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たみじろういとえ
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2014 年 2 月 26 日放送小児の周期性発熱症候群小児の周期性発熱症候群産業医科大学小児科教授楠原浩一はじめに周期性発熱は ( 必ずしも長さの一定しない ) 無症状の期間をはさんで数日数週間持続する一般的な感染症で説明のつかない発熱のエピソードを 6 12か月に3 回以上繰り返す状態と定義されます

各疾患の原因遺伝子が次々と同定され発症メカニズムの解明とそれに基づく新しい治療法の開発が進められています本日は遺伝性周期性発熱症候群の代表的疾患である家族性地中海熱 TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) 高 IgD 症候群の3つと

1 2014 年 2 月 26 日放送小児の周期性発熱症候群小児の周期性発熱症候群産業医科大学小児科教授楠原浩一はじめに周期性発熱は ( 必ずしも長さの一定しない ) 無症状の期間をはさんで数日数週間持続する一般的な感染症で説明のつかない発熱のエピソードを 6 12か月に3 回以上繰り返す状態と定義されます感染症や悪性腫瘍など以外で周期性発熱をきたす疾患としてはまず 1 番目に規則的に発熱のエピソードを繰り返す狭義の周期性発熱症候群があります 2 番目に必ずしも規則的ではありませんが間欠的に発熱のエピソードを繰り返す遺伝性疾患である遺伝性周期性発熱症候群があります遺伝性周期性発熱症候群については近年各疾患の原因遺伝子が次々と同定され発症メカニズムの解明とそれに基づく新しい治療法の開発が進められています本日は遺伝性周期性発熱症候群の代表的疾患である家族性地中海熱 TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) 高 IgD 症候群の3つと非遺伝性で狭義の周期性発熱症候群に含まれる periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis(pfapa) 症候群を紹介いたします家族性地中海熱まず家族性地中海熱についてお話します 1945 年に Benign paroxysmal peritonitis として最初に報告された疾患で常染色体劣性の遺伝形式をとります 1997 年に原因遺伝

2 子がクローニングされその遺伝子は MEFV と命名されました MEFV は pyrin と呼ばれる炎症制御蛋白をコードしています本症は遺伝性周期性発熱症候群の中では最も頻度が高く全世界で 10,000 人をこえる患者が存在します大部分は地中海沿岸地域の民族ですが日本を含め他の民族でも報告があります小児期に発症する例が大部分で 2/3 が 5 歳までに発症します漿膜炎を伴って急激に発熱し 12 時間 3 日間持続するエピソードを繰り返すのが特徴です随伴症状としては腹膜炎による腹痛関節痛胸膜炎による胸痛下腿の丹毒様皮疹などがみられます発熱発作時には好中球増多 CRP 上昇フィブリノーゲン高値赤沈亢進などの強い炎症反応がみられます合併症としては AA アミロイドーシスが重要ですその頻度は人種で異なり 10 80% と幅があります発作に対しては有効な治療法がなくステロイドや免疫抑制剤は無効です発作予防としてコルヒチンの長期継続投与が有効ですコルヒチンの導入により AA アミロイドーシスの合併率は 5% 以下に低下しています TRAPS 次に TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) についてお話します 1982 年 Williamsonらは常染色体優性の遺伝形式をとり限局性の筋肉痛と有痛性の紅斑を伴う発熱発作を繰り返す1 家系を報告し家族性アイルランド熱と命名しました

3 1999 年 McDermottらは TNF-αの受容体であるTNF receptor 1の遺伝子 TNFRSF1Aの異常が原因であることを明らかにし TRAPSの名称が用いられるようになりました本症は遺伝性周期性発熱症候群の中では家族性地中海熱に次いで頻度が高くこれまでに200 例以上が報告されていますヨーロッパ系が患者の大部分を占めていますが他の民族でも報告があり本邦でも私たちの最初の報告以降 10 数例が報告されています TRAPSは幼児期に発症する例が多く発症年齢の中央値は 3 歳です発熱は本症の主要症状であり 38 を越える発熱が3 日数週間 ( 通常 1 週間以上 ) にわたり持続する発作を平均 5-6 週間の間隔で繰り返します随伴症状として筋肉痛結膜炎や眼周囲の浮腫などの眼症状腹痛などの消化器症状皮膚症状などがみられます臨床症状を他の遺伝性周期性発熱症候群と比較すると発熱期間が長いことと結膜炎および限局性の筋肉痛を伴うことがTRAPSの特徴であるとされています一般検査所見では発熱時には好中球増多 CRP 上昇フィブリノーゲン高値赤沈亢進などがみられます TRAPS 患者の約 15% において AAアミロイドーシスを併発しますその合併頻度は変異によって異なりシステインの置換を伴う変異ではそれ以外の変異に比べて高率であるとされています治療としてはステロイドが著効することが特徴ですが長期使用により作用が減弱することが難点でありその場合にはTNF 阻害剤であるエタネルセプトが使用されます最近では IL-1 レセプターアンタゴニストやヒト化抗 IL-6レセプターモノクローナル抗体も用いられるようになっています高 IgD 症候群次に高 IgD 症候群についてお話します 1984 年にオランダで初めて報告され 1999 年にメバロン酸キナーゼをコードするMVK 遺伝子の変異が原因であることが判明しましたなお MVKはメバロン酸尿症の原因遺伝子でもあります常染色体劣性の遺伝形式をとり患者の大部分をヨーロッパ系が占めます日本人でも報告されていますが MVK の変異が確認された例は4 家系 6 例のみです発症年齢はほとんどが1 歳以下と早いのが特徴です発熱の持続は 3 10 日間 ( 通常 5-7 日間 ) であり周期は 4 8 週が多いとされています前駆症状や誘発因子が明らかな場合があります随伴症状としては腹痛下痢嘔吐などの腹部症状頚部リンパ節腫脹集簇性 / 融合性で四肢に多い紅斑などが

4 あります発熱発作時に好中球増多 CRP 上昇フィブリノーゲン高値赤沈亢進などの炎症反応がみられるのは他の遺伝性周期性発熱症候群と同様です. IgDは14.1 mg/dl 以上の高値をとります発作時の治療は確立していません発作予防薬として HMG-CoA reductase 阻害剤やTNF 阻害剤であるEtanercept が試みられています予後は良好で年齢とともに発作の間隔程度ともに減少しアミロイドーシスの合併もほとんどみられません PFAPA 症候群最後にPFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis) 症候群についてお話します本症は 1987 年 Marshallらが12 例を初めて報告し 1999 年に現在の病名になりました遺伝性はありませんが人種差があり米国では黒人, ヒスパニックでは少ないと報告されています本邦でも多数の症例報告があり周期性発熱症候群の中では最も頻度が高いと考えられています幼児期の発症が多く平均発症年齢は 2.8 歳です主要症状として 39 以上の発熱が3 6 日続くエピソードを3 8 週間周期で規則的に繰り返します発熱周期の厳格な規則性がみられるのが本症の特徴で clockwork periodicityと表現されます随伴症状としてアフタ性口内炎咽頭炎頚部リンパ節腫脹腹痛などがあります発熱発作時には白血球増多 CRP 上昇赤沈亢進などの炎症反応がみられますこれらの異常は発作間欠期には正常化します本症の病因として suppressor T 細胞好中球組織球の異常などが想定されていますが明確なことは判っていません治療としましてはプレドニン (1~2mg/kg) の1 2 回の内服で発熱発作を頓挫させることができますただしプレドニンの使用により半数以上の症例で次回の発作までの間隔が短縮することが報告されています作用機序は不明ですが cimetidineが発作予防に有効な症例があるとされていますまたこれも機序不明ですが扁摘後または扁摘 +アデノイド摘出後に発熱発作が消失する症例があることが報告されています

5 本症の予後は良好で後遺症の報告はなくまた成長発達も正常です多くの症例で年齢とともに間隔が開きついには発作がみられなくなります周期性発熱症候群は本邦ではまだ広く認識されているとは言えませんが common diseasesの中に紛れている可能性がある疾患群です日常臨床の中では原因を特定できない発熱のエピソードを繰り返す患者を稀ならず経験します本症候群はこのような患者において感染症自己免疫疾患と鑑別すべき重要な疾患の一つであると考えられます

己炎症性疾患と言います具体的な症例それでは狭義の自己炎症性疾患の具体的な症例を 2 つほどご紹介致しましょう症例は 12 歳の女性ですが発熱右下腹部痛を主訴に受診されました理学所見で右下腹部に圧痛があり血液検査で CRP 及び白血球上昇をみとめ急性虫垂炎と診断外科手術を受けましたし

己炎症性疾患と言います具体的な症例それでは狭義の自己炎症性疾患の具体的な症例を 2 つほどご紹介致しましょう症例は 12 歳の女性ですが発熱右下腹部痛を主訴に受診されました理学所見で右下腹部に圧痛があり血液検査で CRP 及び白血球上昇をみとめ急性虫垂炎と診断外科手術を受けましたし 2017 年 6 月 28 日放送感染症と鑑別を要する自己炎症性疾患京都大学大学院発達小児科学准教授西小森隆太本日は感染症と鑑別を要する自己炎症性疾患と題して自己炎症性疾患のお話をさせていただきます自己炎症性疾患とは近年診断学の進歩とともに感染症腫瘍性疾患リウマチ膠原病の診断がより正確になされるようになりましたこのような状況で原因不明の発熱の診断においていわば第 4の不明熱の原因疾患として