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1 第 3 回新たな創薬パラダイムの創出日時 :2012 年 1 月 12 日 ( 木 ) 13:00~ 会場 : 東京大学医科学研究所 スパコン 京 を用いた 計算生命科学研究 理化学研究所 HPCI 計算生命科学推進プログラム 副プログラムディレクタ江口至洋 yeguchi@riken.jp 1

2 スパコン 京 と HPCI 2

3 圧倒的な 1 位 (LINPACK 性能値 : 10.5 Petaflops ) 順位 国機関 速さ 1. 日本京 ( 理化学研究所 ) 中国天河 1A( 国防科学大学 ) 米国ジャガー ( オークリッジ国立研究所 ) 中国星雲 ( 国立スパコンセンター ) 日本 TSUBAME2.0( 東京工業大学 ) 1.2 Flops( フロップス ) 一秒間に処理できる浮動小数点計算の数 3

4 京 の何がいいの? とにかく速い!( 世界最速 世界最高性能 ) 京の速さを旅客機に例えると ふつうのパソコンは何? 旅客機の速度 1,000Km/h かたつむりの速度 6m/h 信頼おける!(CPU 当りの故障率は 300 年に 1 回以下 ) 京は最新の PC100 万台以上に相当するが それでは京ほどの信頼性は得られない 環境に優しい!( 低消費電力 ) 4

5 今後 何が変わるのか 10.5PF みなさんが個人で所有するパソコンの性能 5

6 HPCI は京を核にしたスパコンネットワーク環境です 計算科学研究機構 北海道大学 東北大学 筑波大学 東京大学 東京工業大学 名古屋大学 京都大学 大阪大学 九州大学 6

7 現在取り組んでいる 5 つの分野 予測する生命科学 医療および創薬基盤 予測医療と革新的創薬 新物質 エネルギー創成 血栓成長による血管閉塞シミュレーション 薬候補のタンパク質への結合シミュレーション 物質と宇宙の起源と構造 世界に先駆けた次世代デバイスを提唱 大質量星の超新星爆発の解明 原子レベルで精密計算 省エネ 高速動作 超新星爆発の 3 次元シミュレーション 次世代ナノスケールデバイス 超高性能 超低消費電力 K computer system (CG) 爆発時の密度分布 防災 減災に資する地球変動予測 集中豪雨や地震の予測 次世代ものづくり 設計プロセスの革新 集中豪雨の再現実験 新潟県中越地震による強い揺れの広がり オリジナル形状 最適化形状 車体後部周りの超精緻解析による最適形状の究明 低空気抵抗 低揺動車の開発 爆発時の密度分布 7 文部科学省資料から ( 資料提供 : 理化学研究所 東京大学物性研究所 海洋研究開発機構 気象研究所 東京大学生産技術研究所 トヨタ自動車 ( 株 ) 筑波大学 国立天文台 千葉大学 )

8 戦略分野 1 8

9 生命科学における計測技術の進歩 ーデータの量的 質的爆発ー アレイベースの次世代シークエンサが開発される キャピラリー シークエンサが開発される 蛍光法による自動シークエンサが開発される PCR 法が開発される Sanger 法が発表される 2010s 2000s 1990s 1980s 1970s 播磨の XFEL(2010 年 生体高分子の構造解析 ) 下村さんの蛍光タンパク質 (2008 年 : Nobel 賞 一分子計測 ) 田中さんの質量分析器 (2002 年 : Nobel 賞 プロテオーム ) 播磨の SPring-8(1997 年 生体高分子の構造解析 ) 1960s タンパク質の X 線結晶解析 (1961 年 ) DNA の二重らせんモデルが提出される 1950s がんはゲノムの疾患 だろうとされる 1900s 9

10 DNA データベースのデータ量の推移 塩基対 10

11 戦略分野 1 のめざすもの 戦略分野 1 予測する生命科学 : 医療および創薬基盤 極めて複雑な生命を研究対象に 京速コンピュータ 京 を用い 生命を理解し 予測する さらには 生命に潜む法則を見出す 柳田敏雄統括責任者 11

12 計算生命科学のめざすもの : Equal Collaboration 計算生命科学と実験生命科学との均衡ある連携を確立する 実験生命科学 計算生命科学 12

13 研究課題 細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション 細胞環境における分子および細胞スケールシミュレーション 代表 : 杉田有治理化学研究所 創薬応用シミュレーション 革新的な薬の活性予測シミュレーション 代表 : 藤谷秀章東京大学先端科学技術研究センター 予測医療に向けた階層統合シミュレーション 循環器系および筋骨格系 神経系の階層統合シミュレーション 代表 : 高木周東京大学大学院工学系研究科 大規模生命データ解析 生命プログラムとその多様性の理解 代表 : 宮野悟東京大学医科学研究所 13

14 課題 1: 細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション 14

15 細胞内分子ダイナミクスのシミュレーション 京 を用いた大規模計算で 細胞内環境をリアルに再現する これまでの計算 細胞内分子ダイナミクス Imai and Sugita, JCPB (2010). 1μ 秒の水中の計算により圧力変性と水分子の侵入の関係を解明 McGuffee and Elcock, PLoS Computational Biology (2010) 大腸菌の細胞質内分子混雑環境をモデリング 理化学研究所杉田先生のご厚意による 15

16 細胞内混雑を考慮した MAPK シグナル伝達系の解析 サイトカイン受容体 FADD Fas Fas FADD Shh 細胞 Wnt ECM Smo PTCH1 E カドヘリン Frizzled LRP Integrin ヘッジホッグ シグナル伝達系 SuFu COS2 β カテニン α カテニン Axin, APC TCF Dvl GSK-3β β-catenin β-catenin:tcf/lef FAK Src SOS Gli Gli, サイクリン D E カドヘリン細胞接着系 Akt TSC1/2 CAS Crk Rac JNK JUN インテグリン シグナル伝達系 DAG サイクリン D, Myc ウィント シグナル伝達系 p53 HIF1-α OH O 2 0 HIF1-α HIF1-β VHL FH, SDH 0 HIF1α:HIF1-β Cdh1 CyclA :CDK1 低酸素誘導因子 HIF シグナル伝達系 Cdc20 CyclB:CDK1 M G2 S 増殖シグナル G1 VEGF 細胞周期ネットワーク CyclE:CDK2 0 p16 p15 CyclD:CDK4/6 Rb E2F CyclE:CDK2 p27 p21 TGFβ シグナル伝達系 Smad2/3 Smad4 Smad2/3:4 Smad7 TGFβR TGFβ VEGF EGF FGF RTK PLCγ IP 3 Ca ++ PKC Grb2 Shc SOS Ras Raf MEK Erk MPA キナーゼ カスケード Elk c-fos DNA 損傷シグナル ATM p53 ネットワーク MDM2 MDM4 p53 XIAP IAP 細胞死 Casp3 インスリン IR PTEN eif4e PI3キナーゼ シグナル伝達系翻訳阻害 PI3K PIP3 PDK1 Akt TSC2 Rheb mtor 4E-BP IRS1 p27/p21 p70s6k 翻訳活性化 BAD Bcl-X L Bcl-2 ミトコンドリア BAX Bid CytoC Apoptosome:Casp9 CytoC:Apaf-1 TNFα TNFR1 TRAF:RIP IKK IκB NF-κB NF-κB シグナル伝達系 IAP, Bcl-2, サイクリン D Jak/Stat シグナル伝達系 SOCS3 Stat3 Jak1 FLIP Casp8 アポトーシスネットワーク IL-6 FasL 16

17 課題 2: 創薬応用シミュレーション 17

18 免疫抑制剤 FK506 と FKBP を計算機顕微鏡で見る FK506 と FKBP の結合は 鍵と鍵穴 の関係に例えられますが 実はお互い運動しながら お互いの機能を発現しています 東京大学藤谷先生のご好意による 18

19 創薬応用シミュレーション 柔らかい標的タンパク質に対する薬剤探索手法を開発する 3D-RISM リガンドマッピングに基づく 創薬標的部位同定法の開発 分子動力学計算に基づく 化合物スクリーニング 3D-RISM リガンドマッピング : 与えられたタンパク質構造に対し 統計力学に基づきタンパク質全表面のリガンド分布を求める方法 東京大学藤谷先生 および理化学研究所今井先生 沖本先生のご厚意による

20 課題 3: 予測医療に向けた階層統合シミュレーション 20

21 予測医療に向けた階層統合シミュレーション 循環器系および筋骨格系 脳神経系の階層統合シミュレーションを行う 大脳皮質 脳神経系 大脳視床基底核脳幹 脊髄 小脳 循環器系 筋骨格 脳神経 心臓 血管系の総合シミュレーション ( 心筋梗塞 脳梗塞 パーキンソン病 ) 筋骨格系 東京大学高木先生のご厚意による

22 予測医療に向けた階層統合シミュレーション 血栓形成過程を詳細に解析するため 血管内部の赤血球や血小板の流れをシミュレーションする 東京大学高木先生のご厚意による 22

23 課題 4: 大規模生命データ解析 本課題 4 の資料は東京大学宮野教授のご厚意による 23

24 課題 4: 大規模生命データ解析スコープと重要性 生命プログラムとその多様性の理解 低 再発リスク薬剤耐性副作用 高 医療介入の予測 k j 生物多様性の理解 細胞やがんの個性を描出 病態を御す パーソナルゲノム時代が到来し ゲノム情報に基づいた個別化医療の時代が始まろうとしている 24

25 大量並列シークエンサーで解析できることゲノムの DNA 配列を解析できるだけではないエピゲノム トランスクリプトームの定量解析まで可能生命プログラムの理解に重要な技術 DNA ゲノム DNAやヒストンの修飾状態 エピゲノム mrnaや noncoding RNA トランスクリプトーム タンパク質 タンパク質に翻訳されない DNA からの転写産物 分子生物学のセントラルドグマ

26 なぜ大規模データ解析が必要か生命システムの設計原理はシミュレーションできるほどわかっていない ヒトという生物の背後にある生命システムの設計原理はまだシミュレーションできるほど明らかではない 私たちのゲノムもエピゲノムも多様 したがって 病気のメカニズムや薬の効き方も多様 がんはさらに複雑 数十 ~ 数百のゲノム異常がゲノムに蓄積し 時間と共に進化していく異常な細胞集団 がんなどの病気の分子メカニズムの知見がたより 物理モデルを高度に並列化してシミュレーションによって未知を拓くというアプローチは限定的で問題の本体に迫れない ゲノムからネットワークまで生命データを様々の視点で統合的に解析する大規模データ解析という方法論が有効 個人のがんの分子病態のシステム抽出 薬の作用点や副作用の原因パスウェイを探る 26

27 HPCI へのご勧誘 27

28 計算生命科学の発展には みなさまの参画が不可欠 citizens industries hospitals HPCI Strategic Programs Strategic Program #1 Computational Life Sciences Research communities of life science and health science Strategic Program #5 Strategic Program #4 Strategic Program #3 Strategic Program #2 28

29 ご清聴 ありがとうございました 本発表にあたっては 1. 次世代生命体統合シミュレーションソフトウェアの研究開発 プログラムディレクター茅幸二先生 2. HPCI 戦略分野 1 予測する生命科学 医療および創薬基盤 プログラムディレクター柳田敏雄先生 の研究成果 研究計画を利用させて頂いている 29

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