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はすないとえ
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1 熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター臨床薬理分野平田純生

2 鎮痛薬 NSAIDs COX-2 選択的阻害薬アセトアミノフェンオピオイドトラマドールモルヒネ腎機能に影響される薬物神経障害性疼痛にいられる薬物ガバペンチンプレガバリン急性腎障害生涯数 kg の合剤服用で透析導入尿中排泄 15% なのに血中濃度 2 倍活性代謝物蓄積による昏睡尿中排泄率 90% 以上デュロキセチン尿中排泄率 0% なのに血中濃度上昇オキシコドンフェンタニルブプレノルフィンノルトリプチリンアミトリプチリンイミプラミンは腎の影響を受けない

3 腎不全患者の特殊な薬物動態

4 リリカ R により呂律困難になった透析患者 76 歳の女性透析患者 150cm 体重 46.3kg 帯状疱疹後痛によりリリカ R を添付文書に記載されている透析患者の推奨用量 ( 初期用量 :25 又は 50mg 維持量 :50 又は 75mg 最高投与量 :100 又は 150mg ) に則り 1 日 25mg が投与されたが投与開始 3 日後に呂律困難構語障害が発症し投与中止となった成末まさみ, 他 : 透析会誌 38: , 2015

5 40 報告件数(件CKD 患者における副作経験薬と経験数和泉智, 他 : 日本病院薬剤師会雑誌. 2010; 46(8) : )10 5 0

6 CKD ステージ別有害事象発症率 (%) 有害反応発症率N=19 N=54 N=28 N=3 N=4 N=12 50 透析患者 9 名中 5 名 (55.6%) 6 人非 CKD 患者 4.1% 3/73 CKD 患者 22% 11/47 1 人 20 4 人 10 3 人 a 3b 4 5 CKD ステージ分類成末まさみ, 他 : 透析会誌 38: , 2015

7 プレガバリンの副作発群と発群の較発生群 (n=14) 非発生群 (n=109) P 値年齢 77.0± ± 男 / 女比 5/9 60/ BW(kg) 47.84± ± 維持用量 ( mg ) 64.29± ± S Cr(mg/dL) 4.30± ± egfr(ml/min/1.73m 2 ) 32.64± ± DM/non DM 5/9 38/ 高齢者で体重の軽い症例で腎機能が低ければ低いほど添付文書よりさらに減量が必要! 成末まさみ, 平田純生, 他 : 透析会誌 38: , 2015

8 クレアチニンクリアランス (ml/min): 60 軽度腎機能低下 1 日投与量 :150~600mg 初期用量 :1 回 75mg1 日 2 回維持量 :1 回 150mg1 日 2 回最高投与量 :1 回 300mg1 日 2 回クレアチニンクリアランス (ml/min): 30-<60 中等度腎機能低下 1 日投与量 :75~300mg 初期用量 :1 回 25mg1 日 3 回又は1 回 75mg1 日 1 回維持量 :1 回 50mg1 日 3 回又は1 回 75mg1 日 2 回最高投与量 :1 回 100mg1 日 3 回又は1 回 150mg1 日 2 回クレアチニンクリアランス (ml/min): 15-<30 高度機能低下 1 日投与量 :25~150mg 初期用量 :1 回 25mg1 日 1 回もしくは2 回又は1 回 50mg1 日 1 回維持量 :1 回 75mg1 日 1 回最高投与量 :1 回 75mg1 日 2 回又は1 回 150mg1 日 1 回クレアチニンクリアランス (ml/min):<15 1 日投与量 :25~75mg 初期用量 :1 回 25mg1 日 1 回維持量 :1 回 25 又は50mg1 日 1 回最高投与量 :1 回 75mg1 日 1 回血液透析後の補充用量 * 初期用量 :25 又は50mg 維持量 :50 又は75mg 最高投与量 :100 又は150mg 末期腎不全注 :2 日に 1 回本剤投与 6 時間後から 4 時間血液透析を実施した場合のシミュレーション結果に基づく

9 Pregabalin Renal Impairment Dosing CrCl (ml/minute) Total Pregabalin Daily Dose (mg/day) Dosing Frequency 60 (normal renal function) divided doses divided doses 1-2 divided doses < Single daily dose Posthemodialysis supplementary dosage (as a single additional dose): 25 mg/day schedule: Single supplementary dose of 25 mg or 50 mg mg/day schedule: Single supplementary dose of 50 mg or 75 mg mg/day schedule: Single supplementary dose of 75 mg or 100 mg 75 mg/day schedule: Single supplementary dose of 100 mg or 150 mg Up to Date より引用

10 リリカ R により呂律困難になった透析患者 76 歳の女性透析患者 150cm 体重 46.3kg 帯状疱疹後痛によりリリカ R を添付文書に記載されている透析患者の推奨用量 ( 初期用量 :25 又は50mg 維持量:50 又は75mg 最高投与量 :100 又は150mg ) に則り 1 日 25mgが投与されたが投与開始 3 日後に呂律困難構語障害が発症し投与中止となった成末まさみ, 他 : 透析会誌 38: , 2015 ポイント添付文書に記載された投与量に従っても理由は不明だが腎機能が低下すればするほどめまい傾眠などの副作用発症率が高くなる体重が軽めの症例が多い傾向にあった米国の LYRICA の腎機能別用量設定がわが国のリリカの添付文書の神経障害性疼痛の腎機能別用量設定と全く同じことが原因かもしれない尿中排泄率 90%

11 薬物の排泄経路極性高極性低水溶性薬物脂溶性薬物第 2 相反応 1 相反応体第 ( 肝 ) ( 主に肝 ) 酸化還元加水分解 R 代謝物 R OH 抱合抱合体 R O-Glu X X X 11 尿中排泄

12 モルヒネの代謝腸肝循環 45% 不活性代謝物? 強力な中枢興奮作用? 5% ノルモルヒネ 1~5% モルヒネとして腸肝循環モルヒネ以上の鎮痛作用鎮静作用により意識障害傾眠や呼吸抑制

13 モルヒネの代謝腸肝循環 45% 不活性代謝物? 強力な中枢興奮作用? 親水性のグルクロン酸抱合体のM-6G, M-3G モルヒネとしての血中濃度は腎不全で 5% 3~40 倍高くなり腸肝循環するため遷延性の意識障害昏睡をきたしやすい腎機能低下症例にはオキシコドンフェンタニルが推奨されるノルモルヒネ 1~5% モルヒネ以上の鎮痛作用鎮静作用により意識障害傾眠や呼吸抑制

14 デュロキセチンは度腎障害には禁忌高度の腎障害のある患者では血中濃度が上昇することがあるため投与禁忌尿中未変化体排泄率 0% なのに Cmax, AUC が高度腎障害で 2 倍になるサインバルタ R インタビューフォームより

15 デュロキセチンは度腎障害には禁忌高度の腎障害のある患者では血中濃度が上昇することがあるため投与禁忌尿中未変化体排泄率 0% なのに Cmax, AUC が高度腎障害で 2 倍になる尿毒素の蓄積 CYP トランスポータなどの機能性タンパク質の翻訳語修飾の阻害代謝排泄の遅延? 血中濃度の上昇サインバルタ R インタビューフォームより

16 NSAIDs の副作について考えてみよう

17 薬物の副作はこんなに多い!! 心臓病 74.3 万人悪性腫瘍 53 万人肺悪性腫瘍心臓病 35.7 万人 19.5 万人血管疾68.7 万人脳炎Lazarou, J et al: JAMA 279: , 1998 ~1994 年の推計 ~ 副作用患米国における年間死亡者数 10.6 万人 ( 総死亡者数万人中 6.7%) 15 万人血管疾患34.4 万人脳死不慮の事故12.5 万人 12.4 万人老衰日本の年間死亡者数 ~2011 年 ~ その他厚生労働省大臣官房統計情報部人口動態保健統計課人口動態統計その他

18 NSAIDs による死亡者米国では人口の 1/3 の約 1 億人が慢性疼痛を抱えていると推定されており 2,500 万人は QOL の低下する中等度 ~ 重度の疼痛を有する [2015 年 1 月 16 日 ] MT Pro より米国では NSAIDs による上部消化管出血などの副作用で年に 10 万 3 千人が入院し変形性膝関節症に限っても 1 年に 1 万 6 千人以上が死亡している (Singh G: Am J Ther 7: , 2000) リウマチに関しては少なくとも 2,000 人以上が NSAIDs 服用に関連して死亡している (Fries JF: Gasteroentenology 96: , 1989) 米国ではアセトアミノフェンによる過量服用死は年に 400 人以上 18 th Feb, 2014, American Gastrornterological Association

19 NSAIDs による死亡者米国では人口の 1/3 の約 1 億人が慢性疼痛を抱えていると推定されており 2,500 万人は QOL の低下する中等度 ~ 重度の疼痛を有する [2015 年 1 月 16 日 ] MT Pro より米国では NSAIDs による上部消化管出血などの副作用で年に 10 万 3 千人が入院し変形性膝関節症に限っても 1 年に 1 万 6 千人以上が死亡している (Singh G: Am J Ther 7: , 2000) リウマチに関しては少なくとも2,000 人以上がNSAIDs 服用米疾病対策センターによると医者が処方した鎮痛剤のに関連して死亡している過剰投与による死亡が米女性の間で急増しており (Fries JF: Gasteroentenology 96: , 1989) 2010 年の死者数は計約 1 万 5300 人と 1999 年の5 倍になって米国ではアセトアミノフェンによる過量服用死は年にいることが明らかになった男性の死者数は約 2 万人人で依然女性を上回っている 2013 年 7 月 5 日共同通信以上 18 th Feb, 2014, American Gastrornterological Association

20 緊急院の 2/3 を抗栓薬糖尿病薬が占める通常使用される薬剤ハ不イ適リ切ス使ク用薬薬ワルファリンインスリン抗血小板薬血糖降下薬麻薬ジゴキシン HEDIS Beers criteria ジゴキシン除く Beers criteria 米国では年間推定 10 万人の高齢者が薬剤有害反応のために入院する緊急入院の原因のほとんどが 4 つの一般的な製剤による有害事象の 48% が 80 歳以上でその 2/3 が過剰服用による ,000 人の外来患者あたりの緊急入院者数 Budnitz DS, et al: N Engl J Med 365: , 2011

21 ワルファリンと NSAIDs を併した症例 75 歳男性のうっ血性心不全 Af のためワルファリンを服用中腎障害は指摘されていない変形性膝関節症のため 2 ヶ月前より整形外科でロルカム R 4mg 3 錠 / 日を処方されるロルカム R 投与前は通常 INR が 2.0 前後で安定していたため 1 ヵ月後の INR 検査は行われていなかった食事内容に著変はなかったが 2 ヶ月後突然消化管出血を起こし入院精査すると血清 Cr 値は 7.2mg/dL に上昇し透析が必要となった

22 本症例の出腎機能悪化原因は? ワルファリン投与による消化管出血のリスクが NSAID 投与による胃障害抗血小板作用により激症化した高齢でうっ血性心不全という腎障害悪化因子があるにも関わらず NSAID が漫然と投与されていたロルノキシカムは CYP2C9 阻害薬であり S- ワルファリン濃度 (AUC) を 1.58 倍上昇させる ( ラセミ体で 1.32 倍 ;Kohl C, Steinkellner M: Drug Metab Dispos 28: , 2000 ) イブプロフェンインドメタシンメフェナム酸ピロキシカムテノキシカムセレコキシブも CYP2C9 を阻害する

23 NSAIDs による腎障害について考えてみよう

24 薬剤性腎障害の原因薬物その他 11% 抗リウマチ薬 6% 造影剤 6% 抗腫瘍薬 15% NSAIDs 25% NSAIDs 抗菌薬 37% 厚生省特定疾患進行性腎障害調査研究班平成 3 年度研究業績集 p71-74

25 齢者における薬剤性腎障害の起因薬物高齢者の ARF194 名中 39 名 (20%) が薬剤性腎障害 NSAIDs 服用者のうち 5 名抗菌薬投与者のうち 2 名が死亡高齢者ほど腎障害を起こしやすい ACE-I 20.5% 造影剤 5.1% 抗菌薬 12.8% NSAIDs 61.5% Baraldi A, et al: Nephrol Dial Transplant 13:(S7): 25-29, 1998 より引用

26 NSAIDs 投与による急性腎不全発症リスク心不全の有無 RR[95%CI] 非投与非投与 + 心不全 NSAIDs のみ NSAIDs+ 心不全高血圧の有無非投与非投与 + 高血圧 NSAIDs のみ NSAIDs+ 高血圧 Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: , 2005 より引用

27 NSAIDs 投与による急性腎不全発症リスク心不全の有無高血圧の有無 RR[95%CI] 非投与非投与 + 心不全 NSAIDs のみ NSAIDs+ 心不全非投与非投与 + 高血圧 NSAIDs+ 高血圧 NSAIDsのみ 6.18 NSAIDsと利尿薬の併用は相対リスクが11.6 倍 (95%CI: ) に上昇する Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: , 2005 より引用

28 NSAIDs 投与による急性腎不全発症リスク N S A I D の種類 RR[95%CI] 投与せずジクロフェナクイブプロフェンメロキシカムナプロキセン Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: , 2005 より引用

29 齢者への NSAIDs 投与 75 歳男性身長 165cm 体重 60kg 加齢に伴う膝関節症で整形外科を受診痛み止めとしてロキソニンを 1 回 1 錠 1 日 3 回毎食後服用で 30 日分投与された 50 歳代から内科医を受診し ACE 阻害薬 + 利尿薬を服用している 155/100mmHg である血清 Cr 値 1.2mg/dL BUN 45mg/dL egfr ml/min/1.73m 2 (44.13mL/min) と腎機能は低下していた NSAIDs 服用 2 か月後に食欲不振全身倦怠感を訴え内科受診血清 Cr 値 8.5mg/dL となり透析導入が必要となった慢性糸球体腎炎糖尿病腎硬化症などの腎機能を悪化させる疾患の既往はなしこのような腎機能悪化症例は 7 月 8 月に発症することが多い

30 NSAIDs による腎障害のメカニズム腎障害の存在 RAA 系の亢進交感神経系の亢進腎血管収縮腎機能低下 NSAIDs 腎における PG 産生による代償的な血管拡張 Whelton A, et al: Am J Med 106: 13S-24S, 1999 より引用

31 齢者へのNSAIDs 投与 75 歳男性身長 165cm 体重 60kg 加齢に伴う膝関節症で整形外科を受診痛み止めとしてロキソニンを1 回 1 錠 1 日 3 回毎食後服用で30 日分投与された 50 歳代から内科医を受診しACE 阻害薬 + 利尿薬を服用している155/100mmHg である血清 Cr 値 1.2mg/dL BUN 45mg/dL egfr ml/min/1.73m 2 (44.13mL/min) と腎機能は低下していたポイント! BUN/Cr>20 であり脱水が疑われるため心不全がなければ水分補給が必要 NSAIDsのAKIになるリスクはeGFR<60mL/min/1.73m 2 高齢者利尿薬などによる脱水心不全高血圧など本症例は齢圧 ACEI+ 利尿薬の投与既存の腎障害があるためNSAIDsの漫然投与は腎機能を悪化させやすい

32 ではどうする? 鎮痛解熱薬のアセトアミノフェン (APAP) を処方外用 NSAIDs を活用する ± 十分量の APAP 可能な限り頓服での投与に変更してもらう漫然と投与するなら 2 週間おきに血清 Cr 値を測定痛くない時には飲む必要がないと指導 ±APAP 鎮痛薬腎症は急性腎障害 (AKI) ではなく乳頭壊死による慢性腎不全で原因は生涯にわたる数 kg のフェナセチンまたはアセトアミノフェンの服用 NSAIDs GFR 低下漫然投与 ( 週単位 ) AKI アセトアミノフェン GFR 維持量漫然投与 ( 年単位 ) 慢性腎不全

33 腎体の調節機構輸入細動脈腎機能正常時輸出細動脈腎機能低下 ( ネフロン数減少 ) 時 PG による輸入細動脈拡張 AⅡ による輸出細動脈収縮 GFR は正常アルブミン尿はなし GFR は低下しているがネフロン 1 個あたりの濾過量は上昇腎血流の低下を代償するため糸球体内圧を上げ過剰濾過によって腎機能を保っている

34 NSAIDs の作 NSAIDs RAS 阻害薬 NSAIDs 投与速やかに虚血による GFR 低下漫然投与により重症な尿細管壊死 GFR 末期腎不全

36 NSAIDsによる腎障害のリスク因既存の腎機能低下高齢者高血圧糖尿病心不全利尿薬 RAS 阻害薬造影剤夏 BUN/Cr>20

37 NSAIDsによる腎障害のリスク因既存の腎機能低下高齢者高血圧糖尿病心不全利尿薬 RAS 阻害薬造影剤 NSAIDsの常用など薬剤投与がCKD 重症化に影響する薬剤師に対するCKD に関する教育や啓発を行うことが夏 BUN/Cr>20 望ましい今後の腎疾患対策のあり方について ( 腎疾患対策検討会報告書 (H20.3))

38 鎮痛薬腎症とは?

39 乳頭壊死って? 腎乳頭

40 住民千人あたりの購入箱透析患者中の鎮痛薬腎症発症率と鎮痛薬購量の関係 400 ベルギー 26 区の調査鎮痛薬単剤 ( アスピリン ) 数100 (1983 年 ) R=-0.56 P< 年後の透析患者中の鎮痛薬腎症の発症率 Elseviers MM, De Broe ME:Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55.

41 住民千人あたりの購入箱数透析患者中の鎮痛薬腎症発症率と鎮痛薬購量の関係ベルギー 26 区の調査鎮痛薬はフェナセチンのみの複合剤 (1983 年 ) R=-0.05 n.s. 7 年後の透析患者中の鎮痛薬腎症の発症率 Elseviers MM, De Broe ME:Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55.

42 住民千人あたりの購入箱数透析患者中の鎮痛薬腎症発症率と鎮痛薬購量の関係ベルギー 26 区の調査鎮痛薬を 2 種含む複合剤 (1983 年 ) R=0.86 P< 年後の透析患者中の鎮痛薬腎症の発症率 Elseviers MM, De Broe ME:Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55.

43 図. 単剤ではなくフェナセチンかアセトアミノフェンまたはピリン系 2 剤を含む鎮痛薬の合剤が鎮痛薬腎症の原因鎮痛薬腎症 226 名中 219 名 (97%) が鎮痛薬 2 剤 + カフェインなどの複合剤を服用でフェナセチンが最多 ( 鎮痛薬単剤 + カフェイン N=6 鎮痛薬単剤のみ N=1 を除く ) 2 種の鎮痛薬を含む複合剤 + カフェインなど N=219(97%) 1 ブランドのみの鎮痛薬複合剤服用者 N=179(79%) 複数ブランドの鎮痛薬服用者 N=40 フェナセチンを除いた N=46 (20.3%) 成分フェナセチン含有製剤 N=133 鎮痛薬組成アスピリンアセトアミノフェンピリン系 Elseviers MM, De Broe ME:Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55 を改変.

44 鎮痛薬腎症の成因腎髄質における鎮痛薬の相乗的な毒性フェナセチン酸化的脱エチル化アセトアミノフェン腎乳頭での濃縮プロスタグランジン合成アスピリンサリチル酸腎乳頭での濃縮グルタチオンの枯渇コデイン ± 10~30mg カフェイン 50mg N アセチル p ベンゾキノンイミン (NAPQI) 腎乳頭タンパク質のアリル化 + 酸化ストレス腎乳頭壊死鎮痛薬腎症 Elsevier MM, De Broe ME: Drug Safety 20: 15-24, 1999 を改変

45 鎮痛薬腎症とは? 元来フェナセチン含有鎮痛薬の過剰服用による乳頭壊死を起こし透析導入に至る疾患と考えられていたフェナセチン製造中止後も発症しておりアセトアミノフェンを含む 2 種類の鎮痛薬 ( アスピリンピリン系 ) の配合剤が原因と考えられている米国腎臓財団ヨーロッパ科学者グループは鎮痛薬腎症は 2 つの鎮痛薬を含みほとんどがカフェイン ± コデインからなる鎮痛薬製剤の過剰服によって腎乳頭壊死と慢性間質性腎炎を起こす進性の腎不全であると定義したアスピリンアセトアミノフェンの単独長期大量使用では発症しないが配合剤の長期服用で鎮痛薬腎症が発症する頭痛を持つ女性に多く ( オーストラリアの女性透析患者の 22% を占めたことがある ) 消化性潰瘍を含む上部消化管障害を併発しやすい 5~55 年間鎮痛薬を連用し 50~60 歳で発症しやすいが高度腎障害になるまで症状が出ない

46 AAC 処 ACE 処連量服が鎮痛薬腎症の原因? AAC 処方 ( アスピリンアセトアミノフェンカフェイン ) ACE 処方 ( アセトアミノフェンカフェインエテンザミド )?

47 AAC 処 ACE 処連量服が鎮痛薬腎症の原因? AAC 処方 ( アスピリンアセトアミノフェンカフェイン ) ACE 処方 ( アセトアミノフェンカフェインエテンザミド )? アセトアミノフェン 250mg アスピリン 250mg カフェイン 65mg 1 回 2 錠 1 2 錠を超えて飲まない

48 重篤な腎障害のある患者には NSAIDs もアセトアミノフェンも投与禁忌

49 国では米国腎臓財団が 1996 年に腎臓病患者への鎮痛薬はアセトアミノフェンを推奨腎臓病のある患者や脱水患者で NSAIDs を使用せざるを得ない場合には腎機能を注意深くモニターすること 2009 年米国老年医学学会の鎮痛療法ガイドラインで高齢者の持続的な痛みに対する初期および持続的薬物療法特に筋関節痛に対してはアセトアミノフェンを推奨わが国では CKD 患者の腎機能障害の進行に関しては安全性が確立された消炎鎮痛薬はなくいずれの薬剤も出来るだけ少量短期間の投与とする ( グレード B) エビデンスに基づく CKD 診療ガイドライン 2009 日本腎臓学会

50 緩和医療でのアセトアミノフェンの処の実例 ( 国 ) Medication Order Start Stop PRN Orders PRN: pro re nata: as you needed

51 緩和医療でのアセトアミノフェンの処の実例 ( 国 ) Medication Order Start Stop PRN Orders 米国では乳児や TPN 症例の解熱目的に鼻腔からアセトアミノフェン懸濁液を投与している PRN: pro re nata: as you needed

52 アセトアミノフェンの添付書の問題アセトアミノフェンには NSAIDs の 4 大副作用である腎障害の悪化消化性潰瘍易出血性アスピリン喘息がないにもかかわらず本邦のカロナール R の添付文書はこれらの症状のある患者に対して NSAIDs とアセトアミノフェンの記載内容はほぼ同一であり消化性潰瘍のある患者重篤な血液の異常がある患者重篤な腎障害のある患者重篤な心機能不全のある患者アスピリン喘息のある患者にはいずれも禁忌となっている

53 添付書改善案 NSAIDs の添付文書 ( ロキソニンなど ) 禁忌 : 重篤な腎障害のある患者 [ 急性腎不全ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある ] * ただし無尿の透析患者を除くアセトアミノフェンの添付文書 ( カロナール ) 禁忌 : 重篤な腎障害のある患者 [ 急性腎不全ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある ] 腎障害患者の鎮痛発熱には急性腎障害の原因薬物ではないアセトアミノフェンを使いましょう!!! * アセトアミノフェンの使用において肝障害が発現するので注意する必要がある

54 添付書改善案 NSAIDs の添付文書 ( ロキソニンなど ) 禁忌 : 重篤な腎障害のある患者 [ 急性腎不全ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある ] * ただし無尿の透析患者を除くアセトアミノフェンの添付文書 ( カロナール ) 排除禁忌 : 重篤な腎障害のある患者 [ 急性腎不全ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある ] 腎障害患者の鎮痛発熱には急性腎障害の原因薬物ではないアセトアミノフェンを使いましょう!!! * アセトアミノフェンの使用において肝障害が発現するので注意する必要がある

55 アセトアミノフェンの適正使

56 涯にわたる鎮痛薬服量が 3001g 以上の患者のみ他群にし 6.02 倍有意に透析患者になりやすい Michielsen P, et al: Nephrol Dial Transplant 24: , 2009) より引用元データは Van der woude FJ, et al : BMC Nephrol]: より

57 慢性腎不全モデルラットへのアセトアミノフェン投与は腎機能保護作をす腎不全 + アセトアミノフェン 750mg/kg) 腎不全 + アセトアミノフェン 150mg/kg 投与数 (day) 腎不全 + 溶媒腎不全 + インドメタシン Indomethacin 5 mg/kg NSAID のインドメタシンは存率を低下させたが, アセトアミノフェンは存率を低下させなかった血清クレアチニン * * 血中尿素窒素 Kadowaki D, Sumikawa S, Arimizu K, Hirata S, et al., Life Sciences * * 投与 4 週目

58 慢性腎不全モデルラットへのアセトアミノフェン投与は腎機能保護作をす腎不全 + アセトアミノフェン 750mg/kg) 腎不全 + アセトアミノフェン 150mg/kg 投与数 (day) 腎不全 + 溶媒腎不全 + インドメタシン Indomethacin 5 mg/kg NSAID のインドメタシンは存率を低下させたが, アセトアミノフェンは存率を低下させなかった血清クレアチニン * * 血中尿素窒素 Kadowaki D, Sumikawa S, Arimizu K, Hirata S, et al., Life Sciences * * 投与 4 週目

グリセロールにより横紋筋融解症を誘発する 20 時間及び 2 時間前に生食または APAP を前投与 APAP

59 アセトアミノフェンは横紋筋融解症誘発に伴う腎不全発症を抑制する APAP はプロスタグランジン H 合成酵素のペルオキシダーゼ活性を阻害する APAP がヘムタンパク ( ミオグロビン ) によって触媒される脂質過酸化を妨げる? グリセロールにより横紋筋融解症を誘発する 20 時間及び 2 時間前に生食または APAP を前投与 APAP はミオグロビンによって触媒されるアラキドン酸の酸化を抑制し横紋筋融解症の発症による腎機能低下を抑制する Boutaud O, et al: Proc Natl Acad Sci USA, 107: , 2010

60 第 99 回薬剤師国家試験問題 (2014 年 ) 問 185 腎機能が低下している患者において腎機能を急激に悪化させる危険性が高い処置はどれか 2 つ選べ 1 生理食塩液の点滴静脈注射 2 アセトアミノフェン錠による鎮痛 3 イオパミドール注射液を用いた胸部 CT 検査 4 プラゾシン塩酸塩錠による降圧 5 ゲンタマイシン硫酸塩注射液による感染症治療解答 : 3, 5

61 第 99 回薬剤師国家試験問題 (2014 年 ) 問歳男性 2 日ほど前から左側腹部に軽度の疼痛があり皮疹が認められた帯状疱疹と診断され以下の薬剤が処方されたなお検査値を確認したところ AST は 31 IU/L ALT は 23 IU/L クレアチニンクリアランスは 40mL/min であった ( 処方 1) バラシクロビル塩酸塩錠 556mg ( 注 ) 1 回 2 錠 (1 日 6 錠 ) 1 日 3 回朝昼夕食後 7 日分 ( 注 : バラシクロビルとして 500mg) ( 処方 2) アセトアミノフェン錠 300mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) 1 日 3 回朝昼夕食後 7 日分問 208( 実務 ) これらの処方について提案すべき処方変更として最も適切なのはどれか 1 つ選べ 1 バラシクロビル塩酸塩錠 556mg の用法を 1 回 2 錠 (1 日 4 錠 ) 1 日 2 回朝夕食後投与に変更する 2 バラシクロビル塩酸塩錠 556mg の用法を 1 回 3 錠 (1 日 9 錠 ) 1 日 3 回朝昼夕食後投与に変更する 3 バラシクロビル塩酸塩錠 556mg をアシクロビル錠 400mg に変更し用法はそのままとする 4 アセトアミノフェン錠 300mg をロキソプロフェンナトリウム水和物錠 60mg に変更し用法はそのままとする 5 アセトアミノフェン錠 300mg をチアラミド塩酸塩錠 100mg に変更し用法はそのままとする解答 1

62 重篤な薬剤性肝傷害の WHO 報告数 ( 年 ) アセトアミノフェントログリタゾンバルプロ酸 ( 抗 HIV 薬 ) ハロタンラミブジン ( 抗 HIV 薬 ) アミオダロン ( 抗 HIV 薬 ) ST 合剤 ( 人 ) Björnsson E, Olsson R: Dig Liver Dis 38:33-38, 2006

重篤な薬剤性肝傷害の WHO 報告数 (1968 2003 年 ) アセトアミノフェントログリタゾンバルプロ酸 ( 抗 HIV 薬 ) ハロタンラミブジン ( 抗 HIV 薬 ) アミオダロン ( 抗 HIV

63 重篤な薬剤性肝傷害の WHO 報告数 ( 年 ) アセトアミノフェントログリタゾンバルプロ酸 ( 抗 HIV 薬 ) ハロタンラミブジン ( 抗 HIV 薬 ) アミオダロン ( 抗 HIV 薬 ) ST 合剤 1.5g / 日では鎮痛効果は期待できないが 4g/ 日は日本人には多すぎる ( 人 ) Björnsson E, Olsson R: Dig Liver Dis 38:33-38, 2006

64 腎機能正常者のアセトアミノフェンの投与設計 μg/ml ライフスタイルに合わせて 600mgを1 日 3 回毎食後連続投与時の t1/2β: 2.8hr F: 100% Vd: 1.0L/kg 連続投与時の t 1/2 β: 2.3hr 最終相 t 1/2 : 4.9hr 朝食昼食夕食 7 時

65 腎機能正常者のアセトアミノフェンの投与設計 μg/ml mg を 1 日 4 回連続投与時の t1/2β: 2.8hr F: 100% Vd: 1.0L/kg 連続投与時の t 1/2 β: 2.3hr 最終相 t 1/2 : 4.9hr 時

66 腎機能正常者のアセトアミノフェンの投与設計 μg/ml mg を 1 日 4 回連続投与時の t1/2β: 2.8hr F: 100% Vd: 1.0L/kg 連続投与時の t 1/2 β: 2.3hr 最終相 t 1/2 : 4.9hr 鎮痛目的 600mg を毎食後または 8 時間間隔または 1 回 500mg 5 を1 日 4 回で単回頓服では1 回 1,000mg でもよいが投与間隔を 8 時間以上にあけ食後に服用すること解熱には 0 1 回 200~300mgの頓服で時構わない

67 腎薬の今までとこれから

68 本腎と薬剤研究会日本腎臓病薬物療法学会大分日各地の腎と薬剤研究会の分布 ( のみ腎臓病薬物療法学会 ) 関西北部九州北海道広島中部東京熊本香川徳島長崎愛媛宮城福岡群馬山口神奈川広島備北三泗鈴静岡佐賀

日本腎臓病薬物療法学会 The Japanese society of Nephrology and

) A4 判 210mm 297mm ポケットブック小 B6 判 112mm 174mm 対象お問合せ 2016

69 日本腎臓病薬物療法学会 The Japanese society of Nephrology and pharmacotherapy 無料配布 2016 年 1 月日腎薬誌特別号 (1,450 薬の腎機能別薬剤投与方法一覧と動態パラメータ 4 冊分を 1 冊に! ) 2016 年 4 月ポケットブック ( 日腎薬誌特別号に準拠した持ち運び可能なポケットブック!) A4 判 210mm 297mm ポケットブック小 B6 判 112mm 174mm 対象お問合せ 2016 年度 (2015/9/1~2016/8/31) の年会費を支払われた方 ( 学生会員は除く ) shnaga@kumamoto-u.ac.jp / Tel: ( 受付時間 : 月 ~ 金 8:30~12:30)

70 本腎臓病薬物療法単位履修修了薬剤師ピンバッジ人に

71 本腎臓病薬物療法専認定薬剤師ピンバッジ 101 に

73 平田純生のつぶやきで11/04に CHDF 時の抗菌薬投与 11/05にアセトアミノフェン単独で腎障害は起こさない 11/9から腎機能を正しく評価するための鉄則を連載 2015/5 月にはこんな問題だしていいのか? を掲載

75 時代は変わった薬剤師も変わらなくては調剤は薬剤調製の作業であるという本の常識調剤とは処鑑査であるという国際的常識

「　　（会の名称）　　　　　」のご案内

「　　（会の名称）　　　　　」のご案内千葉県病院薬剤師会北部支部会員各位 16 年 2 月吉日千葉県病院薬剤師会北部支部学術講演会北部支部長土谷隆紀謹啓時下ますますご清祥の段お慶び申し上げますさてこの度千葉県病院薬剤師会北部支部学術講演会を下記の通り開催させて頂く事となりましたつきましてはご多忙中のこととは存じますが万障繰り合わせの上ご出席賜りますようにお願い申し上げます謹白記日時 : 平成 28 年 4 月 15