肺癌・悪性胸膜中皮腫

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1 第 13 回がん政策サミット 2016 秋 セッション 1 肺がん : 治療 日本肺癌学会ガイドライン検討委員会委員長和歌山県立医科大学呼吸器内科 腫瘍内科教授山本信之

2 厚生労働省 :2012 年人口動態統計がんが死因の第一位その中でも肺がんがトップ 主な死因別死亡数の割合 (2012 年 ) 主な部位別がん死亡率 (2012 年 ) 人口 10 万対 自殺 2.8% その他 悪性新生物 28.7% 死亡率 不慮の事故 3.4% 老衰 2.8% 脳血管疾患 9.7% 肺炎 9.9% 心疾患 ( 高血圧以外 ) 15.8% 10 0 肺 胃大腸肝膵前立腺 *1 *1: 男子人口 10 万対 年間約 71,000 人が肺癌で死亡

3 全がん 75 歳未満年齢調整死亡率 (H26 年 ) 及び死亡率改善率 (H17~26 年 ) 平成 28 年全国がん検診従事者研修会資料 ( 青森県 ) より

4 がん部位別粗死亡率の年次推移 ( 和歌山県 )

5 75 歳未満年齢調整死亡率 ( 人口 10 万対 ) 2011 年 肺がん 肺がん死亡率が高い上位 5 県は 男性 青森県 北海道 和歌山県 鳥取県 大阪府 女性 大阪府 北海道 長崎県 京都府 和歌山県

6 肺がん 75 歳未満年齢調整死亡率の推移 H23 年県民健康 栄養調査より

7 悪性新生物の 75 歳未満部位別年齢調整死亡率年次推移 ( 率 ワースト順位 ) 2014 平成 26 年 2013 平成 25 年 2012 平成 24 年 2011 平成 23 年 2010 平成 22 年 2009 平成 21 年 2008 平成 20 年 2007 平成 19 年 2006 平成 18 年 2005 平成 17 年 2004 平成 16 年 2003 平成 15 年 2002 平成 14 年 平成 年 全部位 食道 胃 肝及び肝内胆管 気管 気管支及び肺 死亡率順位死亡率順位死亡率順位死亡率順位死亡率順位死亡率順位死亡率順位死亡率順位死亡率順位死亡率順位 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 和歌山県 全国 膵 乳房 子宮 白血病 大腸 ( 人口 10 万人対 ) 出典 : 国立がん研究センターがん情報サービス がん登録 統計 データソース : 人口動態統計 ( 厚生労働省大臣官房統計情報部

8 現在習慣的に喫煙している者の割合 ( 平成 8 年 ~23 年の推移 ) 国立がん研究センターがん情報サービス がん登録 統計 より

9 現在習慣的に喫煙している者の割合 ( 平成 8 年 ~23 年の推移 ) 県データ : 和歌山県地域がん登録事業報告書平成 24 年 (2012 年 ) 罹患集計全国データ : 全国がんモニタリング集計 2012 より

10 肺がんの影 胸部レントゲン写真 & 胸部 CT

11 肺がんの組織型 ~ 肺がんは一種類ではない ~ 腺がん 扁平上皮がん 非小細胞肺がん 85% 小細胞がん 大細胞がん

12 肺がんの組織型別特徴 腺がん扁平上皮がん小細胞がん 割合 約 40-50% 約 25-30% 約 10-15% 性 男女共 男性 男性 年齢 若年者 ~ 高齢者 高齢者 高齢者 非扁平上皮 喫煙喫煙者 ~ 非喫煙者重喫煙者重喫煙者 肺がん 発生部位肺野末梢部に多い肺門部に多い様々 進行速度 普通 普通 早い 抗がん剤の反応 比較的悪い 比較的悪い 比較的良い 非小細胞肺がん 腺癌扁平上皮癌小細胞癌

13 1993 年から 2002 年にがんと診断された約 35,00 人 朝日新聞デジタル 2016/01/20 より 1997 年から2002 年に肺がんと診断 IV 期 I 期 多くは遠隔転移で増悪する

14 がんは周囲の正常細胞を押しのけて血管等の中に入る 遠隔転移とは がんの増殖曲線 目に見えない ( 検査では発見できない ) がん細胞が存在する可能性がある がん細胞 10 9 (10 億 ) 個 = 1cm

15 肺がんの病期 ( 進行度を表す ) 目に見えない転移のある可能性 I 期 : 肺の中だけリンパ節転移なし 原発巣 縦隔リンパ節 II 期 : 肺門リンパ節転移 肺門リンパ節 III 期 : 縦隔リンパ節転移 IV 期 : 癌性胸水, 遠隔転移 遠隔転移

16 進行度 組織型からみた 転移のある可能性 非小細胞肺がん 進行度 I II IIIA IIIB IV 小細胞肺がん

17 非小細胞肺がんの標準的治療 病期 基本治療 追加治療 IA なし IB II III ( 手術可能 ) 手術 ほぼ全ての肺癌に化学療法 ( 薬物療法 ) が標準的治療として 術後補助化学療法 III ( 手術不能組み込まれている 胸部放射線化学療法 ) IV 化学療法

18 日本肺癌学会のガイドライン 日本肺癌学会ホームページ

19 日常診療で 肺癌診療ガイドライン を参照する医師 過去 1 年間に非小細胞肺がん患者の薬物治療を行った経験がある 268 人 ガイドラインは参照していない ガイドラインはそれほど参照していない 4.9% 0.7% 改訂ごとではないが 時々参照し 治療方針を決定している 29.5% 改訂ごとに確認をし 治療方針を決定している 64.9% Nikkei Business Publications, Inc. All Rights Reserved.

20 肺癌診療ガイドラインの改定 2003 年 EBM の手法による肺癌診療ガイドライン EBM の手法による肺がんの診療ガイドライン策定に関する研究班 2005 年 EBMの手法による肺癌診療ガイドライン日本肺癌学会 / 編 2010 年肺癌診療ガイドライン2010 年版 日本肺癌学会のホームページ ( 頻回な改訂が必要な理由は化学療法 ( 薬物療法 ) の進歩によるもの 2012 年肺癌診療ガイドライン 2012 年版 2013 年肺癌診療ガイドライン 2013 年版 2014 年 5 月, 11 月肺癌診療ガイドライン 2014 年版 2015 年 11 月, 2016 年 7 月肺癌診療ガイドライン 2015 年版 2016 年 12 月肺癌診療ガイドライン 2016 年版 ( 予定 ) 2 ~ 5 年 毎年 年 2 回

21 非小細胞肺がんの標準的治療 病期基本治療追加治療 IA IB II III ( 手術可能 ) III ( 手術不能 ) 手術 胸部放射線 なし 術後補助化学療法 化学療法 IV 化学療法

22 進行非小細胞肺がんの治療成績 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) Afatinib Japanese ex19del Cisplatin レジメン 1 年生存率 5% 15% 生存期間中央値 8 ヵ月程度 NSCLC Collaborative Group. BMJ 1995 生存期間中央値 46.9 ヵ月 Kato T, Yamamoto N, et al. Cancer Sci 2015 ALK-TKI: Cizotinib Creritinib 生存期間中央値 49.4 ヵ月 Gainor JF, et al. Clin Cancer Res. 2015

23 非小細胞肺がんに使用する薬剤 Cisplatin Carbplatin Pmetrexed Paclitaxel Docetaxel S-1 etc Driver 変異 targeted therapy EGFR-TKI 1 st -G: Gefitinib, Erlotinib 2 nd -G: Afatinib 3 rd -G: Osimertinib ALK-TKI 1 st -G: Crizotinib 2 nd -G: Alectinib, Ceritinib 殺細胞性 抗がん剤 VEGF targeted therapy PD-1 Nivolumab Pembrolizumab PD-L1 Atezolizumab 免疫 checkpoint inhibitor Bevacizumab Ramucirumab

24 がんの状態 喫煙 がんは 無秩序に増殖し大きくなった細胞の塊

25 遺伝子異常と発がん 正常 Driver 変異 多段階発がん がん

26 非小細胞肺がんの driver 変異 1987 日本人腺がん Pao W. Lancet Oncol 2011 改変

27 IV 期非小細胞肺がん一次化学療法肺癌診療ガイドライン 2015 ver 1.1 EGFR 遺伝子変異陽性 非扁平上皮がん ALK 遺伝子転座陽性 IV 期非小細胞肺がん EGFR 遺伝子変異 ALK 遺伝子転座陰性 or 不明 一次化学療法のレジメンは Performance Status と年齢を考慮して決定 扁平上皮がん EGFR, ALK 検査は必須ではない

28 肺がんの遺伝子変異の頻度喫煙歴と地域差 喫煙者非喫煙者喫煙者非喫煙者 Suda K, et al. Cancer Metastasis Rev 2010

29 非小細胞肺がんに対する EGFR-TKIs 薬剤商品名承認年 第一世代 Gefitinib Erlotinib イレッサ タルセバ 2002 年 2007 年 第二世代 Afatinib Dacomitinib ジオトリフ 2014 年 - 第三世代 Osimertinib Olumutinib Rociletinib ASP8273 タグリッソ 2016 年 - -

30 Gefitinib Erlotinib Afatinib Maemondo M,et al. N Eng J Med2010 Zhou C,et al. Lancet Oncol 2011 Sequist LV, Yamamoto N, et al. J Clin Oncol 2013 Mitudomi T,et al. Lancet Oncol 2010

31 IV 期非小細胞肺がん一次化学療法肺癌診療ガイドライン 2015 ver 1.1 Performance Status 歳未満 75 歳以上 EGFR-TKI: Gef, Erlo, Afa (A) 通常の抗がん剤治療 (B) EGFR 遺伝子変異陽性 Performance Status 2 Gefitinib or erlotinib (A) 通常の抗がん剤治療 (B) Performance Status 3 4 Gefitinib (C1)

32 21 試験 ( ) 1468 名の安全性解析 Gefitinib : 13 試験 (n=457) Erlotinib : 5 試験 (n=513) Afatinib : 3 試験 (n=498) 肝障害皮疹下痢薬剤性肺炎 *: 有意差有り Takeda M.et al, Lung Cancer 2015

33 非小細胞肺がんに対する EGFR-TKIs 薬剤商品名承認年 第一世代 Gefitinib Erlotinib イレッサ タルセバ 2002 年 2007 年 第二世代 Afatinib Dacomitinib ジオトリフ 2014 年 - 第三世代 Osimertinib Olumutinib Rociletinib ASP8273 タグリッソ 2016 年 - -

34 EGFR-TKI の耐性機序 (n=155) Yu HA. Clin Cancer Res 2013

35 Osimertinib: AURA2 奏効率 70% (95%CI: 64-77%) 無増悪生存期間中央値 9.9 m (95%CI: )

36 IV 期非小細胞肺がん二次化学療法肺癌診療ガイドライン 2015 ver 次治療で EGFR-TKI 未使用 PS 0 2 PS 3 4 Gef, Erlo, Afa (A) Gefitinib (C1) EGFR 遺伝子変異陽性 PS 0 1 EGFR T790M (+) EGFR T790M (-) 通常の抗がん剤治療 (B) Osimertinib (B) 1 次治療で EGFR-TKI 使用 PS 2 通常の抗がん剤治療 (B) PS 3 4 化学療法は推奨しない

37 Osimertinib: AURA 3 今年 12 月の WCLC で公表予定 年齢 18 歳以上 EGFR-TKI による治療中または治療後に進行が認められた局所進行または転移性非小細胞肺癌 T790M 変異陽性 PS 0-1 無作為化 2:1 Osimertinib 80mg 1 日 1 回投与 CDDP or CBDCA+PEM 3 週ごと 1 サイクル 主要評価項目 無増悪生存期間 (PFS) 副次評価項目 奏効率 奏効期間 病勢コントロール率 全生存期間 (OS) QOL 安全性 増悪後にオシメルチニブへのクロスオーバー許容

38 IV 期非小細胞肺がん二次化学療法肺癌診療ガイドライン 2015 ver 1.1 PS 0-1 Nivolumab (SQ; A, Non-SQ B) Doc +/- Ramcirumab (B) Pemetrexed (Non-SQ B) Erlotinib (C1) ALK 遺伝子転座 EGFR 遺伝子変異 陰性 / 不明 PS 2 Docetaxel (B) Remetrexed (Non-SQ B) Erlotinib (C1) PS 3-4 化学療法は推奨しない

39 免疫療法 プライミング段階 エフェクター段階 T 細胞 T 細胞 樹状細胞 リンパ節末梢組織 がん細胞 MHC TCR TCR MHC 活性化シグナル B7 CD28 PD1 PD-L1 B7 抗体 CTLA-4 抗 PD-1 抗体 抗体 Nivolumab ( オブジーボ ) Pembrolizumab ( キートルーダ )

40 Nivolumab の臨床試験非小細胞肺がん 2 次治療

41 生存期間 CHECKMATE017 扁平上皮癌 CHECKMATE057 非扁平上皮癌 Nivolumab (n = 135) Docetaxel (n = 137) MST (m) HR = 0.59, P = Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) MST (m) HR = 0.73, P =

42 免疫チェックポイント阻害剤の副作用 一般的な抗がん剤と異なった副作用が出現するしばらくしてから出現する可能性がある 発現 n (%) ステロイドインフリキシマブ ( 関節リウマチ等 ) ステロイドミコフェノール酸モフェチル ( 移植後の拒絶反応の抑制 ) 甲状腺機能亢進 低下症下垂体炎劇症 1 型糖尿病 重症筋無力症 筋炎脳炎 髄膜炎心筋炎 初回投与からの期間 ( 週 ) Gettinger SN. et al., ESMO2015 Abstract 3094

43 Nivolumab Phase I Study:3 年フォローアップ Gettinger S, et al. J Clin Oncol %? 20% の効果の長期継続 最適使用推進ガイドライン 非小細胞肺がんに対するニボルマブ ( オブジーボ ) 薬価 (60kg, 3mg/kg/ 回 /2 週間毎 ) 300 万円弱 / 月 日本全体 300 万円 x 70,000 人 = 2,100 億円月

44 各悪性腫瘍における PD-L1 発現 Solange Peters, ESMO 2916 サテライトセミナー Agent Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Aterolizumab PD-L1 Ab 22C3 (DAKO) 28-8 (DAKO) SP263 (Ventana) SP142 (Ventana)

45 進行非小細胞肺がん一次治療 ; Pembrolizumab PD-L1 TPS 50% N=305 生存曲線 HR: 0.60 (95%CI ) Martin R, Hotta K, et al. ESMO 2016 & N Engl J Med 2016

46 IV 期非小細胞肺がん一次化学療法肺癌診療ガイドライン : 近い将来 ROS1 遺伝子転座陽性 EGFR 遺伝子変異陽性 非扁平上皮がん ALK 遺伝子転座陽性 IV 期非小細胞肺がん EGFR 遺伝子変異 ALK 遺伝子転座陰性 or 不明 PD-L1 > 50% 一次化学療法のレジメンは Performance Status と年齢を考慮して決定 扁平上皮がん EGFR, ALK 検査は必須ではない

47 肺癌治療方法の地域格差をなくすために ガイドラインを普及させる 95% の肺癌治療医はガイドラインを使用している ガイドライン通りの治療をする 手術 放射線治療通常の治療ができれば十分特別な機械を整備するより 適切なタイミングで実施できる体制を整えているかどうかが重要 抗がん剤治療 ( 化学療法 ) 最新の治療 (1 年で変化 ) に対応できているかが重要薬剤の選択だけではなく副作用対策も含めてバイオマーカー検査の体制を整えていることも重要