高インスリン血症と老化

Size: px

Start display at page:

Download "高インスリン血症と老化"

るるみかつもと
5 years ago
Views:

1 高インスリン血症と老化南野徹はじめに老化はすべての生物種において認められるがその形式は様々である例えばマウスの寿命は 2-3 年であるがリスは 20 年以上も生きることができる出産とともに寿命を全うする生物種も存在する一方である種の魚やカメなどはあたかも老化していないかのように見える同一の生物種間例えばヒトにおいてもその寿命の長さの相違が明らかであるこのような多様性の存在にも関わらず老化の過程は無秩序に生じるものであると考えられてきたそれに対して最近の研究では老化は秩序ある制御機構を持った生物学的な過程であることが明らかとなりつつある例えばたった一つの遺伝子の変異によってある生物の寿命を延長することができることがわかっているこれまでいくつかの遺伝子が寿命と関連があると報告されているがその中でも種を超えてその役割が保存され最も研究が進んでいるシグナルがインスリンシグナル経路である本稿ではインスリンやそれに関わる代謝と老化の関係について考えてみたいと思う 1. インスリンシグナルは様々な生物種の寿命に関与する a. インスリンシグナルと酵母線虫ハエの寿命 ( 図 1) インスリン / インスリン様増殖因子 -1(Insulin-like growth factor-1, IGF-1) 経路がはじめて老化と関連があると考えられるようになったのはインスリン /IGF-1 受容体である daf-2 遺伝子の変異によるシグナルの低下が線虫の寿命を約 2 倍に延長することが発見されたからである 1 その寿命の延長にはフォークヘッド転写因子である daf-16 の活性化が必須であった 2 これらの発見以来老化には秩序のある制御機構が存在し特に液性因子による調節が重要であると考えられるようになった Daf-2 受容体からのシグナルは phosphatidylinositol (PI)-3 キナーゼ /Akt シグナル経路を活性化する Akt はフォークヘッド転写因子ファミリーの Daf-16 をリン酸化することによってその核移行を抑制しその転写活性を負に制御している Daf-16 に加えて Daf-2 変異体の寿命延長に重要な因子は Heat-shock 転写因子 -1(Hsf-1) である 3 Hsf-1 はいくつかの heat-shock 分子の転写を誘導することによって寿命の延長に関わっている Daf-2 変異による寿命の延長には AMP キナーゼである AAK-2 の機能も重要である AMP キナーゼは哺乳類では代謝に関与する酵素や転写因子をリン酸 1

2 化することによって代謝の制御に関与する AAK-2 を過剰発現した線虫では寿命が 13% 程度延長することが示されている 4 インスリン /IGF-1 受容体の遺伝子変異はハエの寿命を 80% まで延長しうることも示されているインスリン受容体基質 (insulin receptor substrate, IRS) 様分子の変異によっても寿命の延長がみられる 5 インスリン/IGF-1 受容体変異による寿命の延長にはフォークヘッド転写因子の活性化が関与していると考えられている実際フォークヘッド転写因子の発現を亢進させると寿命が延長すること 6, 7 フォークヘッド転写因子によって転写を制御される遺伝子の多くが寿命の延長に関与していることなどが示されている 8 またインスリン/IGF-1 受容体シグナル経路は酵母の寿命にも関与している酵母の Akt である Sch9 の変異では寿命 ( 非分裂 ) が延長することが示された 9 b. インスリンシグナルカスケードと老化インスリン /IGF-1 受容体の遺伝子変異による寿命の延長は細胞非自立性の機序が関与するすなわちある細胞でのインスリンシグナルの低下が他の野生型の細胞に影響を及ぼすことによってその個体の寿命を延長することができるのであるそれではどの組織が寿命の延長に重要なのであろうか? 一つの候補は脂肪組織である後述するようにマウスの寿命において脂肪組織のインスリンシグナルの低下の重要性が示唆されており 10, 11 ハエにおいても Fat body( 脂肪組織 ) におけるフォークヘッド転写因子活性の上昇 ( すなわちインスリンシグナルの低下 ) は寿命を延長することが報告されている 6, 7 ( 図 1) 線虫でも腸( 脂肪組織に相当する組織 ) においてフォークヘッド転写因子すなわち Daf-16 の活性化を誘導することによって寿命を延長することができる 12 ( 図 1) 一部否定的な報告もあるが Daf-2 変異体の寿命延長の少なくとも一部は神経組織におけるインスリンシグナルの低下が関与しているとも考えられている 12, 13 面白いことに線虫では腸における Daf-16 の活性化によって他の組織の Daf-16 活性化を誘導することができるその機序の一つとして Daf-16 は Daf-2 のリガンドであるインスリン様分子 Ins-7 の発現を低下させることによって他の組織における Daf-16 活性の低下を抑制し寿命の延長を促進している 12, 14 また Daf-16 変異体において腸における Daf-16 の活性化は寿命を延長することができることから Daf-16 非依存性の機序も腸以外の組織における遺伝子誘導に関与していると考えられる 12 Hsf-1 の寿命延長効果も細胞非自立的な機序も関与していることが報告されているので細胞自立的な heat-shock 分子の発現誘導以外の機序が関 2

3 与していることが予想される 15 フォークヘッド転写因子のターゲット分子については RNAi や変異体を用いた網羅的遺伝子解析クロマチン沈降を用いたスクリーニングによって同定されている 14, 16 寿命に影響を与えると考えられている分子は superoxide dismutase や catalase などの抗酸化分子アポリポタンパクやアミノ酸合成分解に関わる代謝分子 heat-shock 分子などのシャペロン分子などがあるオートファジーは飢餓時に細胞小器官のターンオーバーを制御する機構であるが Daf-2 変異体でそれに関連する分子の発現が亢進しておりそれらの分子の発現を低下させると寿命が短縮することが知られている 17 c. インスリンシグナルとマウスの寿命 ( 図 1) マウスにおいてはインスリンと IGF-1 は別々の受容体を持っている IGF-1 のヘテロノックアウトマウスは 30% 程度の寿命の延長がみられるその延長はメスにおいて有意であるがオスにおいては 16% の延長にとどまっていた 10 脂肪組織においてインスリン受容体を欠失したマウスでは 18% 程度の寿命延長が観察された 11 インスリンや IGF-1 の上流シグナルの低下によっても寿命の延長が認められる例えば成長因子は IGF-1 の産生を促すがその変異マウスでは寿命が延長する 18 遺伝的に下垂体機能を欠失したマウスでは成長因子や IGF-1 レベルが低下し長寿を示す 19 これらの長寿マウスの形質にフォークヘッド転写因子の活性化が必須であるかどうかは不明である長寿の形質を示すマウスは数少ないがその一つに p66shc のノックアウトマウスがある本マウスの寿命は 30% 程度まで延長し酸化ストレスに対して抵抗性を持つ 20 p66shc はインスリン受容体を含む様々な受容体のアダプタータンパクとして機能する p66shc のノックアウトマウスから得られた細胞ではベースの活性酸素レベルは低く酸化ストレにも抵抗性があったその機序の一部はフォークヘッド転写因子活性化による抗酸化分子の発現誘導が関与しているインスリンのシグナルはヒトの細胞の寿命に関与するヒトにおいてインスリン /PI-3K キナーゼ /Akt シグナル経路は代謝の制御に重要であるばかりでなく細胞増殖を促進し癌化にも関与することが示唆されていたが老化に対する作用については知られていなかったこれらに対して最近我々は Akt の活性がヒト血管内皮細胞の寿命の制御に重要な役割を果たしていることを明らかにした 22 Akt の活性は血管内皮細胞の老化に伴い増加したがこの増加を抑制型 3

4 Akt の導入により阻害すると細胞の寿命は延長した ( 図 2a) 逆に活性型 Akt の導入により血管内皮細胞の寿命は短縮し様々な老化の形質すなわち細胞分裂能の低下 SA β gal 活性の増加 p53 や p21 などの細胞分裂抑制因子の誘導などが認められた ( 図 2a) Akt の活性化は p21 の mrna レベルを増加させるがタンパクの半減期には影響を与えなかった p21 プロモーターを用いたアッセイにより Akt による p21 の発現亢進には p53 の転写活性の増加が重要であることが明らかとなったまた p21 あるいは p53 を欠失した細胞では Akt による細胞老化がみとめられなかったことから Akt による細胞老化の誘導には p53/p21 の活性化が重要な役割を果たしていると考えられた ( 図 2a) ヒト血管内皮細胞においても Akt の活性化は Forkhead 転写因子のリン酸化を促進することによってその活性を抑制したその結果 Mn superoxide dismutase の発現は低下し細胞内活性酸素の増加を誘導した Akt による p53 や p21 などの細胞分裂抑制因子の誘導は細胞内活性酸素の増加を阻害することによって抑制されたさらに Akt による細胞老化は活性型の Forkhead 転写因子を導入すると免れたことからそのシグナル経路には Forkhead 転写因子活性低下により引き起こされる細胞内活性酸素の増加とそれによって誘導される p53 の活性化が重要であることが明らかとなった ( 図 3) 従ってこれらの結果は線虫においてみられる老化制御シグナル経路がヒト血管内皮細胞にも保存されていることを示唆する Akt によって老化した血管内皮細胞は様々な機能障害の形質例えば血管新生能の低下炎症性分子の発現亢進などを示した ( 図 2b, c) さらに高インスリン血症を伴う 2 型糖尿病マウスの動脈やヒト冠動脈硬化巣においても Akt の活性化を認めたことから Akt による細胞老化の促進は糖尿病などに伴う動脈硬化に関与している可能性がある 3. カロリー制限は様々な生物種の寿命に関与する a. カロリー制限とインスリンシグナルカロリー制限は多くの生物種においてその寿命を延長し老化に伴う疾患の発症を抑制するカロリー制限はインスリンレベルを低下させるので容易にインスリンシグナル経路の関与が示唆される実際インスリン /IGF-1 変異のあるハエにおいてはカロリー制限が更なる寿命の延長をもたらすことはできないことからもその関与が示唆される 23 しかし線虫においてはその関与は否定的である Daf-16 の活性化はインスリン /IGF-1 変異による寿命の延長には必須であるがカロリー制限による効果には必要なかった 24 マウスにおけるカロリー制限の寿命延長効果にインスリン 4

5 シグナルが関与するかどうかはまだわかっていないカロリー制限によって脂肪の燃焼が促進されるので脂肪の蓄積が寿命に影響している可能性がある実際脂肪組織においてインスリン受容体を欠失したマウスや白色脂肪細胞を代謝の活発な褐色脂肪細胞に変異させたマウスではともに寿命の延長と脂肪蓄積の抑制がみられる 11, 25 しかし下垂体機能異常の長寿マウスやインスリン /IGF-1 変異のあるハエや線虫では寿命の延長とともに脂肪を蓄積する形質を持つことから直接の因果関係はないと考えられる 19 インスリンシグナルの下流には栄養のセンサーとして機能する Tor というプロテインキナーゼが存在する Tor は Akt によって正に AMPK によって負に制御されておりリボゾーム S6 キナーゼや eukaryotic initiation factor 4E 結合タンパクをリン酸化することによって細胞増殖を促す Tor 活性の低下を誘導する変異は酵母ハエや線虫の寿命を延長する 26, 27 特に Tor 変異のハエの場合カロリー制限による更なる寿命の延長がないことから Tor の活性低下がカロリー制限による寿命の延長に関与していることが示唆される b. カロリー制限と Sir2 ( 図 4) カロリー制限の寿命に対する影響は酵母においてよく研究されている酵母におけるカロリー制限の寿命延長には NAD 依存性のヒストン脱アセチル化酵素である Sir2 の活性化が重要であると考えられている 28 NAD/NADH 比はカロリー制限により増加するので Sir2 は Tor と同様にエネルギー代謝のセンサーとして機能している可能性がある酵母では Sir2 非依存性の寿命延長の機序も関与することが報告されている 29 Sir2 の過剰発現は酵母だけでなく線虫やハエの寿命も延長することから生物種を超えて保存された機構であることがわかる 30, 31 線虫では Sir2 の過剰発現による寿命の延長は Daf-16 依存性であるのに対してカロリー制限による効果は Daf-16 非依存性であることからカロリー制限による線虫の寿命の延長には Sir2 活性は関与していないものと考えられている 24 マウスにおいて Sir2 関連遺伝子は Sirt1-7 まで存在するが最も類縁の Sirt1 の研究が進められている Sirt1 はカロリー制限によってその発現が誘導され DNA 修復に関わる因子や代謝に関与する転写因子などの活性制御を行っていることが報告されている 32 例えば Sirt1 は p53 を脱アセチル化することによってその活性を負に制御し細胞老化やアポトーシスに対する作用を抑制している Sirt1 は DNA 修復に重要な因子 Ku70 を脱アセチル化することによってアポトーシス促進因子 Bax との結合 5

6 を増強しアポトーシスを抑制しているまた Sirt1 はフォークヘッド転写因子を脱アセチル化することによってストレス抵抗性遺伝子に対する転写活性を誘導する Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ は脂肪の分化に重要な転写因子であるが Sirt1 と相互作用することによってその活性が負に制御され脂肪の分解が促進されると報告されている PPAR γ coactivator (PGC)-1αは Sirt1 による脱アセチル化によって肝臓における糖新生系酵素の発現を誘導する膵臓において Sirt1 は Uncoupling protein (UCP)-2 の転写を負に制御することによって ATP の産生を低下させインスリンの分泌能力を促進していることが示された Sirt1 欠失マウスのホモの多くは生後間もなく死亡するが一部は成人期まで生存するこれらのマウスではカロリー制限による運動機能の増強が認められなかったが IGF-1 や血糖レベルは野生型と同様に低下した 33 脱アセチル化活性よりむしろ ADP ribosyl 化活性の強い Sirt6 の欠失マウスでは老化の形質を呈することが最近報告されている 34 これまでの研究から Sirt1 の活性化がカロリー制限に対する適応性を誘導していることは明らかであるがマウスの寿命を延長しうるかどうかはまだわかっていない 4. 高インスリン血症と老化インスリンや IGF-1 はあらゆる生物種にとって必須の因子でありエネルギーの蓄積や成長に深く関与しているそれではどうしてそのシグナルの低下が寿命の延長をもたらすのであろうか? 一つの理由としてはインスリンシグナルの低下によって誘導される抗ストレス因子の発現があげられるであろうまた成長のシグナルは過剰になれば老化を促進しうるインスリン抵抗性は 2 型糖尿病の基本病態であるのにインスリンシグナルの低下が寿命の延長を誘導するのはどうしてであろうか? その答えの一つとしては組織特異的なシグナルの変化が重要であると考えられる例えば脂肪特異的なインスリン受容体の欠失は糖代謝の改善や寿命の延長をもたらすのに対して肝臓特異的なインスリン受容体の欠失は糖尿病を発症させる 11, 35, 36 すなわちインスリン受容体の欠失した脂肪組織が個体レベルの抗老化シグナルに関与することを示唆するまた肝臓や骨格筋におけるインスリン抵抗性は高インスリン血症を誘導することによって他の組織における過剰なインスリンシグナルをもたらし 2 型糖尿病の合併症などに関与している可能性がある線虫やハエにおいては受容体の変異だけでなくリガンド ( すなわちインスリン ) のレベルの低下が寿命を延長させうることが示されてい 6

7 る実際ヒトにおいても血中インスリンレベルの低下は良好なインスリン感受性を示唆し寿命の延長をもたらすと考えられている今後解決すべきはインスリンレベルの低下が良い結果をもたらすのにインスリン感受性の低下が悪い形質をもたらすのはなぜかということであろうおわりに最近の老化研究の進展によりインスリンシグナルが老化に深く関与していることが明らかとなったその後もいくつかの老化関連因子が同定されているがいずれも代謝調節に深く関与している分子が多い過剰なカロリー摂取は 2 型糖尿病を誘導するのに対してカロリー制限は寿命を延長することから 2 型糖尿病はインスリンなどを老化シグナルとした一種の早老症候群としてとらえることができるカロリー制限がヒトの寿命を延長させることができるかどうかはまだ明らかではないが少なくとも老化の形質の一部を抑制することが報告されている 37 今後カロリー制限を模倣しうるシグナルの同定やインスリンシグナルの低下による寿命の延長機構の解明を進めることによって糖尿病を含めた老化に伴う様々な疾患の治療法を開発することが可能となるであろう 7

8 References 1. Kimura KD, Tissenbaum HA, Liu Y, Ruvkun G. daf-2, an insulin receptor-like gene that regulates longevity and diapause in Caenorhabditis elegans. Science. 1997;277: Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366: Hsu AL, Murphy CT, Kenyon C. Regulation of aging and age-related disease by DAF-16 and heat-shock factor. Science. 2003;300: Apfeld J, O'Connor G, McDonagh T, DiStefano PS, Curtis R. The AMP-activated protein kinase AAK-2 links energy levels and insulin-like signals to lifespan in C. elegans. Genes Dev. 2004;18: Clancy DJ, Gems D, Harshman LG, Oldham S, Stocker H, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein. Science. 2001;292: Giannakou ME, Goss M, Junger MA, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L. Long-lived Drosophila with overexpressed dfoxo in adult fat body. Science. 2004;305: Hwangbo DS, Gershman B, Tu MP, Palmer M, Tatar M. Drosophila dfoxo controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body. Nature. 2004;429: Lee SS, Kennedy S, Tolonen AC, Ruvkun G. DAF-16 target genes that control C. elegans life-span and metabolism. Science. 2003;300: Fabrizio P, Pozza F, Pletcher SD, Gendron CM, Longo VD. Regulation of longevity and stress resistance by Sch9 in yeast. Science. 2001;292: Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Geloen A, Even PC, Cervera P, Le Bouc Y. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature. 2003;421: Bluher M, Kahn BB, Kahn CR. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science. 2003;299: Libina N, Berman JR, Kenyon C. Tissue-specific activities of C. elegans DAF-16 in the regulation of lifespan. Cell. 2003;115: Wolkow CA, Kimura KD, Lee MS, Ruvkun G. Regulation of C. elegans 8

9 life-span by insulinlike signaling in the nervous system. Science. 2000;290: Murphy CT, McCarroll SA, Bargmann CI, Fraser A, Kamath RS, Ahringer J, Li H, Kenyon C. Genes that act downstream of DAF-16 to influence the lifespan of Caenorhabditis elegans. Nature. 2003;424: Morley JF, Morimoto RI. Regulation of longevity in Caenorhabditis elegans by heat shock factor and molecular chaperones. Mol Biol Cell. 2004;15: Oh SW, Mukhopadhyay A, Dixit BL, Raha T, Green MR, Tissenbaum HA. Identification of direct DAF-16 targets controlling longevity, metabolism and diapause by chromatin immunoprecipitation. Nat Genet. 2006;38: Melendez A, Talloczy Z, Seaman M, Eskelinen EL, Hall DH, Levine B. Autophagy genes are essential for dauer development and life-span extension in C. elegans. Science. 2003;301: Coschigano KT, Holland AN, Riders ME, List EO, Flyvbjerg A, Kopchick JJ. Deletion, but not antagonism, of the mouse growth hormone receptor results in severely decreased body weights, insulin, and insulin-like growth factor I levels and increased life span. Endocrinology. 2003;144: Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. Dwarf mice and the ageing process. Nature. 1996;384: Migliaccio E, Giorgio M, Mele S, Pelicci G, Reboldi P, Pandolfi PP, Lanfrancone L, Pelicci PG. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals. Nature. 1999;402: Nemoto S, Finkel T. Redox regulation of forkhead proteins through a p66shc-dependent signaling pathway. Science. 2002;295: Miyauchi H, Minamino T, Tateno K, Kunieda T, Toko H, Komuro I. Akt negatively regulates the in vitro lifespan of human endothelial cells via a p53/p21-dependent pathway. Embo J. 2004;23: Clancy DJ, Gems D, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L. Dietary restriction in long-lived dwarf flies. Science. 2002;296: Houthoofd K, Braeckman BP, Johnson TE, Vanfleteren JR. Life extension via dietary restriction is independent of the Ins/IGF-1 signalling pathway in Caenorhabditis elegans. Exp Gerontol. 2003;38: Chiu CH, Lin WD, Huang SY, Lee YH. Effect of a C/EBP gene replacement on 9

10 mitochondrial biogenesis in fat cells. Genes Dev. 2004;18: Jia K, Chen D, Riddle DL. The TOR pathway interacts with the insulin signaling pathway to regulate C. elegans larval development, metabolism and life span. Development. 2004;131: Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Regulation of lifespan in Drosophila by modulation of genes in the TOR signaling pathway. Curr Biol. 2004;14: Bordone L, Guarente L. Calorie restriction, SIRT1 and metabolism: understanding longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6: Kaeberlein M, Kirkland KT, Fields S, Kennedy BK. Sir2-independent life span extension by calorie restriction in yeast. PLoS Biol. 2004;2:E Rogina B, Helfand SL. Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101: Tissenbaum HA, Guarente L. Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature. 2001;410: Longo VD, Kennedy BK. Sirtuins in aging and age-related disease. Cell. 2006;126: Chen D, Steele AD, Lindquist S, Guarente L. Increase in activity during calorie restriction requires Sirt1. Science. 2005;310: Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, Pang WW, Fischer MR, Gellon L, Liu P, Mostoslavsky G, Franco S, Murphy MM, Mills KD, Patel P, Hsu JT, Hong AL, Ford E, Cheng HL, Kennedy C, Nunez N, Bronson R, Frendewey D, Auerbach W, Valenzuela D, Karow M, Hottiger MO, Hursting S, Barrett JC, Guarente L, Mulligan R, Demple B, Yancopoulos GD, Alt FW. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006;124: Bluher M, Michael MD, Peroni OD, Ueki K, Carter N, Kahn BB, Kahn CR. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance. Dev Cell. 2002;3: Michael MD, Kulkarni RN, Postic C, Previs SF, Shulman GI, Magnuson MA, Kahn CR. Loss of insulin signaling in hepatocytes leads to severe insulin resistance and progressive hepatic dysfunction. Mol Cell. 2000;6: Meyer TE, Kovacs SJ, Ehsani AA, Klein S, Holloszy JO, Fontana L. Long-term 10

11 caloric restriction ameliorates the decline in diastolic function in humans. J Am Coll Cardiol. 2006;47:

12 Figures 図 1 インスリンシグナルと老化本文参照 FOXO: フォークヘッド転写因子 GH: 成長因子 12

13 図 2 Akt による血管内皮細胞の老化 a 持続的な Akt の活性化 (AktCA) は老化を促進するのに対して Akt 活性を抑制する (AktDN) と寿命の延長がみられた b, c 持続的な Akt の活性化は管腔の形成低下や接着因子 (ICAM-1) の発現亢進などの内皮機能障害をもたらした 13

14 図 3 ヒト細胞におけるインスリン誘導性老化シグナル経路本文参照 FOXO: フォークヘッド転写因子 Anti-oxidants: 抗酸化分子 ROS: 活性酸素種 14

15 図 4 Sirt1 の標的分子本文参照 FOXO: フォークヘッド転写因子 PPAR:Peroxisome proliferator-activated receptor PGC:PPAR γ co-activator UCP:Uncoupling protein 15

Untitled

Untitled 上原記念生命科学財団研究報告集, 25 (2011) 86. 線虫 C. elegans およびマウスをモデル動物とした体細胞レベルで生じる性差の解析井上英樹 Key words: 性差, ストレス応答,DMRT 立命館大学生命科学部生命医科学科緒言性差は雌雄の性に分かれた動物にみられ, 生殖能力の違いだけでなく形態, 行動などそれぞれの性の間でみられる様々な差異と定義される. 性差は, 形態や行動だけでなく疾患の発症リスクの男女差といった生理的なレベルの差異も含まれる.