例では予後が悪く自己免は発症から 2-3 年以内に迎える場合が多い 1976 疫疾患の合併も多くみられた 11) 年の報告では発症 2 年以内に 82% の症例でピークを迎えるとのことであった 6) また発症 3 年以内に 77% 11 非運動性症状の合併の症例がピークを迎えていたとの報告もある 9) MG は筋疲労筋力低下など骨格筋の運動障害を主また眼筋症状で発症した患者が全身型に移行徴とするがそれ以外の非運動性症状をしばしば合するかどうかに関してはいくつかの報告があり眼併する筋発症例のおよそ半数が 2 年以内に全身型に移行する 1) 抑うつとされている今のところどのような症例が全身型 MG の精神症状として抑うつや不安に関する報告に移行しやすいかに関しては確実に予想することはがある Ybarre らの報告では 41 例の MG においてできない AChR 抗体陽性反復刺激表面筋電図や不安障害が 19 例 46.3% 広場恐怖 15 例 36.3% 社会シングルファイバー EMG での異常が四肢で認められ不安障害 14 例 34.1% うつ病 11 例 26.1% が認められると全身型に移行しやすいというわけでもない全た 12) Magni らは 74 例の MG 患者において情緒障身型に移行する症例はほとんどの症例で発症 2-3 年害は 14% 抑うつや混合性感情障害などの気分変調以内に全身型に移行しているが数年経ってから全性障害は 22% と報告した 13) 我々は多施設共同で身型への移行する例も存在する 287 例の MG 患者における抑うつ症状の誘因を検討し発症年齢により臨床症状の違いが 2006 年の MG た MG 患者のうち抑うつ状態は 13.6% に認められ全国疫学調査結果から明らかになり 7) 眼筋型 MG とくに経口 PSL 投与量が多いほど抑うつを合併しての割合は 10~49 歳発症例の 26.2% であるのに対していた 14) 50 歳以上発症例では 37.7% とやや多かった高齢者では眼瞼皮膚が緩んで眼裂が狭小化するため眼 2) 睡眠障害瞼下垂が見逃されやすいまた球症状を脳血管障 MG にはしばしば睡眠障害を合併する上述の抑う害などの合併症に起因する症状であると誤認されるつに関連した睡眠障害だけでなく呼吸筋上気道また疲れやすいという訴えは高齢者に共通する症筋の筋力低下筋疲労に伴う睡眠時無呼吸症候群を状であり MG の診察にあたっては高齢者特有の注意合併するとの報告もある 15) が必要である 10) また AChR 抗体以外の病原性自己抗体によって 12 抗横紋筋抗体による臨床症状合併症それぞれ特徴的な臨床症状を呈することも示唆され MG の 15~25% には胸腺腫を合併しており横紋筋ている.MuSK 抗体陽性 MG は顔面や頸部の筋力に対する自己抗体として抗 titin 抗体, 抗リアノジン低下球症状が MG 症状の中核をなしクリーゼに受容体 (ryanodine receptor:ryr) 抗体, 抗電位依存 24

5 仙台医療センター医学雑誌 Vol. 6 Dec 2016 性 K チャネル (Kv1.4) 抗体などがあり, これらの自己抗体と MG 臨床像, 合併症などの関連について報告がある 16) 抗 titin 抗体は近年増加傾向にある後期発症 MG に高頻度にみられる抗 RyR 抗体は筋の興奮性収縮連関に障害をおこすことが推測されており特に C 末に対する自己抗体は早期から観察される FK506 の薬理学的効果に関連している. 抗 Kv1.4 抗体は MG に合併する心筋炎に関連し突然死の原因となりうるこのほか認知機能障害自律神経障害などに関する報告があるまた味覚障害筋痙攣辺縁系脳炎赤芽球癆円形脱毛低ガンマグロブリン血症筋炎などに関する報告もある症における確定診断までに要する期間に関する検討 : 第 55 回日本神経学会学術大会 ( 抄録 ) 2014: p 鈴木靖士 : 重症筋無力症の症状と神経症状合併症 : 免疫性神経疾患 : 日本臨牀増刊号 : 大阪 : 日本臨牀社 2015;p Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. Lifetime course of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008;37: Murai H, Yamashita N, Watanabe M, et al. Characteristics of myasthenia gravis according to onset-age: Japanese nationwide survey. J Neurol Sci 2011;305: Grob D, Arsura EL, Brunner NG, Namba T. 13 自己免疫疾患の合併 MG と自己免疫疾患に関してはこれまでも様々な疾患の合併が報告されている甲状腺疾患関節リウマチ全身性エリテマトーデス (SLE) などの合併が知られている我々の検討では MG 患者の 16% に甲状腺疾患を合併しており甲状腺疾患合併例は MG としては軽症例が多いことを報告しているとくに Basedow 病合併例は眼筋型 MG が多い傾向を認めていた 17) このほか稀な合併症としてネフローゼ症候群赤芽球癆血小板減少性紫斑病皮膚疾患として白斑脱毛など神経疾患としては多発性硬化症 (MS) 視神経脊髄炎(NMO) の合併が散見されている The course of myasthenia gravis and therapies affecting outcome. Ann N Y Acad Sci 1987;505: Mantegazza R, Beghi E, Pareyson D, et al. A multicentre follow-up study of 1152 patients with myasthenia gravis in Italy. J Neurol 1990; 237: 鈴木靖士 : 高齢発症重症筋無力症 : 標準的神経治療 : 日本神経治療学会治療指針作成委員会 : 神経治療 2010;27: 千葉哲矢鈴木靖士安藤大祐他 : 浸潤性胸腺腫合併重症筋無力症は重症化しやすい : 第 27 回日本神経免疫学会学術集会 ( 抄録 )2015:p Ybarra MI1, Kummer A, Frota ER, et al. 14 文献 1. 重症筋無力症診療ガイドライン 2014 日本神経 Psychiatric disorders in myasthenia gravis. Arq Neuropsiquiatr 2011;69(2A):176-9 学会重症筋無力症診療ガイドライン作成委員 13. Magni G1, Micaglio GF, Lalli R, et al. 会 : 東京 : 南江堂 2014:p2-76 Psychiatric disturbances associated with 2. Akaishi T, Yamaguchi T, Suzuki Y, et al. Insights into the classification of myasthenia gravis. See comment in PubMed Commons below PLoS One Sep 5;9:e doi: /journal.pone ecollection 2014 myasthenia gravis. Acta Psychiatr Scand 1988; 77: Suzuki Y, Utsugisawa K, Suzuki S, et al. Factors associated with depressive state in patients with myasthenia gravis: a multicentre 3. Wolfe GI, Herbelin L, Nations SP, et al. cross-sectional study. BMJ Open 2011;1: Myasthenia gravis activities of daily living profile. Neurology 1999;52: 渡辺源也鈴木靖士千葉哲矢他 : 重症筋無力 e doi: /bmjopen Martinez-Lapiscina EH, Erro ME, Ayuso T, Jerico I. Myasthenia gravis: sleep quality, 25

6 重症筋無力症の臨床 quality of life, and disease severity. Muscle Nerve 2012;46: 鈴木重明 : 胸腺腫関連重症筋無力症にみられる多様な抗体とその意義脳と神経 2011;63: 渡辺源也鈴木靖士高井良樹他 : 重症筋無力症における自己免疫性甲状腺疾患合併例の臨床的特徴の検討 : 第 24 回日本神経免疫学会学術集会 ( 抄録 )2012:p121 26

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2.2 緒言エクリズマブエクリズマブソリリス点滴静注 300mg 第 2 部 CTD の概要 2.2 緒言アレクシオンファーマ合同会社エクリズマブソリリス点滴静注 300mg 第 2 部 CTD の概要 2.2 緒言アレクシオンファーマ合同会社目次 2.2 緒言... 3 2.2.1 参考文献... 5 頁 2 / 5 2.2 緒言重症筋無力症 (MG) は神経筋接合部 (NMJ) における自己抗体の結合による神経筋伝達異常が原因で引き起こされる稀な消耗性の後天性自己免疫性神経障害であるこうした自己抗体は神経伝達物質であるアセチルコリンによる筋への神経刺激伝達のために不可欠であるアセチルコリン受容体