ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI療法

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えつみてらわ
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1 第 8 回福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会 EGFR 阻害薬ゲフィチニブ / エルロチニブセツキシマブ / パニツムマブ作用機序と臨床データを中心に福岡大学腫瘍血液感染症内科田中俊裕

2 本日の講演内容 EGFR 阻害薬の作用メカニズムセツキシマブパニツムマブゲフィチニブエルロチニブ肺癌, 大腸癌での治療成績

3 EGFR 阻害薬の剤型モノクローナル抗体分子量 :150KDa 標的場所 : 細胞表面分子細胞外液中の抗原投与ルート : 点滴作用メカニズム :1 受容体シグナルを介した作用 2ADCC 3CDC 低分子化合物分子量 :1KDa 未満標的場所 : チロシンキナーゼの ATP ー binding site 投与ルート : 多くの場合経口作用メカニズム : キナーゼ活性の抑制

4 RTK 阻害剤抗 EGFR 抗体 cetuximab (Erbitux ) panitumumab (Vectibix ) EGFR-TKI gefitinib (Iressa ) erlotinib (Tarceva )

5 ERBB receptors, ligands, dimers and downstream signaling pathways Nature Reviews Cancer 5, (2005)

6 Cetuximab(panitumumab) Panitumumab は ADCC,CDC 活性が弱い Hsu et al. Molecular Cancer :139

7 BOND 試験 (FDA 承認の基となった試験 ) CPT-11 耐性となった転移性大腸がんを対象にした第 II 相試験 EGFR 発現は免疫染色で確認された 329 例 Cetuximab VS Cetuximab + CPT-11 Primary endpoint:rr Secondary endpoint:os RR: 22.9M VS 10.8M P=0.007 PFS 4.1M VS 1.5M P<0.001 MST 8.6M VS 6.9 P=0.48 N Engl J Med ;351(4):

8 NCT 試験 (3rd ライン以降のエビデンス ) EGFR 陽性で 5FU CPT-11 L-OHP 耐性となった転移性大腸がんを対象にした第 III 相試験 572 例を対象に Cetuximab VS BSC Primary endpoint:os Secondary endpoint:pfs, RR, QOL RR: 8% VS 0% PFS: P<0.001 OS: 6.1M VS 4.6M P=0.005 N Engl J Med ;357(20):

9 CRYSTAL 試験 (1st ラインでの有用性 ) 転移性大腸がんを対象に FOLFIRI に対する Cetuximab の上乗せ効果をみた第 III 相試験 EGFR 陽性で 1217 例を対象 Primary endpoint:pfs Secondary endpoint:os, RR

10 Main EGFR signaling pathways: PI3K/pAKT pathway, RAS/RAF/MAP kinase pathway J Clin Oncol 27:

11 K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer N Engl J Med 2008;359:

12 Mutations in Kras, Nras and Braf: distribution KRAS-mut N=565 (43%) NRAS-mut N=50 (4%) BRAF-mut N=102 (8%) All-wt N=581 (44%) Total N=1316(81%) MRC COIN trial

13 Survival (Mos) Cetuximab の有効性と皮疹 No reaction Grade 1 rash Grade 2 rash Grade 3 rash 0 CRC [1] CRC [2] CRC [3] CRC [4] Pancreatic [5] HNSCC [6] Study: BOND 1. Saltz LB, et al. ASCO Abstract Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2004;22: Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351: Van Cutsem, et al. EORTC/NCI Abstract Xiong HQ, et al. J Clin Oncol. 2004;22: Kies MS, et al. ASCO Abstract 925.

14 切除不能進行再発大腸癌大腸癌治療ガイドライン ( 金原出版 2010)

15 Gefitinib/erlotinib Nature Reviews Cancer 6,

16 既治療 NSCLC を対象にランダム化第 II 相試験 IDEAL-1( 日本 ) IDEAL-2( 米国 ) 250mg/ 日 500mg/ 日 250mg/ 日 500mg/ 日 N CR (%) PR (%) RR (%) (95%Cl) 18.4 ( ) 19.0 ( ) 12 (6 20) SD (%) PD (%) (4 16) J Clin Oncol 21:

survival Secondary Response rate Overall survival Gefitinib (250mg/day)

17 N=1217 アジア 9 カ国 IPASS 試験臨床的背景で選択した進行 NSCLC におけるゲフィチニブ対化学療法の第三相試験 NSCLC IIIB/IV 期 Chemo naive Age>18 腺がん非喫煙者軽喫煙者 PS 0-2 Endpoints Primary Progression-free survival Secondary Response rate Overall survival Gefitinib (250mg/day) Carboplatin(AUC5 or 6) + Paclitaxel (200mg/m2) 3 週毎 6 コースまで N Engl J Med 2009;361:

18 IPASS 試験 N Engl J Med 2009;361:947-57

19 EGFR 変異別にみた PFS ORR, % Gefitinib Paclitaxel/ Carboplatin 日経メディカル cancer review on WEB html P Value Overall population <.001 EGFR mutation positive <.001 EGFR wild type

20 Incidence of EGFR mutations Int J Clin Oncol 2006; 11: Cancer Sci 2007; 98:

21 Schematic diagram of reported mutations in EGFR in NSCLC tumors 85% 5 アミノ酸欠失 E746-A750 61% 点突然変異ロイシン / アルギニン置換 24% 他の癌腫ではまれ ( 肺がんに特異的 ) 非喫煙者に頻度が多い Clin Cancer Res 2006;12(24)

22 EGFR 遺伝子変異を有する進行 NSCLC 患者を対象とした EGFR-TKI のプロスペクティブスタディ study 奏効率無増悪生存期間 ( 月 ) itarget. ASCO2007 # %(17/31) 11.4 Tamura et al. BJC %(21/27) 10.8 Paz-Ares et al. ASCO2006 # %(31/38) 13.3 Inoue et al. JCO vol %(12/16) 9.7 Asahina et al. BJC vol %(12/16) 8.9 Sutani et al. BJC vol %(21/27) 9.4 Sunaga et al. Lung cancer vol %(16/19) 12.9

23 Survival of patients by grade of rash J Clin Oncol 22:

24 EGFR-TKI 投与のタイミング I-CAMP 試験 Clin Cancer Res 2009; 15(13) EGFR 遺伝子変異陽性 NSCLC におけるゲフィチニブ投与を検討した 7 つの第 II 相試験を統合解析 1st-line でゲフィチニブが投与された症例と化学療法が投与された症例を比較日本人 148 例 (87 人最初にゲフィチニブ投与,61 人がゲフィチニブ投与前に化学療法を受けた ) median PFS after the start of first-line therapy was significantly longer in the gefitinib-first group than in the chemotherapy-first group. (10.7 versus 6.0 months; P < 0.001), no significant difference in median overall survival was apparent between the two groups (27.7 versus 25.7 months;

25 Role of KRAS and EGFR As Biomarkers of Response to Erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 J Clin Oncol 26:

26 Response to Clinical outcomes in NSCLC patients with EGFR mutations: pooled analysis Erlotinib (n=365) 13.2 ( ) Gefitinib (n=1,069) 9.8 ( ) Chemotherapy (n=375) 5.9 ( ) PFS (months) Median PFS for erlotinib in SLCG study = 14 months; for gefitinib in IPASS = 9.8 months Paz-Ares, et al J Cell Mol Med ;14(11):

27 gefitinib と erlotinib の違い Japanese Journal of Lung Cancer 49, , 2009

28 EGFR チロシンキナーゼ阻害薬と化学療法との併用効果を評価した第 III 相試験臨床試験治療法患者数奏功率 (%) 無増悪生存期間中央値 ( 月 ) 生存期間中央値 ( 月 ) 1 年生存率 (%) INTACT-1 CDDP + GEM + プラセボ CDDP + GEM + gefitinib 250 mg CDDP + GEM + gefitinib 500 mg INTACT-2 CBDCA + PTX + プラセボ CBDCA + PTX + gefitinib 250 mg CBDCA + PTX + gefitinib 500 mg TALENT CDDP + GEM + プラセボ CDDP + GEM + erlotinib TRIBUTE CBDCA + PTX + プラセボ CBDCA + PTX + erlotinib

29 Gefitinib/ erlotinib の耐性機構 EGFR-TKI が効かなくなる Nature Reviews Cancer 10,

30 進行再発 NSCLC の治療ガイドライン

31 EGFR 阻害薬のまとめ EGFR 阻害薬には抗 EGFR 抗体薬 (cetuximab/panitumumab) と低分子化合物である EGFR-TKI(gefitinib/erlotinib) とがある抗 EGFR 抗体薬は進行再発大腸がんの治療に単剤または抗がん剤との併用で使用される抗 EGFR 抗体薬は EGFR 下流の KRAS に変異がない場合のみに使用され副作用の皮疹と治療効果が相関する臨床上 cetuximab と panitumumab の明確な使い分けは示されてない EGFR-TKI は進行再発非小細胞肺がんの治療に単剤で使用される EGFR-TKI は EGFR の tyrosine kinase domain に特徴的な変異がある場合に使用され副作用の皮疹と効果が相関する日本では gefitinib と erlotinib が使用可能であるが臨床上明確な使い分けは示されてない

スライド 1

スライド 1 QOL 1 Goldberg, JCO 22:23-30, 2004 N9741: Oxaliplatin in First Line (US) IR 200 mg/m 2 OX 85 mg/m 2 every 3 weeks Efficacy IFL FOLFOX4 > IFL IROX FOLFOX4 IROX OS TTP RR 15.0 mo 6.9 mo 31 % P=0.0001 P=0.0014