新技術説明会　様式例

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なぎさながおか
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1 新規な医療用中間水含有ポリマーの精密合成技術山形大学大学院理工学研究科フロンティア有機材料システム創成フレックス大学院講師小林慎吾山形大学 YAM AGATA UN IVERSITY バイオ化学工学専攻教授田中賢

2 Introduction 人工心肺血栓性材料の表面生体適合性とは? 生体防御機構の活性化を回避する性能のこと e.g., 血液凝固, 補体系の活性化, 血小板粘着 & 活性化, 免疫系の活性化, など生体 ( 血液 ) と接触する医療製品において最も重要かつ最低限必要な性質は血液適合性である! 抗血栓性材料の表面血球細胞の粘着接着活性化血栓形成へ血球細胞の粘着接着を抑制

3 基盤技術 :PMEA 抗血栓性コーティング材血液の流れ PMEA poly(2-methoxyethyl acrylate) バイオ界面における水の ( 階層 ) 構造 2006 年以降世界シェア1 位を獲得中非水溶性低毒性血漿タンパク質の吸着変性が軽微血小板の粘着活性化が軽微 FDA 認可済み自由水 Tanaka et al., Biomaterials, Tanaka et al., JP Patent タンパク質吸着高分子鎖 Blood Cell 吸着タンパク質 Polymer Matrix 脱離中間水不凍水 Proteins 不凍水中間水自由水中間水不凍水 Polymer Matrix b) a) a) 不凍水カルボニル基と相互作用 b) 中間水メトキシ基と相互作用 c) 自由水 c) Determined by time-resolved in-situ ATR-IR S. Morita et al., Langmuir, 2007.

4 Heat Flow [a. u., exo up] PMEA が発現する中間水の性質示差走査型熱量測定 (DSC) による観察 PMEA 5 C/min 生体適合性の指標中間水の低温結晶形成 -60 中間水の低温融解自由水の融解 Temp. [ C] 固体 2 H NMR による水の分子運動性評価血小板血漿タンパク質 0 water cont. (wt%) 自由水中間水不凍水 -100 C でも凍らない水中間水 0 C 以下で凍結する水自由水 0 C で凍る水熱量から中間水の定量が可能緩和時間 τ c τ c = s τ c = s 水高分子相互作用弱中 Polymer matrix 不凍水 τ c = s 強 T. Tsuruta et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed, 中間水は材料表面に弱く束縛されている

5 中間水は抗血栓性高分子に共通して存在する合成高分子リン脂質 (MPC) ポリマーアルコキシル基を有する ( メタ ) アクリレート類ポリテトラヒドロフルフリルアクリレート (PTHFA) ポリエチレングリコール (PEG) ポリビニルピロリドン (PVP) ポリメチルビニルエーテル (PVME) ポリスルホベタインポリカルボキシベタインなど生体高分子アルブミンチトクロームCなどのタンパク質ヘパリンヒアルロン酸コンドロイチン硫酸アルギン酸などの多糖 DNA RNAなどの核酸などに共通して観測された

6 血小板粘着数 [vs. PET] 中間水コンセプト 1.2 中間水量と血小板粘着数の関係構造の変更 PMEA poly(2-methoxyethyl acrylate) R 1 = m= R 2 = H 1 CH 3 or or CH 3 3 C 2 H POEG(M)A poly[oligo(ethylene glycol) (meth) acrylate] 0 ならば中間水量 [wt%] PMEA 類似体が発現する中間水量の増加に伴って血小板粘着数は減少した合成高分子の一次構造制御を達成しバイオ界面に生成する中間水を制御すれば発現する生体 ( 血液 ) 適合性を制御できる! はず

7 合成高分子の一次構造制御合成高分子の一次構造を決めるパラメーター 1) 分子量 2) 分子量分布 3) 立体規則性 4) モノマー配列 5) 側鎖構造 6) 長鎖分岐構造 7) 鎖末端基構造 : どうやって高分子の一次構造制御を達成するのか? e.g., リビング重合法 Anionic Cationic Radical RAFT, ATRP, NMP,,, 一次構造の制御は高分子物性の制御に直結する! これまでに制御が達成されているもの 1) 分子量 2) 分子量分布 3) 立体規則性 5) 側鎖構造 7) 鎖末端基構造モノマー配列の制御は達成されていない!

8 合成高分子の側鎖配列制御ビニル型高分子従来法ビニル重合側鎖構造の制御 2 carbons PMEA poly(2-methoxyethyl acrylate) R: 新規技術 Regioselective ROMP 法 : 側鎖の配列制御を達成することが可能側鎖間隔の制御 7 carbons 側鎖配列の制御 7 Regioselective ROMP 5 carbons 5 4 水素添加 4 carbons 側鎖官能基の 1) 構造 2) 間隔 3) 導入量 4) 配列が制御可能となる

9 一般的な開環メタセシス重合 (ROMP) G2 5RCOE CHCl 3 rt, 20 h Regio 不規則的な高分子が生成 Head to Head, trans Head to Head, cis Head to Tail, trans Head to Tail, cis Tail to Tail, trans Tail to Tail, cis 非対称な構造を有する環状モノマーの一般的な開環メタセシス重合では頭尾結合の様式 (Head-to-Head, Tail-to Tail, and Head-to-Tail) 主鎖二重結合の立体配置 (cis and trans ) の制御ができず側鎖の間隔や配列を制御することができない

10 新規技術 : Regioselective ROMP 法 8 carbons L= 2 Cl, NHC P= Ph, polymer chain 3RCOE CHCl 3 rt, 20 h G2 Head-to-Tail, trans- Regio 規則的な高分子が生成立体反発 distal E addition Distal Z 型 proximal E 型 proximal Z 型の挿入反応はエネルギー的に不利なため必ず distal E 型の挿入反応が起こる metallacyclobutane dissociation Kobayashi et al., JACS, Regio 選択性 : 93% ~ 99.9% ほぼ完全なHead-to-Tail 規則性を達成 Stereo 選択性 : 96% ~ 99% 極めて高いtrans- 立体規則性を達成高分子側鎖の配列制御を達成する新規高分子合成技術を開発した

11 Regioselective ROMP 法による高分子合成の例 M 3RCOE Monomer M/CTA a conv. b M n x 10-3 M w /M c n CHCl 3 rt, 20 h 28 G2 Head to Tail, transregioregular poly(3rcoe) HT content b % calcd. obsd. b % 93 ME ME ME THFO a M/G2=2500. b Determined by 1 H NMR. c Determined by SEC with THF at 40 C using PS standards. 導入した置換基が嵩高いほど規則性の高い高分子が得られた

12 Regioselective ROMP 法で得た高分子の構造 1 H- 1 H COSY Spectrum 13 C NMR Spectra H b H a dt dd 1 2 PM J ab = 15.5 Hz PME 1 2 PME2 1 2 PME3 1 2 t-ht content = 93% PMEC 1 2 trans- Head-to-Tail Regio- stereo- 規則的な高分子が得られた

13 Heat Flow [a. u., exo up] Heat Flow [a. u., exo up] Regioselective ROMP 法による中間水の制御 -57 C Dry Polymers PMEC Hydrated Polymers water content 3.5% -56 C PM 0.8% -59 C PME 3.6% -68 C -71 C PME2 PME3 Cold crystallization of intermediate water! 4.6% 16.0% Temp. [ C] Temp. [ C] 中間水量の異なる高分子の合成に成功した

14 血小板粘着数 [vs. PC] OD405 by ELISA [vs. PC] large small high low low high 中間水量の制御による血液適合性制御 PET PC (polycyclooctene) PM t-hpmm PME t-pmm PME2 PMEA 中間水量 [g/g] Mean SD (n=3) : ELISA (anti-fng ) : Platelet PME3 中間水量細胞接着部位の露出量血小板粘着数高分子材料に 0.01 g/g の中間水を発現させれば血液適合性を発現させることが可能? PM t-pmm PME PME2 PMEA PME3 W fb [g/g] Regioselective ROMP 法を用いた高分子の一次構造制御により発現する中間水量が制御でき血液適合性を制御することができた!

15 想定される用途生体成分 ( タンパク質など ) の吸着変性抑制材防汚染性材料センサーチップ表面処理材料病気の診断細胞の選択的接着濃縮材料薬剤スクリーニング医療デバイス再生医療

16 本技術に関する知的財産権発明の名称 : 生体適合性ポリマー及びその製造方法並びにそれを製造するための新規化合物出願番号 : 特願出願人 : 発明者 : 国立大学法人山形大学田中賢小林慎吾福田考作戸来奎介

17 お問い合わせ先バイオ化学工学専攻田中賢研究室 TEL&FAX:

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション中間水含有ポリマーを用いた細胞機能操作技術山形大学大学院理工学研究科プロジェクト教員 ( 准教授 ) 干場隆志山形大学大学院理工学研究科教授田中賢バイオ産業の例医療産業 ( 医療器具の開発 ) 例 1) ステント : 血管等の閉塞に対する治療例 2) 人工臓器 : 人工血管等医療産業 ( 再生医療産業 ) 体外循環型人工臓器 ( 人工心肺人工肝臓等 ) 製薬産業 ( 新薬の開発製造

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