計算ウイルス学・免疫学の展開①.pptx

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わんどさんきち
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1 計算ウイルス学免疫学の展開① 九州大学大学院理学研究院科学技術振興機構さきがけ岩見真吾集中講義広島大学

2 Faculty of Sciences, Department of Biology Current position : Associate Professor Major : Applied Computational Virology Background : Mathematical Sciences FUKUOKA TOKYO KYOTO WAKAYAMA

3 Special foods in HAKATA MENTAIKO RAMEN MOTSU-NABE YAKITORI TETSU-NABE GYOZA SAKE MIZU-TAKI

Yoh Iwasa Research topics: Ecology, Development, Sociology, Virology, etc

4 Mathematical Biology Laboratory HP: UNDER CONSTRUCTION Biggest MathemaEcal Biology Group in Asia!! Prof. Yoh Iwasa Research topics: Ecology, Development, Sociology, Virology, etc Member: Prof. (1), Associate Prof. (1), Assistant Prof. (1), PD (1), Ph.D. Student (6), Master Student (4), Undergraduate student (4)

HIV-1 研究への数理モデルの貢献 Decay rate of HIV, short-lived infected cell Direct

dynamics of HIV Decay rate of longlived infected cell Decay rate of T

Isolation of HIV AZT HAART Mathematical modeling has revealed many

5 HIV-1 研究への数理モデルの貢献 Decay rate of HIV, short-lived infected cell Direct estimate of HIV clearance Decay rate of latent reservoir Rapid dynamics of HIV Decay rate of longlived infected cell Decay rate of T cell Cell-Cell infection Isolation of HIV AZT HAART Mathematical modeling has revealed many dynamical features of HIV/SIV infection analyzing clinical and experimental data

6 TRUE computational virology Experiments MathemaJcal & ComputaJonal Sciences

7 PRESTO (PRESTO : Precursory Research for Embryonic Science and Technology) Research Theme : Theoretical challenge to the AIDS vaccine development -SHIV experiment and mathematical model-

research topics HIV-1 humanized mouse HAART model Quantyfing cell-cell infection in vitro & in vivo Dynamics of latent

8 The Mathematical Theory for Modeling Complex Systems and Its Transdisciplinary Applications in Science and Technology (Kazuyuki Aihara) Modeling complex systems driven paradigm shift for human-specific intractable disease research Main research topics HIV-1 humanized mouse HAART model Quantyfing cell-cell infection in vitro & in vivo Dynamics of latent infected cells in HIV-1 infection Leader: S. Iwami (Kyushu U.) K. Sato (Kyoto U.) Post-doc: T. Kobayashi (FIRST) J. Shibata (FIRST)

9 国立医学衛生研究所 ( フランス ) 国立感染症研究所東京大学医科学研究所京都大学病院京都大学ウイルス研究所熊本大学エイズ学研究センターライルソン大学 ( カナダ ) ユトレヒト大学 ( オランダ ) ハーバード大学 ( アメリカ ) 国立衛生研究所 ( アメリカ )

11 インフルエンザウイルス Abs: 抗体, CTL: 細胞障害性 T 細胞, PR: 一次応答, SR: 二次応答 NodaT et al., 2012, Nat Commun, Beauchemin CAA et al., 2011, BMC PH, 11. S7. インフルエンザウイルスのゲノムは 8 本に分節したマイナス極性 1 本鎖 RNA である ( 左 ) インフルエンザウイルスの感染では感染後ウイルスが生体内から除去される ( 右 )

12 感染の広がり感染除去感受性個体感染性個体

13 ケルマックマッケンドリック方程式 S (t)=-βs(t)i(t) I (t)=βs(t)i(t)-ri(t) R (t)=ri(t) S(t): 感受性 (Susceptible) 人口 I(t): 感染性 (Infectious) 人口 R(t): 除去隔離免疫 (Removed) 人口 β: 伝達係数 ( 感染率 ) r: 隔離率方程式は (S,I) のみを考えればよい

14 K-M 方程式の数理解析 S=r/β 閾値原理について感染症が流行する条件基本再生産数 (R 0 ) の概念平均的な 2 次感染者数の導出最終規模方程式の導出流行強度の指標 R 0 の推定 (iv) (iii) (ii) (i) (i) S(0)=10000, I(0)=1 (ii) S(0)=8000, I(0)=1 (iii) S(0)=6000, I(0)=1 (iv) S(0)=4000, I(0)=1 β= r=0.2 I=0 という直線が全て平衡点になっているすなわち無限個の平衡点を持つ保存量が存在するまた近似解の導出も可能である ( 難しいから省略する ) 力学系理論より解軌道の概形は証明できる

15 閾値原理 (1) 時刻 t=0 において初期感受性人口 S(0) に少数の感染者が発生したとする I (t)= {βs(0)-r} I(t) マルサス係数 :λ 0 感染初期では感染性人口の動態は上記の線形微分方程式で近似できる : I(t)=I(0)e λ 0t (i) λ 0 <0 ならば感染者は指数的に減少し伝染病の流行は起こらない (ii) λ 0 >0 ならば感染者は指数的に増加し伝染病の流行が起こる

閾値原理 (2) λ 0 =0 S * =r/β は感染症が流行するか否かの臨界的感受性人口密度である (β=1.0 10-4, r=0.

16 閾値原理 (2) λ 0 =0 S * =r/β は感染症が流行するか否かの臨界的感受性人口密度である (β= , r=0.2) ケルマックマッケンドリック方程式ケルマックマッケンドリック方程式ケルマックマッケンドリック方程式ケルマックマッケンドリック方程式 S(0)=10000 S(0)=6000 S(0)=4000 S(0)= 感染者数 IHtL 感染者数 IHtL 感染者数 IHtL 感染者数 IHtL 感染者数 IHtL ケルマックマッケンドリック方程式時間 t 時間 t 時間 t 時間 t 時間 t S * =2000 K-M モデルは局地的で短期的な流行をよく再現する数理モデルである感受性人口密度が大きくなると流行しやすくなるワクチン接種や隔離により感受性人口密度を臨界値以下にすれば流行を防げる

17 基本再生産数 (1) 1 人の感染者が感受性人口に侵入したときにその全感染性期間において再生産する 2 次感染者の平均数感染力のものさし (2009 年 5 月 25 日朝日新聞より改変 ) R0 =1 人の患者から感染する人数 ( 基本再生産数 ) R0 =1 以上流行拡大 R0 =2 の場合 R0 =1 以下流行終息 R0 =0.5 の場合終息へ

18 基本再生産数 (2) 1 感染者 ( 感染性人口 ) が感染性である期間 : 1/r ( 感染性喪失が指数分布 ) 2 感染初期における単位時間当たりの新規感染者数 : βs(0) R 0 = βs(0) 1/r 単位時間当たりの新規感染者数平均感染性期間 (i) λ 0 <0 S * >S(0) R 0 <1: 感染症の流行は起こらない (ii) λ 0 >0 S * <S(0) R 0 >1: 感染症の流行が起こる様々な感染症の基本再生産数 : 新型インフルエンザ ( 日本 ) 2.3 麻疹 ( 英国 ) 13.5 百日咳 ( 米国 ) 16.5 おたふくかぜ ( オランダ ) 12.5 風疹 ( ドイツ ) 6.5 ポリオ ( 米国 ) 5.5 HIV( ウガンダ ) 10.5

最終規模 : 感染者数 IHtL 5000 4000 3000 ケルマックマッケンドリック方程式 S(0)=4000, I(0)=1 β=1.0 10-4, r=0.

19 最終規模 : 感染者数 IHtL ケルマックマッケンドリック方程式 S(0)=4000, I(0)=1 β= , r=0.2 S(0) 実線破線 : 未感染者数 SHtL S( ) 時間 t 感染により除去された人数感染を逃れた人数

最終規模方程式流行が終息したときに感染により除去された割合 ( 最終規模 ): p=1-s( )/S(0) 1-p=e -R 0p (β=1.0 10-4, r=0.2) 1.0 0.8 最終規模方程式の解最終規模方程式の解最終規模方程式の解最終規模方程式の解 1.0 1.0 1.0 S(0)=10000 S(0)=6000 S(0)=4000 S(0)=1000 R 0 =5 0.

20 最終規模方程式流行が終息したときに感染により除去された割合 ( 最終規模 ): p=1-s( )/S(0) 1-p=e -R 0p (β= , r=0.2) 最終規模方程式の解最終規模方程式の解最終規模方程式の解最終規模方程式の解 S(0)=10000 S(0)=6000 S(0)=4000 S(0)=1000 R 0 =5 0.8 R 0 =3 0.8 R 0 =2 0.8 R 0 = R0 > R0 > R0 > R0 < 最終規模 p H%L 最終規模 p 最終規模 p 最終規模 p p=99.3% p=94.0% p=79.7% R 0 による最終規模の相転移基本再生産数 R 0 R 0 = 最終規模 p 流行を生き延びた感受性人口の割合を測定できれば最終規模方程式より基本再生産数が推定できる : 非常にロバストな方程式である R 0 >1 のときのみ正の根を持つ

21 流行を防ぐには? R0 =1 以下ならば流行は自然消滅するそこで感染症根絶のためには R0 <1 となるようにワクチン接種や隔離を行わなければならないことが分かる R0 を下げる手段 (2009 年 5 月 25 日朝日新聞より改変 ) 患者感染していない人社会マスク手洗い検疫ワクチン治療人ごみを避ける患者などの隔離治療出歩かない出歩かない学校閉鎖ワクチン接種率 = c とするこのとき感染症の流行をコントロールするために必要な臨界的ワクチン接種割合 c* は基本再生産数を使って以下のように計算できる : c* = 1-1/ R0

22 感染症のコントロール感受性人口感染性人口ケルマックマッケンドリック方程式 1000 S(0)=10000, I(0)=1 β= , r= c=0% β r S(t) c I(t) 感受性人口 S(0) の c% を隔離もしくはワクチン接種する死亡者数 r IHtL c=20 c=40 R 0* =(1-c) βs(0)/r=(1-c) R c=60 R 0* を実行再生産数という流行をコントロールするためには R 0* <1 となる必要がある c=90 c * 0 =1-1/R 0 : 臨界免疫化割合時間 t

23 ボランティアへのウイルス接種 TCID 50 - 詳細な実験内容 - ウイルス : Influenza A/Hong Kong/123/77(H1N1) データ : 鼻腔内粘液中のTCID 50 ボランティア : HIA titers of <1:8, NIA titers of <1:2 測定 : 8 日間毎日臨床症状 : 全員が感染し 6 人中 5 人が発熱もしくは全身症状を示した Murphy BR et al., 1980, Infect. Immun, 29. pp

24 ウイルス感染のモデリング増殖率標的細胞感染細胞感染率死亡率環境収容力産生率ウイルス除去率死細胞

25 ウイルス感染の数理モデル x (t)=px(t)(1-x(t)/q)-βx(t)v(t) y (t)=βx(t)v(t)-ay(t) v (t)=ky(t)-rv(t) x(t): 標的細胞数 y(t): 感染細胞数 v(t): ウイルス量 p: 増殖率 q: 環境収容力 β: 感染率 a: 細胞変性活性化細胞障害性による死亡率 k: ウイルス産生率 r: 除去率

26 ウイルスバーストサイズ吸着侵入ウイルス標的細胞感染ウイルス産生バーストサイズ : k/a 感染細胞死亡死細胞平均寿命 : 1/a ( 半減期 : log2/a)

27 基本再生産数再生方程式の再生核を積分する ( 難しいから省略 )

28 初期の感染動態ウイルス感染のごく初期では標的細胞数が一定 (x(t)=x(0)) である : y (t)=βx(0)v(t)-ay(t) v (t)=ky(t)-rv(t) また生体内におけるウイルスの除去率 (r) は感染細胞の死亡率 (a) より十分大きい : v(t)=v(0)e {a(r 0-1)}t (i) R 0 <1 ならばウイルスは指数的に減少し感染は成立しない (ii) R 0 >1 ならばウイルスは指数的に増加し感染が成立する a<<r より準定常状態を仮定する

29 数理モデルのパラメーター推定 x (t)=-βx(t)v(t) y (t)=βx(t)v(t)-ay(t) v (t)=ky(t)-rv(t) 1 感染実験の時間スケールより標的細胞 ( 気道上皮細胞 ) の補充や再生は無視できる 2 同様に標的細胞 ( 気道上皮細胞 ) の死亡は無視できる 3 成人では通常 x(0)= 程度であると見積もられている 4 ウイルス感染時は y(0)=0, v(0)>0 である最小二乗法を用いて目的関数 J(θ) を最小にするパラメーターを推定する : ここでは推定したいパラメーター最小二乗法の実装については適当な文献を参照

30 ウイルス感染動態の定量化 : 実験データ : 理論予測値標的細胞数感染細胞数 - A 型インフルエンザの感染動態 - ウイルスの半減期 : 4.87 時間基本再生産数 : 8.06 感染細胞の半減期 : 4.92 時間ウイルスバーストサイズ : TCID 50 Baccam P et al., 2006, JV, 80. pp

32 参考文献数理人口学稲葉寿著東京大学出版感染症の数理モデル稲葉寿編著培風館現代人口学の射程稲葉寿編著ミネルヴァ書房自然の数理と社会の数理 I II 佐藤總夫著日本評論社数の数理生物学日本数理生物学会編集共立出版ウイルス感染と常微分方程式岩見真吾他著共立出版 ( 予定 ) Virus Dynamics Martin A. Nowak et al. Oxford Killer Cell Dynamics Dominik Wodarz Springer

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<4D F736F F F696E74202D208AB490F58FC782CC D B> 感染症の数理稲葉寿 ( 東京大学大学院数理科学研究科 ) 2009 年 3 月 18 日日本アクチュアリー会平成 20 年度第 7 回例会研究集会医療とアクチュアリー駒場エミナス感染症の数理モデル数理疫学の起源は 18 世紀のダニエルベルヌーイによる天然痘死亡率の寿命への影響に関する研究に遡る数理モデルによる流行現象の解明と制御方策の研究は理論的に興味深いだけでなく社会的意義も大きい