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1 気になる人のためのメタアナリシス入門 メタアナリシスってなんだ? 半田淳 日本化薬株式会社 要約 : 複数の試験を総合して一般化可能性を検討するメタアナリシスは, 医師が証拠に基づいて医療を実践する手法として発展してきた EBM(Evidence-Based Medicine) で活用されている.EBM 統計グループは,EBM の手順を医薬品開発などに活用するため, 情報収集 と 批判的吟味 に焦点を合わせて活動している. その一環としてメタアナリシスの方法論と実際に解析する手段について検討した. メタアナリシスは, 各試験の結果を効果量 (Effect size) という各試験での 2 群間の差を標準化した指標で比較するとともに, 全体として統合する手法である. なお, 効果量は近年社会科学の領域で検出力分析の指標として注目されている. メタアナリシスに対する 2 つの統計モデルと試験間の異質性および統合効果の解析について解説する.PRISM 声名のチェックリストが, 結果のまとめと論文化の参考になる. 更に 計算方法について事例を使って説明し, 利用できるフリーソフトウェアについて紹介する. キーワード : メタアナリシス, 効果量, 検出力分析, 母数 ( 固定 ) 効果モデル, 変量効果モデル, 異質性, 公表バイアス,PRISM 声名 目次 1. EBM 統計グループについて Effect size( 効果量 ) とは メタアナリシスについて メタアナリシスの計算例 利用可能なメタアナリシスソフト

2 気になる人のためのメタアナリシス入門メタアナリシスってなんだ? 第 2 期医薬安全性研究会第 10 回定例会 EBM 統計グループ日本化薬株式会社半田淳 2012/06/ /06/ 第 10 回定例会のもう一つのテーマである 多重比較の過去 現在 未来 では,1 つの試験 ( 研究 ) の中で複数の比較がある場合が取り上げられた. 本セッションでは, 複数の試験の比較結果をまとめて判断する場合に焦点を当てる. 複数の試験結果を統合して解析するメタアナリシスについては, 臨床分野では EBM(Evidence Based Medicine: 証拠に基づく医療 ) と関連してよく知られている. しかしながら, 非臨床分野では利用する機会が少 ないためか, いままであまり紹介されていない. そこで, メタアナリシスという名前は聞いたことがあるがどのように使うのかはよく知らない, しかし気になるという人を対象に, 基本的な考え方と計算方法を解説する. 2

3 Agenda 本資料の構成を示す. EBM 統計グループについて Effect size( 効果量 ) とは メタアナリシスについて メタアナリシスの計算例 利用可能なメタアナリシスソフト 2012/06/ /06/ まず,EBM について簡単に解説し,EBM 統計グループの活動について紹介する. EBM 統計グループについて 2012/06/ /06/

4 Evudence-based Decision Making ある意思決定や判断をするにあたって その決定や判断に関与する人間の上司 ( 上位機関 ) の意向 あるいは 先例 その分野の特定の権威の意見によって決定や判断を行う Opinion-Based Decision Making ( 権威の意向に基づく意思決定 ) 科学的な客観的根拠に基づいた決定や判断を行う Evidence-Based Decision Making ( 客観的根拠に基づく意思決定 ) EBM (Evidence-based Medicine) EMN 2012/06/02 4 ある意志決定や判断を行う場合, その分野の権威者が限られており, 彼らの見解が一致し, 一般の人にとって今までの経験からその判断が妥当と判断できるのであれば, 権威の意向に基づく意志決定 (OBDM) で十分である. しかしながら, たとえば今回の原発事故のように, 権威と呼ばれる人が多数おり, それぞれの見解がばらばらで, 判断者にとって各見解がどの程度妥当なのか判断できない場合がある. そんな中で, 妥当と思われる判断を下すためには, 科学的な客観的証拠に基づき, あらかじめ定めておいた判断基準に従って, 決定の過程を明確にするといった, 客観的証拠に基づく意志決定 (EBDM) が必要になる. 医療の世界では, 治療に当たって問題点を明確にして, 証拠を集め, 治療方針を決定する EBM が注目され, 最近では標準的な治療ガイドラインの策定にも取り入れられている. 更に, 看護, 医療政策, 公衆衛生, 栄養などの広範囲な意味での保健医療でも活用されるようになってきている. 第 2 期医薬安全性研究会では, 新規医薬品などの開発現場でも, どの薬剤を対照薬にするか, どのような対象患者に使用するのか, どの投与量で実施するかなどの様々な判断に当たって EBDM が活用できると考え,EBM 統計グループで検討を重ねてきた. 4

5 Step1: 問題の定式化 EBM のステップ 治療などのニーズを回答できる疑問に変換する Step2: 情報収集 疑問に答えられる最高の証拠を探し出す Step3: 批判的吟味 証拠を批判的に吟味する Step4: 患者への適応 批判的吟味と臨床専門知識 患者の状況を統合する Step5: フィードバック 2012/06/02 5 EBM は,5 つの Step で実施する.Step1 で 問題の定式化,Step2 で疑問に対する証拠として学術文献などの 情報収集,Step3 でその証拠の 批判的吟味,Step4 で吟味した結果と臨床専門知識および患者の状況を統合して実際の 患者への適応 を行う. 更に,Step5 として Step1 から 4 の見直しを行い, 次の患者さんへフィードバックする. EBM 統計グループは, この過程のうち, 実地臨床以外でも活用できる Step2 情報収集 および Step3 批判的吟味 に焦点を当てて活動してきた. 5

6 EBM に必要なスキル Step2: 情報収集 効率的な論文の収集: 第 1 回定例会で発表 Step3: 批判的吟味 論文の報告の質の評価 Chalmersのチェックリストの改良 ( 第 3 回定例会 EBM 統計 G 拡大勉強会 ) CONSORT 声明 2010 整合性 構成の大幅な変更 メタアナリシスの実践 Review Manager(RevMan5) 2012/06/02 6 Step2 情報収集 についての検討結果は, 第 1 回定例会 (2007/10/27) で発表した. Step3 批判的吟味 では, 論文の報告の質の評価 と メタアナリシスの実践 を取り上げた. 論文の質の評価 については, 論文の報告の質を点数化するチェックリストを作成することにし,Chalmers (Controlled Clin. Trials, 2, 31-49, 1981) のリストを元に, 医学論文の記載基準を定めた CONSORT 声明の内容を取り入れ, 最近の動向を反映させた. 更に実際に各種論文でその性能を確認し, 適切な結果が得られるよう配点を調整した. そして, その成果を第 3 回定例会 (2008/10/25) で発表するとともに, 拡大勉強会 (2010/03/06) で実際の使い方の講習を行い, 普及をはかった. チェックリストについては, その後 2010 年に CONSORT 声明が改訂されたため, 整合性をとるための構成を大幅に改訂した. メタアナリシスの実践 については, システマチックレビューの世界でもっとも権威のある The Cochran Collaboration で使われている Review Manager5(RevMan5) というフリーソフトウェアのメタアナリシス解析機能について検討した. これらについては, 次の演者が Review Manager を用いたメタアナリシスをやってみよう で解説する. 6

7 次に, メタアナリシスを理解する上で, 重要な概念である効果量 (Effect size) について, 最近の話題とともに解説する. Effect size とは 2012/06/ /06/ 非臨床試験での統計解析は? 非臨床試験の統計解析 検定手法を用いて統計学的に有意な差があるかを調べること そのため 試験結果は比較した群の要約統計量とp 値で示す有意差で効果の大きさが分かりますか? 有意にならないのは 差が生物 ( 薬理 毒性 ) 学的意味のないほど小さいため? 外れ値などでばらつきが多かったため? 例数が足りないため? 2012/06/02 8 非臨床試験では, 統計解析として検定手法が広く用いられている. 手順としては, まず比較する群間の差とその試験のデータのばらつきからデータの種類に対応した統計量とその統計量が起こる確率 =p 値を算出する. 次いで,p 値を事前に選定した有意水準という客観的な指標 ( 一般には 0.05) と比較し, 小さい場合に統計学的に意味がある (= 有意差あり ) として * 印などで示すという流れになる. 試験結果の表記としては, 比較した群それぞれの要約統計量 ( 平均値, 標準偏差など ) および p 値 ( および統計量 ) が一般的に用いられている. しかし, 薬剤の効果や毒性を考える場合に重要なのは, 統計学的に有意であったかではなく, 観察された差が実質科学的 ( 生物学, 毒性学, 薬理学など ) に意味があるかである. 統計学的に有意にならなかった原因が, 外れ値などによるデータのばらつきの増加や, 例数不足の場合でも, 差がないとして判断してもよいのだろうか? 7

8 Effect size( 効果量 ) とは 最近は 論文で Effect size ( 効果量, 結果の大きさ ) というものを示すことが推奨されているらしい Effect sizeとは 2 変量の間の関係の強さ あるいは標本からの量的な推定値 帰無仮説からのずれ ( 平均値の差など ) を標準化したもの Effect size は例数 ( サンプルサイズ ) に影響されない 2012/06/02 9 最近, 心理学などの行動科学や社会科学などの分野では, 結果を示す際に Effect size を用いることが推奨されている.Effect size とは,2 変量の間の関係の強さ, あるいは標本からの量的な推定値で, 帰無仮説からのずれ ( 平均値の差など ) を標準化したもの, すなわち 比較する群など 2 変量の間の標準化された違いの大きさである. そのため, 例数の影響は受けない. なお, 分析などで精度を示す指標として使われている CV= 標準偏差 / 平均値は,1 変量のばらつきの大きさを標準化したものである. 8

9 例数と p 値の変化 データセット 群 例数 平均値 標準偏差平均値の差 p 値 Effect size A 対照群 投与群 B 対照群 投与群 Effect size(cohen s d: 平均値の差を標準化したもの ) = ( 投与群の平均値 - 投与群の平均値 ) ( 投与群の標準偏差 2 + 対照群の標準偏差 2 )/2 水元, 竹内, 効果量と検定力分析入門, 外国語教育メディア学会関西支部メソドロジー研究会部会 2010 年度報告論集,pp /06/02 10 例数と p 値の関係を事例で示す. 平均値と標準偏差が同じあっても, 統計学的に有意になるかどうかは例数によって異なってくる. 一方,Effect Size は平均値の差を両群の標準偏差で割って標準化しており, 両者が同じである限り, 一定になる. 平均値と標準偏差は正規分布の形を規定するパラメータであり, 両者が同じということは同じ分布であるということを示している. Effect size の尺度 相対尺度 (relative measure) オッズ比 (odds ratio) 二値分類型 リスク比 (risk ratio) 二値分類型 ハザード比 (hazard ratio) 時間-イベント型 絶対尺度 (absolute measure) リスク差 (risk difference) 二値分類型 平均値の差 (mean difference) 連続型 標準化した平均値の差 (standardized mean difference) 2012/06/02 11 Effect size の尺度としては データの形によってスライド 11 に示すものが使われている. 9

10 Effect size の目安 行動科学における Effect Size の主な指標とその大きさの目安 Effect sizeの目安 説明できる変動の割合 ( 効果 /[ 効果 + 誤差 ]) 指標 小 中 大 小 中 大 2 変量の積率相関 r % 9% 25% t 検定 d % 6% 14% 分散分析 f % 6% 14% 多変量分散分析 f % 13% 26% 注意 :r( の絶対値 ) は1を越えないが dやf, f 2 は1を越えることもある f 2 = 効果による変動 / 誤差による変動 Cohen, J. Statistical power analysis for the behavioral sciences (2nd ed.). Hillsdale, NJ (1988). 2012/06/02 12 Effect sizeは, 単に結果 ( 効果の大きさ ) を示すだけでなく, メタアナリシスや検出力分析 ( 事前にサンプルサイズを決定する 事後に検出力を確認する ) でも用いられている. なお, 社会科学の領域では検出力分析には G*Power * というフリーソフトがよく使われている. 検出力分析を提案した Cohen は,Effect Size の大きさについてスライド 12 に示す目安を提案している. この目安は, 実際のデータから決めたのではなく,Cohen の経験によるものであるが, 社会科学では中から小程度の効果量が多いので わずかな結果でも見逃したくない場合は小 大きな違いがあれば検出したいのであれば大を選択するという使い方がされている. *: 使用法 入手先 10

11 検出力分析 (power analysis) Jacob Cohen が提唱 (Statistical power analysis for behavioral sciences,1962, A Power Primer,Psychological Bulletin,112, , 1992) これまでは, 検定をした結果 5% で有意になった とか 1% では有意ではなかった といったことだけを問題にしていた. しかし, こうした検定結果をどの程度強く主張してよいのかは, 検定力に依存する. そのため 5% で有意 という結果を得たとしても, 検定力 Power= 0.3 だったならば ( すなわち β= 0.7 ), こうした結果は 30% の確率で得られるに過ぎない. すなわち 同じ実験を 100 回繰り返えすと, そのうち 30 回は < 有意 > だが 70 回は < 有意ではない > になる可能性がある. つまり, これまでは 有意だった と大喜びして発表していたが, 実はそんなに簡単な話ではなかった. これまで有意性検定をあがめ奉ってきたが, 厳密に見てみると意外にも底が抜けたままだった. 2012/06/02 13 統計家で心理学者の Jacob Cohen は,1962 年に試験の計画と報告には, 成功確率を明確にするために検出力を明記すべきであると提唱した. すなわち, 従来の有意性検定では 5% で有意 だけが問題にされているが, たとえ有意という結果を得たとしても, 検出力 Power=0.3 なら, こうした結果は 30% の確率で得られるものに過ぎず, 同じ実験を 100 回繰り返すと 70 回は有意でない結果になる可能性がある. 試験の質を保証するためには, 検出力を見積もる必要がある. この検出力分析という考え方は, 最近の統計学的メタアナリシスに基盤を与える助けになっている. 11

12 検出力分析の 4 要素 ES (Effect Size 効果量 ): 帰無仮説と対立仮説とのズレの大きさ ES index( 効果量を示す指標 ):d(t 検定 ) や ω(χ 2 検定 ) f( 分散分析 ) などそれぞれの効果量を示す指標 ( 計算式 ) が異なる N (sample size 標本の大きさ データ数 ): 実験や研究前に適切で必要なデータ数を割り出す 検定力分析は α, ES,N,1-β の四つの要素によって構成され,1 つの指標は残り 3 つの指標の組み合わせによって決まる 実験に必要なデータ数 N をあらかじめ割り出すためには, 残りの α,es,1-β を決める必要がある.α は有意水準 (5,1%) だが,ES( 効果量 ) は過去の情報などから,1-β( 検定力 ) については J. Cohen は暫定的および慣例的に 0.8 を設定している. 2012/06/02 14 検出力分析は, 効果量 (ES), 標本の大きさ (N), 有意水準 (α), 検出力 (1-β) の 4 つの要素で構成され, 内 3 つが決まると残り1つは固定される. 検出力について Cohen は, 暫定的および慣例的に 80% を設定しており, 臨床試験でも有効性を検証するための第 Ⅲ 相試験では 80 から 90% が使われている. 12

13 検出力分析と統計的仮説検定 事前に必要例数を計算した場合も, ぶっつけ本番で実験をした場合も, 実験終了後にαとδ* そして実際の例数 nと標準偏差 SDから その実験における検出力 (1-β) を計算し, それが事前に設定した値以上であるかどうかを確認すること. 実際の研究現場では, 残念ながら必要例数の計算も検出力分析もめったに行われないが, 統計的仮説検定を正しく利用するためには非常に大切である. δ *: : 検出差 記載する際は, t 検定による効果量は d= 検定力は だった, t 検定では J.Cohen の示す大きな効果量 (Large) の 0.5 を上回る d = となり, 検定力は と十分に大きかった や文末に端的に示す場合は であった (Effect size:d=0.5432,(1-β)=0.8765).. 従来の有意性検定と一緒に表記するときは であった (t=2.468,p<0.05,es: d =0.6000,1-β=0.6455), であった (χ2= , p<0.01, ES:ω=0.5432,1-β=0.8765). といった感じでしょうか. 2012/06/02 この検出力分析の考え方は, 第 Ⅲ 相臨床試験で採用されている統計学的仮説検定と同じである. なお, 検出力分析の結果を試験報告書や論文に記載する際は,p 値に加えて効果量と検出力を入れることが提案されている

14 メタアナリシスの概要を紹介する. メタアナリシスについて 2012/06/ /06/ メタアナリシスとは 複数の独立した研究の結果を統計的に組み合わせて 問題に対して総合的な答えを与えるための技法 過去に行われた複数の独立な研究結果を統合するための統計解析 個々の論文の結果よりも メタアナリシスの結果の方が エビデンスが高いとされている 2012/06/02 17 メタアナリシスとは, 複数の独立した研究の結果を統計的に組み合わせて, 問題に対して総合的な答えを与えるための技法である. すなわち, 過去に行われた複数の独立な研究結果を統合するための統計解析方法であり, 個々の論文の結果よりも証拠としての確信度が高いとされている. 14

15 エビデンスのレベル分類 Ⅰ システマティック レビュー /RCTのメタアナリシス Ⅱ 1つ以上のランダム化比較試験による Ⅲ 非ランダム化比較試験による Ⅳa 分析疫学研究 ( コホート研究 ) Ⅳb 分析疫学研究 ( 症例対照研究, 横断研究 ) Ⅴ 記述研究 ( 症例報告やケース シリーズ ) Ⅵ 患者データに基づかない, 専門委員会や専門家個人の意見 Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007 医学書院 /06/02 18 エビデンスのレベル分類にはいくつか種類があるが, これは Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007 で使用されているものである. エビデンスⅠからⅥまで分類されており, メタアナリシスは最もエビデンスのレベルの高いⅠに分類されている. メタアナリシス (Meta-Analysis)) という用語 Primary analysis: 元の研究 ( データ収集, データ処理, 結果の公表からなる ) 本来の目的でデータを分析する Secondary analysis: 別の研究者による原データの再分析 新たな疑問のためデータを再分析する Meta-analysis: 知見の統合を目的とした複数の研究結果の統計解析 Primary や Secondary を 超越した あるいはそれらより 包括的な 分析方法 複数の研究結果から, 原データではなく平均値や標準偏差などから, 要約統計量を引き出す Primary, secondary, and meta-analysis of research Glass, Gene V., Educational Researcher, 5, 3-8, /06/02 19 メタアナリシスという用語は, 本来の目的でのデータ分析であるプライマリーアナリシスやそのデータを基に別の研究者が新たな疑問のために再分析するセカンダリーアナリシスに対して, 複数の研究結果を統計学的に統合したより包括的な分析を意味する. 15

16 メタアナリシスの歴史 1930 年代 ~ 主に農学の分野で多くの研究結果から総括的な評価を得るために結果を統計学的に合成することが行われていた 70 年代後半 ~80 年代前半主に米国で教育学 心理学など社会科学分野の研究者が統計学的方法を発展させた 1977 医学分野で初のメタアナリシス ( 急性心筋梗塞, Chalmers, T.C.) 80 年代中頃 ~ 医学分野でもメタアナリシスが応用研究され 発表されるようになった 2012/06/02 20 複数の研究を総合して総括的に評価するという方法は,1930 年代から農学の分野で使われだし, その後 1970 年代後半以降教育学や心理学などの社会科学分野で統計学的な方法が発展し, 医学分野では 1980 年中頃から使用されるようになってきた. メタアナリシスの目標 サンプルサイズを大きくするで 統計学的検出力を高める 論文の結論が一致していない場合 その不確実性を解決する Effect size を改善する 研究の最初にはわからなかった問題に答える Sacks HS, et al: Meta-analysis of randomized controlled trials. N Engl J Med 316: , /06/02 21 メタアナリシスの目標は, 個々の試験では結論づけられない場合に, それらを統合してサンプルサイズを増やすことで検出力を高めることである. また Effect size を改善し, 結論が一致していない場合に, 全体としての傾向を把握することができ, 研究の最初には分からなかった問題に対する回答を出すことができるようになる. 16

17 メタアナリシスではどうやっている Effect sizeで重み付け平均をとることで 統合効果を推定する 複数の試験結果の異質性を調べることで 一般化可能性を検討する Effect sizeと信頼区間の広さ及び重みを図示することで視覚的に評価する 2012/06/02 22 メタアナリシスは,Effect size で重み付け平均をとることで統合効果を推定し, 異質性を確認して一般化可能性を検討し,Effect size と信頼区間の広さや重みを図示することで視覚的に評価できるようにする. 結果の統合 各試験で得られた結果を同一の効果の尺度を用いて表す その尺度で表された各試験の効果の大きさをある方法で統合して統合推定値 (pooled estimate) を計算する 代表的な統計モデル 母数 ( 固定 ) 効果モデル (fixed-effects model) 試験間の治療効果のバラツキを偶然誤差と扱う 変量効果モデル (random-effects model) 試験間の治療効果のバラツキ ( 異質性 ) を考慮して 各試験をある集団からのサンプル すなわち変量として扱う 確率分布のパラメータ ( 超パラメータ ) の不確実性を考慮したベイズ流モデル (Bayesian model) に拡張できる 2012/06/02 23 結果を統合するためには, まず Effect size の尺度を統一する. ついで, 統合推定値を算出する. その際 使用する統計モデルとして大きく 2 つの立場がある. 一つは母数 ( 固定 ) 効果モデルで, 試験の間に治療効果でのばらつきのみを想定する. 他方は, 変量効果モデルで, 試験間のばらつきも想定する. 17

18 母数 ( 固定 ) 効果モデル (Fixed Effect Model) 全ての研究における効果の大きさのばらつきは偶然誤差のみ, 真の効果の大きさは共通 本来存在しないはずの各研究の偏りを無視しているので, 統合デ - タの母集団は各研究の母集団の和に近くなり, 収集した研究で介入 ( 治療など ) の効果があったか? を分析するのに適している サンプルサイズの大きな研究が重要視されるため, 均質性がない研究を統合することに問題がある 統合された信頼区間は個々の研究よりも小さくなり, 過大評価されがち 逆分散法 (inverse variance-weighted metod), Mantel-Haenszel 法,Peto 法 2012/06/02 24 母数 ( 固定 ) 効果モデルでは, 全ての研究における効果の大きさのばらつきは偶然誤差のみとし, 真の効果の大きさは共通とみなす. そのため, 本来存在しないはずの各研究の偏りが入り込まず, 統合デ-タの母集団は各研究の母集団の和に近くなる. 収集した研究で介入 ( 治療など ) の効果の有無を確認するのに適するが, 統合された信頼区間は個々の研究の信頼区間よりも小さくなり, 過大評価につながる. すなわち, 均質性がない研究を統合する際は, サンプルサイズが大きい研究が重視されるため, 問題が起こる. 計算方法としては, 分散の逆数で重み付けする逆分散法や Mantel-Haenzel 法,Peto 法がある. 18

19 変量効果モデル (Random-Effect Model) 全ての研究における効果の大きさのばらつきは, 偶然誤差と研究毎の偏り 研究毎の偏りを加味したため, 統合デ - タの母集団はより包括的な母集団となり, 将来, 介入 ( 治療など ) の効果があるのか? を分析するのに適している サンプルサイズが大きくても, 全体から外れる研究結果は軽く扱われ, 均質性のない研究デ - タでも統合が可能 信頼区間は固定効果モデルよりも広くなり, 統計学的に有意になりにくい 1 段階モ - メント法 (DerSimonian-Laird 法 ), restricted maximum likelihood 法,Bayesian 法 2012/06/02 25 変量効果モデルでは, 全ての研究における効果の大きさのばらつきに偶然誤差のほかに, 研究毎の偏りを想定する. そのため, 統合デ-タの母集団はより包括的な母集団となり, 将来の介入 ( 治療など ) の効果の検討などに適する. サンプルサイズが大きくても, 全体から外れる研究結果の重みが軽いため, 均質性がない研究デ-タでも統合が可能であるが, 信頼区間が母数 ( 固定 ) 効果モデルよりも広くなり, 統計学的には有意になりづらい. 計算方法としては,1 段階モーメント (DerSimonian-Laird) 法,restricted maximum likelihood 法,Bayesian 法がある. 19

20 結果の異質性 メタアナリシスにおける結果のばらつきの要素 1. 試験内のばらつき 試験ごとの治療効果の推定に伴うばらつき通常 純粋にランダムな誤差と考えられる 2. 試験間の治療効果のばらつき 結果の異質性 effect size が試験間で一様でないこと指標 Q,I 2, τ 2 ( 変量効果モデル : 効果の大きさの試験間分散 ) 3. 対照群リスクのばらつき 対照群における結果が試験間で異なること 2012/06/02 26 メタアナリシスを構成する各試験の結果のばらつきの要素としては, 試験内のばらつき, 試験間のばらつき及び対照群リスクのばらつきがある. 試験内のばらつきは, 試験毎の治療効果の推定にともなうばらつきであり, 通常は純粋にランダムな誤差と考えられる. 試験間の誤差は, 結果の異質性を指し,effect size が試験間で一様ではないことである. 指標としては Q,I 2,τ 2 などがある. 対照群リスクのばらつきは, 対照群の結果が試験間で異なることで, 試験の統合可能性を否定することになる. 20

21 結果の異質性 メタアナリシスにおける結果のばらつきの要素 1. 試験内のばらつき 試験ごとの治療効果の推定に伴うばらつき通常 純粋にランダムな誤差と考えられる 2. 試験間の治療効果のばらつき異質性の検定結果が有意な場合は変量効果モデル 結果の異質性, 有意差がない場合は母数 effect sizeが試験間で一様でないこと ( 固定 ) 効果モデルというようなデータに基づく手順は問題指標 Q,I 2,!! τ 2 ( 変量効果モデル : 効果の大きさの試験間分散 ) 3. 対照群リスクのばらつき 対照群における結果が試験間で異なること 2012/06/02 27 ただし, 異質性の検定結果が有意な場合は変量効果モデル, 有意でない場合は母数 ( 固定 ) 効果という, 得られたデ-タに基づく解析手順は, 結果を見てからの判断が入ることになるので問題がある. 実施するメタアナリシスの目的から, 事前にどちらのモデルが適しているのかを明確にしておく必要がある. 21

22 異質性の原因は? 異質性が小さい場合は, どのモデルでも結果は大きく異ならない 結果の解釈は容易 異質性が大きい場合は, その原因となる要因の探索が重要 関与する要因としては個人レベル : 年齢, 疾患重症度, 合併症など試験レベル : 介入 ( 薬剤, 用量 ), 実施時期など 部分集団による感度分析 2012/06/02 28 異質性が小さい場合は, どちらのモデルでも結果は大きく異ならず, 結果の解釈も容易である. 一方, 異質性が大きい場合は, その原因となる要因が何かを明確にしておく必要がある. 関与する要因としては, 個人レベルでは年齢, 疾患重症度, 合併症など, 試験レベルとしては介入 ( 薬剤, 用量など ), 実施時期などが考えられる. その点を確認するために, 要因毎に部分集団に分けて感度分析を行う. 22

23 公表バイアス 臨床試験の結果が有意でない場合 雑誌に掲載されない傾向がある 実薬に不利な情報を含まないメタアナリシスの統合結果には バイアス ( 偏り ) が生じる 公表バイアスを評価するための一つの方法に Funnel Plotと呼ばれる方法がある 横軸を効果量 縦軸を標準誤差 ( または 標本数 標準誤差の逆数 ) とした散布図で 公表バイアスが無い場合は 左右対称となる 2012/06/02 29 メタアナリシスを行う際に注意すべき事項として 公表バイアス がある. 臨床試験の結果が有意でない場合は, 雑誌に掲載されない傾向があり, 文献情報を網羅的に集めたとしても Negative な結果は公表されていないため, 実薬に不利な情報を含まないメタアナリシスを行うことになる. その結果, 統合結果に実薬に有利なバイアス ( 偏り ) が生じてしまう. 23

24 SE Funnel Plot と公表バイアス 模式図左右対称 SE Effect 左右非対称 Effect 例数が少なく (SE が大 ) 効果が小さいものは公表されにくい 2012/06/02 30 公表バイアスを評価するための方法として,Funnel Plot がある. 横軸を効果量, 縦軸を標準誤差 ( または標本数, 標準誤差の逆数 ) とした散布図で, 公表バイアスが無い場合は 左右対称となる. 解析と報告 臨床試験のエンドポイントに対応する効果の尺度を特定した上で 結果の異質性の評価 結果の統合および異質性を説明する要因の探索などを行う メタアナリシスの報告については PRISM 声明チェックリスト * が参考になる *: 2012/06/02 31 報告する際は, 試験のエンドポイントに対応する効果の尺度を特定し, 統合した Effect size と信頼区間を示した後 結果の異質性の評価, 結果の統合及び異質性を説明する要因の探索などを行う. なお, メタアナリシスの報告については,PRISM 声明チェックリストが参考になる. 24

25 jpn.com/prisma- QUOROM-1.pdf 2012/06/02 32 チェックリストの 1 から 14 までを示す. タイトル, 抄録, はじめに, 方法に関する注意点が含まれる. 25

26 jpn.com/prisma- QUOROM-1.pdf 2012/06/ から 27 までを示す. 結果, 考察, 資金に関する注意点が含まれる. 26

27 メタアナリシスの計算例を簡単に示す. メタアナリシスの計算例 2012/06/ /06/ 降圧剤の効果の大きさは? 降圧剤 SirGirl の 3 つの RCT 論文の結果 ( 仮想データ ) 論文 例数 プラセボ 実薬 降圧量 A 32 例 2 群 166± 8 160± 8 6 B 144 例 2 群 160±12 158±12 2 C 128 例 2 群 163±16 157±16 6 降圧量の平均をとって 4.7とする? 標準偏差が同じとみなせるか? 例数の違いは考えなくてよいか? 逆分散法 (inverse variance-weighted metod) 例数と SD を考慮した重み (1/ 分散 =SE 2 ) 付け平均 2012/06/02 35 数値例を用いて, 手順を紹介する開発中の降圧剤 SirGirl についての 3 つの RCT 論文があり, それぞれの降圧量は 6,2,6 である. 本剤の有効性を評価するため, 競合剤と降下量を比較したいのだが, 単純に 2 つの論文の降圧量の平均をとって 4.7 としてよいのだろうか? 各試験の標準偏差は 8,12,16, 例数は 32,144,128 例と異なっており, これらを無視することはできない. そのため, それぞれの降圧量にこれらの違いを重みとして加味して調整する必要がある. 今回は, 母数 ( 固定 ) 効果モデルを想定し 重みとして例数と標準偏差が考慮される分散 (SE の 2 乗 ) の逆数を使用する. 27

28 メタアナリシスの計算例平均値の差 固定効果 降圧量 (D i ) の標準誤差の2 乗 (SE i2 ) を求める SE i2 =2*SD i2 /n i A:2*8 2 /32=4, B :2*12 2 /144=2, C :2*16 2 /128=4 重み (w i ) を求める w i =1/ SE 2 i A:1/4, B:1/2, C:1/4 ; Σw i =1 統合された降圧量 (D m ) を推定する D m =Σ(w i * D i )/Σw i =(1/4*6+1/2*2+1/4*6)/1=4 D m の95% 信頼区間を求める D m ±1.96 (1/Σw i ) ; 4± /06/02 36 Effect size の指標は, 平均値の差である. まず, 降圧量 (D i ) の標準誤差の 2 乗 (SE 2 i ) を SE 2 i =2*SD 2 i /n i で求める. 次いで,SE 2 i の逆数である重み (w i ) を求める.D m =Σ(w i * D i )/Σw i で重み付け平均値である統合された降圧量 (D m ) を推定すると,4 となる.1/Σw i が標準誤差となるので, D m ±1.96 (1/Σw i ) で D m の 95% 信頼区間を求めることができる. 28

29 メタアナリシスの計算例 (2)( 異質性の検定を行う Q 1 =Σw i (D i - D m ) 2 ~χ 2 K-1 Q 1 =1/4(6-4) 2 + 1/2(2-4) 2 +1/4(6-4) 2 =4 ~χ 2 2 P=0.135 統合効果の検定を行う Q 2 = D m2 Σw i ~χ 2 1 Q 2 = 4 2 1=16 P<0.001 結果のまとめ統合効果 :4.0 95%CI: 2.0~6.0 P<0.001 異質性の検定 P= /06/02 37 異質性の指標である Q 1 =Σw i (D i - D m ) 2 は, 自由度 K-1 のχ 2 分布に従うことが知られている. その為, 異質性の検定は, 算出された指標の数値から P 値を求めて, 有意水準と比較する. このデ-タでは P=0.135 となり異質性は有意でなかった. 一方, 統合効果の指標である Q 2 = D 2 m Σw i は, 自由度 1 のχ 2 分布に従うことから, 統合効果検定を行うと,P<0.001 となり, 統合効果は有意である. 以上の結果をまとめると, 統合効果 :4.0,95%CI: 2.0~6.0,P<0.001, 異質性の検定 P=0.135 となる. すなわち, 統合した降下量 4.0 は, 単純平均の 4.7 よりも小さく, 有意ではないものの試験間に偏りが認められるが, 統合効果に統計学的な有意性があることから, SirGirl は有効な薬剤と判断される. 次の問題は, 本剤が競合薬と比較して, 降下量の 4.0 はより強力といえるのか? 他に差別点があるのか? ということになる. 29

30 Forest plot( 森林プロット ) Effect size ( 四角の大きさは重み ) 95% 信頼区間右端が 0 を含んでないので有意差あり 総合効果 ( 信頼区間は菱形の長さ ) Effect Size 2012/06/02 38 Forest plot の記載例とその解説を示す. 論文 A と C がおなじ傾向で, 症例数が違っていても重みに違いがないこと, 論文 B は効果量が低いが, 症例数が多く, ばらつきが少ないため重みが大きいことが視覚的に判断できる. 総合効果にまとめると, 信頼区間が小さくなり, 統計学的に有意になる. 30

31 メタアナリシスの計算は, 手計算でも可能だが, フォレストプロットの表示までを手軽に作成できるメタアナリシスソフトを紹介する. 利用可能なメタアナリシスソフト 2012/06/ /06/ 利用可能ソフトの比較 (1)( ソフト名 RevMan5 Metafor MetaEasy 開発 コクラン Maastricht 大 NPCRDC Base 独自 R エクセル interface GUI コマンドライン ワークシート 操作性 方法 (2 値 ) Peto 法 MH 法漸近分散法 Peto 法 MH 法漸近分散法 漸近分散法 OR RR RD OR RR RD OR RD 方法 ( 連続 ) MD SMD MD SMD MD 方法 ( その他 ) REML ML PL 並替 変量効果 指定可 指定可 組込 2012/06/02 40 無料で使用できるメタアナリシスのソフトを 3 つ示す.RevMan5 は,The Cochran Collaboration が独自に開発したソフトで,GUI で操作性がよい.Metafor は, フリーの統計ソフト R のライブラリーで, コマンドラインによるプログラミングが必要なため, 学習が必要となる.MetaEasy は, エクセルに組み込まれた計算ワークシートである.RevMan5 と Metafor は, 通常用いられる全てのメタアナリシスの方法が可能であるが,MetaEasy は Peto 法,MH 法,SMD 法と変量効果に対応していない.Metafor は, 最も性能がよいとされている REML 法にも対応している. 31

32 利用可能ソフトの比較 (2)( ソフト名 RevMan5 Metafor Meta Easy Forest plot Funnel plot Begg 順位相関 Egger 回帰 Macaskil 回帰 メタ回帰 費用 無料 無料 無料 特徴 プログラム不要必須機能 OK プログラム必要何でもできる エクセルベース必須機能不足 2012/06/02 41 Forest plot はすべてのソフトで作図が可能であるが,Funnel plot は MetaEasy では作図できない. Metafor は,Begg 順位相関,Egger 回帰,Macaskil 回帰などの公表バイアスの検出法やメタ回帰も実施可能である. じゃあどう使うの? 注意点は? 濱野さんよろしくお願いします 代表的ツ-ルである RevMan の操作法や注意点については, 次の演者である濱野が解説する. 2012/06/ /06/

33 参考資料及びソフト入手先 社会科学領域での Effect size と Power analysis 水元篤, 竹内理, 研究論文における効果量の報告のために, 英語教育研究, 31, 57-66, 2008 検定力分析元年, 葛西俊治, メタアナリシス 手良向聡. メタアナリシス. 臨床試験ハンドブック, 朝倉書店, 2006: 丹後俊郎. メタ アナリシス入門. 朝倉書店, フリーソフト入手先 RevMan5 Metafor Metaeasy /06/02 43 参考資料と紹介したソフトの入手先を示す. 付録 Effect Size の算出法メタ回帰 2012/06/

34 オッズ比 (Odds Ratio) イベント発生 群 有 無 計 治療群 a b n 1 対照群 c d n 0 計 m 1 m 2 n a/b OR = = c/d ad bc 2012/06/02 45 リスク比 (Risk Ratio) イベント発生 群 有 無 計 治療群 a b n 1 対照群 c d n 0 計 m 1 m 2 n RR = a/ n 1 c/ n /06/

35 ハザード比 (hazard ratio) 集団でのハザ-ド率 (hazard rate) - 発生率 (incidence rate) = イベント発生数 / 観察人 時間 ハザ - ド比 - 治療群のハザ - ド率 / 対照群のハザ - ド率 2012/06/02 47 リスク差 (Risk Difference) イベント発生 群 有 無 計 治療群 a b n 1 対照群 c d n 0 計 m 1 m 2 n a c RD = - n 1 n /06/

36 平均値の差 (Mean Difference) 平均値の差 - - MD = X 1 - X 0 標準化した平均値の差 - - SMD = s 2 = X 1 - X 0 s (n 1-1)s (n o -1)s 0 n 1 + n /06/02 49 メタ回帰 (Meta( Meta-regrassion) 各試験の効果の大きさの推定値を目的変数, 試験レベルの特性を説明変数とした回帰分析 試験 iの共変量の観測値をx i1, x i2,, x ip としたとき, 効果の大きさθ i に対する母数効果回帰モデルは θ i =β 0 +β 1 x i1 + +β p x ip β 0,β 1,,β p は未知の回帰係数 各回帰係数の最尤推定量は w i を重みとした重み付き最小二乗法で求める 2012/06/