新技術説明会 様式例

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1 上皮分化異常に対する 高効能で低副作用の治療 予防薬 関西学院大学理工学部生命科学科 教授平井洋平

2 今回の提案する物質 環状ペプチド 2 種 EPn1 ST4n1 EPn1 ST4n1 用途 特徴 皮膚など体表面での分化異常を正常化させる医薬 医薬部外品ならびに化粧品の原料 EPn1 : 角質化促進 ST4n1 : 角質化抑制 従来製品との差別化ポイント 高効果 低副作用が期待できる新規化合物 : 新しい創薬のストラテジーをもとに開発

3 研究背景 高齢化社会突入により医薬品の市場増大 例 ) 外皮用薬 ( 乾癬 ニキビ アトピー性皮膚炎 強皮症など ) :50 億ドル ~ ( 世界 ) :1300 億円 ~( 日本 ) 一方で 近年 新たに上市される新規医薬が激減 新しい創薬ストラテジー創薬ストラテジーを基にした新規医薬品新規医薬品が必要 ポイント 高効能 低副作用のものが設計できるか どの疾患をねらうか 分子標的医薬が有力視 : 抗体医薬 ペプチド医薬 核酸医薬

4 従来技術とその問題点 一般的な創薬プロセス 化合物ライブラリー 効能でスクリーニング リード候補取得 安全性検査構造最適化 前臨床 臨床試験 膨大なコストと時間が必要 分子標的の創薬プロセス 生理活性物質とそのシグナル関連分子を標的にした医薬品設計 最大の問題点 副作用 安全性で殆どが脱落してしまう 開発に先立ち 効果 安全性の予測ができないか

5 新技術の特徴 ( 新概念の創薬ストラテジー ) データベース解析 論文調査により 効果 安全性を予測できる標的 ( 生理活性物質 ) と開発物質を選定してから開発に着手 標的 ( 生理活性物質 ) の選定手順 病変部位での発現が 正常マウスに発現誘導すると 原因物質か 正常マウスに遺伝子破壊すると 安全か 狙いの開発物質 増加 異常なし STOP 病変出現 ほぼ変化なし STOP 重篤な異常 ほぼ変化なし STOP 阻害剤 ( アンタゴニスト ) 減少 病変出現 STOP ほぼ変化なし 重篤な異常 ほぼ変化なし STOP 活性化剤 ( アゴニスト ) 安全か 原因物質か

6 新技術の基となる研究成果 技術 標的 ( 生理活性物質 ) の候補 細胞内 H246- -E245 細胞外 分泌型 Annexin II p40 Syt 種々の細胞の挙動制御 phospholipid syt Annexin II Ca ++ 流入 刺激 代表的な論文 最近の総説 phosphatidylserine Hirai Y et al. Cell (1992) Hirai Y et al. J Cell Biol (1998) Hirai Y et al. J Cell Sci (2007) Radisky D et al. Nature Review. Mol. Cell Biol (2009)

7 標的 ( 生理活性物質 ) の選定 1 1 病変部位での発現が 上皮細胞の増殖 分化が過剰に起こる部位で増加する 尿管閉塞 繊維化の進む領域 ( 肺 ) Respir Res. 16;6:6. (2005) Relative epimorphin/ga PDH mrna level Sham ** ** 3D-UUO 10D-UUO 尿管閉塞 ( 腎臓 ) J Gastroenterol Hepatol. 20, (2005) UV 刺激した皮膚 J Invest Dermatol. 128, (2008)

8 標的 ( 生理活性物質 ) の選定 2 2 正常マウスに発現誘導すると Cell 69, (1992) 分化 形態異常がみられる ( 病変出現 ) J.Cell Biol. 152, (2001) 肺 J. Cell Biol 153, (2001) すい臓 Dev Biol (2006) Mock- COS7 Epimorphin- COS7 + D A P V A P 乳腺

9 標的 ( 生理活性物質 ) の選定 2 2 正常マウスに発現誘導すると 分化 形態異常がみられる ( 病変出現 ) 対照 過剰発毛 表皮角化細胞の分化異常 FASEB J 17, (2003) J Invest. Dermatol 128, (2008)

10 標的 ( 生理活性物質 ) の選定 3 3 正常マウスに遺伝子破壊すると 癌化誘導剤による癌形成 重篤な異常なし むしろ 癌になりにくくなる J Clin Invest 120, (2010) 活性を病巣部以外で抑えても大丈夫!

11 選定した標的と狙いの開発物質 標的 : 1 皮膚病変で発現 分泌量が増加 2 正常マウスに強制発現で病変出現 3 正常マウスに発現抑制してもほぼ異常なし 病変部位での発現が 正常マウスに発現誘導すると 正常マウスに遺伝子破壊すると 狙いの開発物質 増加 病変出現 ほぼ変化なし 原因物質のひとつと考えられる STOP 重篤な異常 STOP ほぼ変化なし アンタゴニストは安全と考えられる 阻害剤 ( アンタゴニスト ) 開発物質 : のアンタゴニスト

12 対象疾患とアンタゴニストの分子形状 投与部位付近のみで効くこと ( さらに安全性を向上させる ) 全身に拡散しにくい事投与部位を限定 : 外用で表皮 表皮付属物 角膜をねらう皮膚の場合は浸透できることが要件投与後速やかに失活もしくは分解し易い事薬剤形体を配慮 : 分解性化合物 ペプチド性薬剤をねらう 外用 ( 皮膚 角膜疾患 ) 目的のペプチド性アンタゴニスト

13 ペプチド性アンタゴニスト取得の試み 断片化と活性中心の抽出 配列改変体の系統的調製 構造固定 結合試験 ペプチド合成 コンピュータ構造解析 ペプチド性のアンタゴニスト 内在性 競合 EPn1 動物試験 EPn1 receptor 活性抑制

14 のペプチド性アンタゴニスト EPn1 の創製 helix a /b/c SNARE TM 活性中心 -SIEQSC- 種々の長さのアミノ酸リンカー + SS 結合を利用した環状化 EPn1

15 のアンタゴニスト EPn1 ヒト表皮細胞での評価 オレイン酸添加 : ( ニキビモデル ) Calcium Ionophore cornified cell envelop formation (CCE) 表皮細胞の角質化率 +EPn1 +EPn1 角質化細胞の定量 EPn1 + + オレイン酸 不飽和脂肪酸過多 角質不全 EPn1

16 のアンタゴニスト EPn1 へアレスマウスでの評価 オレイン酸 +EPn1 不飽和脂肪酸で角化異常を誘導 ( 分泌 UP) EPn1 で不全角化が治癒 ( 角質化促進 ) 副作用は見られない

17 もう一つのターゲット のファミリー蛋白質 表皮により多く発現する STX4 STX4 表皮 表皮 真皮 真皮

18 STX4 のアンタゴニスト ST4n1 の創製 活性中心 helix a /b/c SNARE TM STX4 SIEQSC STX4 AIEPQK? EPn1 ST4n1

19 表皮細胞の角質化率EPn1 と ST4n1 の角質化に及ぼす影響 Calcium Ionophore 角質化細胞の定量 cornified cell envelop formation (CCE) コントロール ** ** ** ** STX4 EPn1 ST4n1 STX4 角質過形成 ST4n1

20 EPn1 と ST4n1 の期待される効果 角質不全 EPn1 不飽和脂肪酸過多など正常皮膚 EPn1 ST4n1 恒常的刺激などSTX4 角質層の過形成

21 想定される用途 皮膚疾患 角膜疾患治療の外用剤 化粧品の原料 実用化に向けた課題 データのさらなる蓄積が必要 ( 動物実験等を実施中 ) ヒト皮膚への浸透性検証 ( 分子量が約 800~900) ( 環状なので分子量のわりにコンパクトのはず ) ( 荒れた皮膚には十分浸透可能か ) 生体外での安定性確認 ( 直鎖状の元ペプチドの安定性は確認済 : 加速試験でも問題なし )

22 想定される業界 医薬品 医薬部外品 ( 化粧品を含む ) を扱う業界 ( 生体内安定性を付与できればその他の疾患にも適応可能 ) 企業への期待 まず 共同研究を開始し 商品化を目指した共同開発へ

23 本技術に関する知的財産権 文献 知的財産権 発明の名称 : 環状ペプチド化合物またはその薬理的に許容される塩およびその製造方法公開番号 :WO2012/ 発明者 : 平井洋平 奥川洋司 発明の名称 : 環状ペプチド化合物またはその薬理的に許容される塩 その製造方法 及びその用途出願番号 :PCT/JP2012/ 発明者 : 平井洋平 中島喜一郎 葛野菜々子 文献 葛野菜々子 平井洋平上皮分化異常を伴う疾患に対する高効率で低副作用の治療 予防薬化学工業 Vol.63 No 年 P16-21 Kadono N, Miyazaki T, Okugawa Y, Nakajima K and Hirai Y. The impact of extracellular Syntaxin4 on HaCaT keratinocyte behavior. Biochem. Biophys. Res. Commun. 417; , (2012). Okugawa Y, Bascom J, and Hirai Y. Epimorphin-derived peptide antagonists remedy epidermal parakeratosis triggered by unsaturated fatty acid. J. Derm. Sci. 59: (2010)

24 お問い合わせ先 関西学院大学 研究推進社会連携機構 TEL FAX ip.renkei@kwansei.ac.jp

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2017 年 12 月 15 日 報道機関各位 国立大学法人東北大学大学院医学系研究科国立大学法人九州大学生体防御医学研究所国立研究開発法人日本医療研究開発機構 ヒト胎盤幹細胞の樹立に世界で初めて成功 - 生殖医療 再生医療への貢献が期待 - 研究のポイント 注 胎盤幹細胞 (TS 細胞 ) 1 は 2017 年 12 月 15 日 報道機関各位 国立大学法人東北大学大学院医学系研究科国立大学法人九州大学生体防御医学研究所国立研究開発法人日本医療研究開発機構 ヒト胎盤幹細胞の樹立に世界で初めて成功 - 生殖医療 再生医療への貢献が期待 - 研究のポイント 注 胎盤幹細胞 (TS 細胞 ) 1 は 自己複製能と胎盤の細胞に分化する能力を持った胎盤由来の特殊な細胞である 本研究において ヒト胎盤の細胞

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