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かずただふじつぐ
5 years ago
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タンパク質工学バイオインフォマティクスなどの先端研究技術バイオマーカー探索診断法

1 難病克服に向けた研究の推進医薬基盤研究所各大学医学部病院など各診療科呼吸器内科消化器内科免疫アレルギー内科皮膚科眼科産婦人科外科など特発性間質性肺炎炎症性腸疾患レイノー病ベーチェット病などの難病患者臨床検体臨床的知見の提供研究成果をフィートハック難病疾患資源研究部不死化細胞 ips 細胞作成 KO マウスモデル動物等作成 DNA 調製シーケンス解析難病研究リソース提供創薬基盤研究部遺伝子細胞タンパク質工学バイオインフォマティクスなどの先端研究技術バイオマーカー探索診断法治療薬の開発次世代シーケンサー細胞動物質量分析装置バイオ医薬創薬基盤技術による研究成果を臨床にフィードバックし難病の診断治療に展開

Colitis Score 4 (Cont) Rat IgG αil-6r Ab

2 難病研究の概要① 仲哲治創薬基盤研究部長兼免疫シグナルプロジェクトリーダー生物製剤を用いた難病の横断的治療最近生物製剤レミケードエンブレルヒュミラアクテムラオレンシアなどと呼ばれる新薬が次々と開発されていますこれら製剤の多くは関節リウマチの治療薬として使用されていますが他の難病治療にも有効である可能性がありますわれわれの研究室では生物製剤の作用の違いを動物モデルで詳しく解析し各製剤のもつポテンシャルにあわせてこれら製剤を難病の横断的治療薬として応用していく可能性について検討しています関節炎モデルや炎症性腸疾患モデルにおいて IL-6阻害療法とTNF阻害療法の間の作用機序の相違点を明らかにしました生物製剤の効果が期待できるあらたな疾患を提唱しています多発性硬化症 Serada et al PNAS 2008 実験的アレルギー性脳脊髄炎 (EAE) αil-6r Ab 1.3% TNFR-Fｃ IL % IL-17 IL-17 関節リウマチ Fujimoto et al Arth Rheum 2008 コラーゲン関節炎 (CIA) Rat IgG 3.3% IFN-g IFN-g 抗体医薬など分子標的治療薬関節リウマチなど疾患モデルマウス Rat IgG αil-6r Ab IFN-g 炎症性腸疾患 Terabe et al IBD 2010トランスファー腸炎 No therapy TNFR-Fc Treg Th1 APC ぶどう膜炎 Hoki et al. Exp Eye Res 2010 実験的自己免疫性ぶどう膜炎 (EAU) Colitis Score 4 (Cont) Rat IgG αil-6r Ab Naïve CD4 Anti-TNF Anti-IL-6R Th1 Treg Colitis Score 1 (atnf) Th1 Treg 研究成果は生物製剤選択の基準作りや新たな適応疾患の拡大に役立つと考えられます Colitis Score 0 (ail-6r)

現在使用されている炎症性マーカー CRP と新規マーカー LRG との比較 RA

3 CRP (mg/dl) LRG (mg/ml) CRP (mg/dl) 臨床検体を用いた難病研究血清などの臨床検体から得られる蛋白をプロテオミクス手法により解析しています最新の質量分析計を解析に使用します QSTAR-Elite LTQ Orbitrap XL Ultraflex III クローン病や関節リウマチなど炎症性疾患の活動性を評価する新規血清マーカーを同定現在使用されている炎症性マーカー CRP と新規マーカー LRG との比較 RA CD LRG (mg/ml) 25 N=26 20 r=0.616 p= DAS28CRP r=0.361 p=0.044 N=32 CDAI N=26 8 r= p= DAS28CRP r=0.150 p=0.405 CDAI N=32 LRG は新規疾患活動性マーカーとして有用である日本経済新聞 2009 年 10 月 28 日 Serada et al. Ann Rheum Dis 2010 難治性の癌に対する新規治療開発活性化 STAT サイトカイン JAK STAT 受容体 SOCS-1 SOCS-3 新開発のアデノウイルスベクターを用いた SOCS 分子導入による遺伝子治療への応用マウス悪性胸膜中皮腫モデルに対する SOCS 遺伝子治療の効果 Naka et al., 1997, Nature 核増殖 ( 癌 ) 活性化 ( 免疫病 ) Day28 毎日新聞 2010 年 10 月 13 日特許出願中 ( 特願号 ) SOCS (Suppressor of cytokine signaling) と呼ばれる分子群は癌の増殖因子となるサイトカインシグナルのブレーキ役として生体内で作用しています SOCS の作用を増強すれば癌などの治療に応用できると期待されます Day45 AdLacZ AdSOCS3 有効な治療法が確立されていない悪性胸膜中皮腫の新規治療として胸腔内への SOCS 遺伝子治療が有望であることを明らかにしています新規治療法として有望 Iwahori et al Int J Cancer 2010

4 難病研究の概要 2 難病研究支援バイオインフォマティクス研究 ( 水口賢司バイオインフォマティクスプロジェクトリーダー ) 難治性慢性炎症性疾患呼吸器疾患実験データ難治性疾患関連遺伝子候補のリスト統合データウェアハウスによる候補遺伝子 ( タンパク質 ) の絞り込み難治性疾患の創薬ターゲット候補のバリデーション相互作用部位予測立体構造予測新規創薬へ

小脳変性を疑わせるマウス ( 歩けない ) CT 解析 MRI 解析遺伝子発現解析血中コレステロールの分類

5 難病研究の概要 3: 竹森洋代謝疾患関連タンパク探索プロジェクトリーダー 1) 肝障害性難病の病態軽減に役立つ創薬標的低分子化合物素材の探索を行っています 2) 自己免疫性難病の治療予後に関する新たな評価マーカーの探索を行っています 3) 神経変性難病の新たな遺伝子をモデルマウスを活用して同定しています正常肝臓胆汁性障害を受けた肝臓小脳変性を疑わせるマウス ( 歩けない ) CT 解析 MRI 解析遺伝子発現解析血中コレステロールの分類 CREB と呼ばれる転写因子の活性化不全が疑われる炎症性時 ( 赤 ) に上昇する VLDL が薬や新素材で減少しました例 ) 原因遺伝子活性化法の探索遺伝性痙性対麻痺リウマチ原発性胆汁性肝硬変など

6 難病研究の概要 4: ファージ表面提示法を駆使した難病に対する創薬基盤技術の開発角田慎一バイオ創薬プロジェクトリーダー SDS-PAGE 難病関連蛋白質の網羅的探索創薬ターゲットのバリデーション医薬価値に優れたバイオ医薬品の開発臨床応用健常状態等電点電気泳動疾患状態診療情報再発予後悪性度 etc. プロテオーム解析による難病関連蛋白質の同定抗体の迅速創出組織アレイによるバリデーション治療効果病態の悪化副作用特定の機能のみを選択的に制御できる機能改変サイトカインや抗体の創製

プロテオーム解析により見出されたアルツハイマー病患者髄液中の新しいバイオマーカー候補ペプチド APL1β25,27,28 Yanagida K. et al. EMBO Mol.

7 難病研究の概要 5: プロテオミクスを用いた難病の早期診断治療法の開発朝長毅プロテオームリサーチプロジェクトリーダーアルツハイマー病の新規バイオマーカー探索現在 65 歳以上の 10 人に 1 人はアルツハイマー型認知症を発症する根本的治療法および早期診断法がない大阪大学医学部付属病院精神科との共同研究プロテオーム解析により見出されたアルツハイマー病患者髄液中の新しいバイオマーカー候補ペプチド APL1β25,27,28 Yanagida K. et al. EMBO Mol. Med. 1, , 2009 血中 APL1β は髄液中に比べ超微量であるその検出をも可能にする次世代質量分析計 (APL1β25) (APL1β27) (APL1β28) (APL1β) アルツハイマー病の早期血液診断法の開発

10038 W36-1 ワークショップ 36 関節リウマチの病因病態 2 4 月 27 日 ( 金 ) 15:10-16:10 1 第 5 会場ホール棟 5 階ホール B5(2) P2-203 ポスタービューイング 2 多発性筋炎皮膚筋炎 2 4 月 27 日 ( 金 ) 12:4

10038 W36-1 ワークショップ 36 関節リウマチの病因病態 2 4 月 27 日 ( 金 ) 15:10-16:10 1 第 5 会場ホール棟 5 階ホール B5(2) P2-203 ポスタービューイング 2 多発性筋炎皮膚筋炎 2 4 月 27 日 ( 金 ) 12:4 10001 P1-089 ポスタービューイング 1 関節リウマチの治療 :DMARDs NSAIDs 4 月 26 日 ( 木 ) 13:20-14:40 - ポスター展示会場ホール E B2 階ホール E 10002 P2-041 ポスタービューイング 2 関節リウマチの治療評価と予測 2 4 月 27 日 ( 金 ) 12:40-14:00 - ポスター展示会場ホール E B2 階ホール