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はるまさふしはら
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1 日エンドメトリオーシス会誌 47 特別講演子宮内膜症関連腫瘍の病理 UP TO DTE 熊本大学医学部附属病院病理診断科三上緒言近年子宮内膜症を母地として発生する腫瘍芳喜どを含むのに対して Ⅰ型腫瘍は前駆病変から段階的に発生し低悪性度漿液癌低悪性度類の形態的スペクトラム臨床病理学的特徴分内膜癌粘液癌明細胞癌を含む前子学的発生機序に関する多くの知見が集積されれぞれ漿液性境界悪性腫瘍粘液性境界悪性腫ている内膜症関連腫瘍を理解することはその瘍を背景に発生し後早期診断に寄与するのみならず治療戦略を確て発生すると考えられているすなわち内膜立する上できわめて重要である本稿では病理症関連腫瘍はⅠ型腫瘍であり内膜症性囊胞の学的視点から最近の知見をまじえて内膜症関経過観察によって早期発見が可能であるといえ連腫瘍について概説するる子宮内膜症の腫瘍化の頻度はと子宮内膜症関連腫瘍卵巣子宮内膜症を母地として腫瘍が発生する事実は者はそ者は内膜症を母地とし報告されているが大規模な前向き研究の結果小林らはという数字を報告している年に Sampson により初めて記載卵巣腫瘍の発生母地としての子宮内膜症腺癌の前駆病変として異型内膜症 atypical されたその組織型は類内膜癌であったがその後明細胞癌も内膜症から発生することが endometriosis が知られているがその定義は知られるようになったそのため文献的には文献によって異なるすなわち内膜症関連卵巣癌 endometriosis-associated 性囊胞の内腔を被覆する上皮細胞に異型がみら ovarian cancer EOCなどの用語がしばしれる病変内膜症子宮体部の内膜増殖症ば用いられるしかし内頸部様粘液性境界悪子宮内膜上皮内腫瘍 endometrial intraepithe- 性腫瘍扁平上皮癌癌肉腫腺肉腫類内膜 lial neoplasia ; EINと同様の形態を示す増殖間質肉腫など非上皮性腫瘍を含むさまざまな性病変腫瘍が発生することから Shih らによっう修復性変化や化生性変化が含まれている可能て内膜症関連腫瘍 endometriosis-related ovarian 性がある福永らは異型内膜症が卵巣内膜症 tumor ERONという用語が提唱された内膜症関連腫瘍の臨床病理像子宮内膜症に関連する腫瘍の特徴として ① を含む前者には炎症などに伴例のの頻度で認められたのに対して内膜症関連卵巣癌例ので認められたことを報告した Prefumo らは若年発生 ②早期症例の頻度が比較的高い ③ の定義に基づく異型内膜症が内膜症関連類内膜低悪性度 ④予後が良好であるなどが挙げら腺癌例中全例で認められたのに対してれる近年卵巣表層上皮性悪性腫瘍卵巣癌の定義に基づく異型内膜症がで認められたは前駆病変の有無による発生過程の違いからことを明らかにしたこの検討ではそれぞ Ⅰ型 Ⅱ型に分類されるようになった Ⅱ れの病変が内膜症性囊胞型は de novo 発生によるもので高悪性度漿例液癌高悪性度類内膜癌未分化癌癌肉腫な結果はいずれの定義に基づいても異型内膜症例中例で認められるにすぎなかったこの

48 三上囊胞を被覆している上皮が細胞異型を示す異型内膜症子宮内膜異型増殖症と同様の形態を示す増殖性変化を示す異型内膜症

子宮内膜症関連腫瘍の発生要因と機序ノシンなどのストレス関連因子の濃度が上昇し子宮内膜症の腫瘍化に関わる因子として ① ていることを示しており内膜症性囊胞の内容

内膜症性囊胞の内部では出血に伴って常に高エストロゲン血症が内膜症性囊胞の進展と炎症が惹起されているすなわちサイトカイ

活性酸素の産生が促進されるさらにオールの不活化抑制によりエストラジオールアポトーシスが抑制され腫瘍が浸潤転移し濃度が上昇しているエストラジオールは

2 48 三上囊胞を被覆している上皮が細胞異型を示す異型内膜症子宮内膜異型増殖症と同様の形態を示す増殖性変化を示す異型内膜症が腫瘍化のリスク要因であることを示唆して濃度ラクトースデヒドロゲナーゼ脂質ペルいるオキシダーゼヒドロキシデオキシグア子宮内膜症関連腫瘍の発生要因と機序ノシンなどのストレス関連因子の濃度が上昇し子宮内膜症の腫瘍化に関わる因子として ① ていることを示しており内膜症性囊胞の内容炎症 ②ヘム鉄自由鉄による酸化ストレス液が活性酸素を誘導して DN を傷害し癌化 ③高エストロゲン血症が知られているに寄与することも報告されている内膜症性囊胞の内部では出血に伴って常に高エストロゲン血症が内膜症性囊胞の進展と炎症が惹起されているすなわちサイトカイ発癌に関与する証拠も示されている内膜症性ンカスケードにより血管新生と細胞増殖が誘導囊胞ではアロマターゼ活性の更新とエストラジされ活性酸素の産生が促進されるさらにオールの不活化抑制によりエストラジオールアポトーシスが抑制され腫瘍が浸潤転移し濃度が上昇しているエストラジオールは COX やすい微小環境が生じるこれらのすべてが子を誘導しプロスタグランジン E 濃度が上宮内膜症の進展とこれを母地とした腫瘍の発生昇するため腫瘍の進展が促進されることが報に寄与する告されているまた内膜症を構成する上皮細多くの研究の結果は内膜症性囊胞内で自由鉄胞や間質細胞が発現している膜貫通型受容体で

3 子宮内膜症関連腫瘍の病理 UP TO DTE 49 ある G 蛋白共役型エストロゲン受容体 G-pro- した囊胞内の充実部として存在していることが tein-coupled estrogen receptor ; GPERの過剰多い内溶液の性状は黄色透明ないし血性であ発現が類内膜腺癌で認められ matrix metallo- る明細胞癌では PTEN 遺伝子の変異 LOH proteinase MMP の発現腫瘍径進行期リンパ節転移などと相関することが知られてい約 KRS 遺伝子変異 PIK C 遺伝子変異 TGF β Ⅱ遺伝子変異 RID 遺伝子変異が知る内膜症自体が腫瘍性性格を有するものを含む年に Nilbert らがことを示す証拠もあるられているほか腺線維腫では PDGF 経路の活性化が報告されている年に土屋ら X 染色体不活化法 x-chromosome invactivation は明細胞癌が Hepatocyte nuclear factor HNF technique を用いて例の内膜症性囊胞 β を過剰発現しており RN 干渉による発でモノクロナリティーを確認して以来報告が相現抑制が細胞株のアポトーシスを誘導すること次いでおり現在では内膜症性囊胞のを報告した HNF β 発現の意義として例中がモノクローナルな増殖であると考え ①アポトーシスと細胞周期の制御 ②グリコーられている内膜症は遺伝子不安定 PTEN ゲン産生 ③化学療法抵抗性 ④解糖系代謝経 TP RID などの腫瘍抑制遺伝子の異常路の促進による酸化ストレス回避が指摘され年に Cre ている山口らは明細胞癌に特有の遺伝子発現 loxp 部位特異的組み換え反応を用いてマウスプロファイルを見い出し clear cell signature の卵巣表層上皮の K ras 遺伝子を活性化させとして報告した明細胞癌で異常がみらることにより骨盤内膜症が発生し PTEN 遺伝れる遺伝子群は活性酸素代謝酸化ストレスへ子の不活化を加えることによって類内膜腺癌がの応答サイトカイン産生グリコーゲン産生発生することを報告した一方 Wu ら血液凝固などに関与しており明細胞癌に特有は同様の手法を用いて PTEN PC 遺伝子のの細胞形態血栓症 Trousseau 症候群など不活化によって卵巣類内膜腺癌が発生することの臨床病理学的特徴をよく説明しているを明らかにしたこの結果は PI K/PTEN その他山下らは Met/PI K/KT 経路の活性 WNT/β-catenin 経路が類内膜腺癌の発生に関与化が明細胞癌の発生において重要な役割を演じしていることを示しているることを明らかにした RID T-rich も伴っている Dinulescu らは内膜症関連腫瘍の病理学的特徴と発生機序 interactive domain はクロマチン変換因子内膜症性囊胞からはさまざまな腫瘍が発生すである SWI SNF 複合体の付属サブユニットでるHeaps らの報告では類内膜腺癌が明ある F a をコードしその不活化は細胞細胞腺癌が肉腫がを占める一方回転を促進することが知られている本邦では明細胞腺癌が多く小林らの報告では類内膜癌の前駆病変が異型内膜症であると認その割合はに達する自験例京都大学病識されているのに対して明細胞癌の前駆病変院ではが明細胞腺癌が類内膜腺癌は必ずしも明らかにされていない明細胞化生で占められ内頸部様粘液性境界悪性腫瘍の頻などが前駆病変として想定されているが実際度がであったには腺癌の側方進展との判別が容易ではない明細胞癌 Clear cell carcinoma 類内膜癌 Endometrioid carcinoma 子宮体部内膜腺の妊娠性変化 rias-stella 子宮体部の内膜腺上皮を模倣する腺癌であ反応を模倣する腫瘍細胞で構成される腺癌でる患者の平均年齢は歳だが内膜症に関連豊富で淡明な細胞質を有する腫瘍細胞とホブネする場合には発生年齢がこれよりもイル様外観が特徴である内膜症の合併頻度は度若いの例では子宮体部において類平均である肉眼的には弛緩内膜癌を合併している肉眼的には内膜症性囊歳程

50 三上内頸部様粘液性境界悪性腫瘍線維性の芯を有する乳頭状発育を示しているために構築は漿液性境界悪性腫瘍に類似する主として頸管腺上皮を模倣する粘液産生円柱上皮で被覆されているが左好酸性細胞質を有する線毛細胞がさまざまな割合で混在する右胞と併存する充実部性成分として存在することが多い充実部は灰白色調ないし黄白色調で内頸部様粘液性境界悪性腫瘍Endocervicallike

があるその場合は硬い充実性成分として認めし組織学的には線維性の芯を子宮頸部の頸管られ組織学的には腺線維腫のパターンを示す腺上皮を模倣する粘液上皮が被覆するが線毛類内膜癌は体部内膜の類内膜腺癌と同様にを有する細胞が種々の程度で混在する充実性成分の量に基づいて悪性度が評価され腹膜病変は漿液性腫瘍と同様のインプラントのる多くが Grade ないし Grade に相当し

4 50 三上内頸部様粘液性境界悪性腫瘍線維性の芯を有する乳頭状発育を示しているために構築は漿液性境界悪性腫瘍に類似する主として頸管腺上皮を模倣する粘液産生円柱上皮で被覆されているが左好酸性細胞質を有する線毛細胞がさまざまな割合で混在する右胞と併存する充実部性成分として存在することが多い充実部は灰白色調ないし黄白色調で内頸部様粘液性境界悪性腫瘍Endocervicallike adenocarcinoma 組織学的には高円柱状の異型細胞で構成される粘液性境界悪性腫瘍約程度を占め不整形の腫瘍腺管で構成されるが篩状構造より頻度の高い腸型粘液性境界悪性腫瘍とは異乳頭状構造充実性増殖がみられることがあるなる臨床病理像を示す単房性の囊胞内で漿液ときに類内膜境界悪性腫瘍が併存していること性境界悪性腫瘍に類似した顆粒状の隆起を形成があるその場合は硬い充実性成分として認めし組織学的には線維性の芯を子宮頸部の頸管られ組織学的には腺線維腫のパターンを示す腺上皮を模倣する粘液上皮が被覆するが線毛類内膜癌は体部内膜の類内膜腺癌と同様にを有する細胞が種々の程度で混在する充実性成分の量に基づいて悪性度が評価され腹膜病変は漿液性腫瘍と同様のインプラントのる多くが Grade ないし Grade に相当し形を示すⅢ期であっても予後はきわめて良好卵巣に限局するため一般的には卵巣類内膜癌である遺伝子的には漿液性境界悪性腫瘍よりの予後は比較的良好であるしかしときにもむしろ類内膜腫瘍に近似している Grade に相当し診断時に腹腔内に播種をき稀に内頸部様粘液性腺癌に進展する例があるたしている例があるこうした腫瘍は生物学的扁平上皮癌 Squamous cell carcinoma には高悪性度漿液癌に近く TP 卵巣原発の扁平上皮癌の多くは奇形腫の悪性遺伝子変異がみられ de novo 発生とみられるものが多い転化の結果生じるが稀に内膜症性囊胞を背景すなわち類内膜癌にはⅠ型に相当する低悪性に発生することがある鑑別診断として悪性度 Ⅱ型に相当する高悪性度の腫瘍があると考ブレンナー腫瘍扁平上皮への分化を示す類内えられている膜腺癌子宮頸癌の転移が挙げられる類内膜癌で認められる異常としては PTEN 癌肉腫 Carcinosarcoma 悪性ミューラー管遺伝子変異約 CTTN βカテニン遺混合腫瘍 malignant mullerian mixed tu- 伝子変異から KRS 遺伝子変異 mor ; MMMT PIK C 遺伝子変異 RID 癌腫種と肉腫成分で構成される腫瘍で肉腫遺伝子変異が知られている成分は骨軟骨や横紋筋への分化を示す異所性特定の分化方向を示さない同所性に分けら

子宮内膜症関連腫瘍の病理 UP TO DTE 51 C 低悪性度内膜間質肉腫内膜症性囊胞の一部で壁在結節のかたちで併存する肉腫成分増殖期の体部内膜間質肉腫を模倣する肉腫成分楕円形ないし類円形核を有する短紡錘形細胞で構成されており細胞像は比較的均一で

stromal sarcoma 漿液癌に関連するものが少なくないことから多くは de novo 発生のⅡ型腫瘍であると考えられているる増殖期の体部内膜間質に類似する組織で構成される間葉系悪性腫瘍で内膜症に関連するも腺肉腫 denosarcoma

ことが多い卵巣原発の腺肉腫は約半数の例では診断時に卵巣外に進展している例が多いため子宮体部の腺肉腫と比較して予後は不良である被膜破綻や悪性度が高い場合肉腫成分の過剰発育 stromal overgrowthがみられる文献 Sampson J et

5 子宮内膜症関連腫瘍の病理 UP TO DTE 51 C 低悪性度内膜間質肉腫内膜症性囊胞の一部で壁在結節のかたちで併存する肉腫成分増殖期の体部内膜間質肉腫を模倣する肉腫成分楕円形ないし類円形核を有する短紡錘形細胞で構成されており細胞像は比較的均一で著しい多形性は認められないらせん動脈を模倣する小血管が随所で認められる C腹腔内の播種結節れる現行の WHO 分類年では内膜腫瘍のカテゴリーに含められているが実際には場合は再発のリスクが高い類内膜間質肉腫 Endometrioid stromal sarcoma 漿液癌に関連するものが少なくないことから多くは de novo 発生のⅡ型腫瘍であると考えられているる増殖期の体部内膜間質に類似する組織で構成される間葉系悪性腫瘍で内膜症に関連するも腺肉腫 denosarcoma のと de novo 発生のものがある組織学的に良性上皮性成分と悪性間葉系成分で構成されはらせん動脈を模倣する小血管を伴う楕円形の相性腫瘍で肉眼的には葉状の発育が特徴核を有する短紡錘形細胞の増殖で構成される的である上皮性成分は内膜腺上皮に類似することが多い卵巣原発の腺肉腫は約半数の例では診断時に卵巣外に進展している例が多いため子宮体部の腺肉腫と比較して予後は不良である被膜破綻や悪性度が高い場合肉腫成分の過剰発育 stromal overgrowthがみられる文献 Sampson J et al. Endometrial carcinoma of the ovary, arising in endometrial tissue in that organ. rch Surg Heaps JM et al. Malignant neoplasms arising in

6 52 endometriosis. Obstet Gynecol Kobayashi H et al. Risk of developing ovarian cancer among women with ovarian endometrioma: a cohort study in Shizuoka, Japan. Int J Gynecol Cancer Maeda D et al. Pathogenesis and the role of RID mutation in endometriosis-related ovarian neoplasms. dv nat Pathol Kurman RJ et al. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer--shifting the paradigm. Hum Pathol Fukunaga M et al. Ovarian atypical endometriosis: its close association with malignant epithelial tumours. Histopathology Prefumo F et al. Epithelial abnormalities in cystic ovarian endometriosis. Gynecol Oncol Munksgaard PS et al. The association between endometriosis and ovarian cancer: a review of histological, genetic and molecular alterations. Gynecol Oncol Long L et al. Transmembrane estrogen receptor GPR is more frequently expressed in malignant than benign ovarian endometriotic cysts and correlates with MMP expression. Int J Gynecol Cancer Nilbert M et al. Monoclonal origin of endometriotic cysts. Int J Gynecol Cancer Dinulescu DM et al. Role of K ras and Pten in the development of mouse models of endometriosis and endometrioid ovarian cancer. Nat Med Wu R et al. Preclinical testing of PI K/KT/ mtor signaling inhibitors in a mouse model of ovarian endometrioid adenocarcinoma. Clin Cancer Res Tsuchiya et al. Expression profiling in ovarian clear cell carcinoma : identification of hepatocyte nuclear factor beta as a molecular marker and a possible molecular target for therapy of ovarian clear cell carcinoma. m J Pathol Yamaguchi K et al. Identification of an ovarian clear cell carcinoma gene signature that reflects inherent disease biology and the carcinogenic processes. Oncogene Yamashita Y et al. Met is the most frequently amplified gene in endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma and correlates with worsened prognosis. PLoS One e Kim KR et al. Endocervical-like Mullerian mucinous borderline tumours of the ovary are frequently associated with the KRS mutation. Histopathology Wu CH et al. Endocervical-type mucinous borderline tumors are related to endometrioid tumors based on mutation and loss of expression of RID. Int J Gynecol Pathol

ＰＤＦ／開催および演題募集のお知らせ

ＰＤＦ／開催および演題募集のお知らせ 34 日エンドメトリオーシス会誌２０１１３２３４３８シンポジウム１エンドメトリオーシスと卵巣癌子宮内膜症から生じる卵巣癌の形態学的特徴岡山大学病院病理診断科柳井緒言広之モジデリンやセロイドリポフスチンなどの褐卵巣には各種の組織型の癌が発生するがそ色色素を貪食した組織球の集簇泡沫状組織球の発生母地についてはさまざまな議論がなされの集簇などに注目するもちろん間質細胞が