別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト [ 機能性関与成分 : オルニチン ] 安全性評価シート 食経験の評価 1 喫食実績による食経験の評価 当該製品は 2 種類の機能性関与成分を含む清涼飲料である 当該製品には モノグルコシルヘスペリジンが 178 mg

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1 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト [ 機能性関与成分 : オルニチン ] 安全性評価シート 食経験の評価 1 喫食実績による食経験の評価 当該製品は 2 種類の機能性関与成分を含む清涼飲料である 当該製品には モノグルコシルヘスペリジンが 178 mg オルニチンが 400 mg 含まれる モノグルコシルヘスペリジンとオルニチンを共に配合した清涼飲料の販売実績はないため 当該製品及び当該製品と類似する製品の喫食実績はないと判断した 一方 当該製品に配合されている機能性関与成分の1つであるオルニチンについては 当該製品と同等量を含む製品が販売されている 以下に 参考情報としてオルニチンを当該製品と同等量含有する清涼飲料に関する喫食実績を記載する 商品名: 大人のキリンレモン 販売者 : キリンビバレッジ株式会社摂取集団 : 日本全国 幅広い年齢層の男女摂取形状 : 清涼飲料オルニチンの含有量 :1 本 (500 ml) 当たり 400 mg 販売期間 :2010 年 ~2013 年販売量 : 約 1.5 億本健康被害情報 : 本品に起因する重大な健康被害の報告は無い 商品名: キリンアミノサプリ C 販売者 : キリンビバレッジ株式会社摂取集団 : 日本全国 幅広い年齢層の男女摂取形状 : 清涼飲料オルニチンの含有量 :1 本 (555 ml) 当たり 400 mg 販売期間 :2012 年から発売され 現在も販売されている 現在までの販売量 : 約 1.7 億本 (2016 年 5 月 12 日時点 ) 健康被害情報 : 本品に起因する重大な健康被害の報告は無い 商品名: キリンウコンとしじみ 900 個分のオルニチン ( 当初はキリンウコン [ ダブル ] として販売していたが 2012 年に名称変更 ) 販売者 : キリンビバレッジ株式会社摂取集団 : 日本全国 幅広い年齢層の男女摂取形状 : 清涼飲料オルニチンの含有量 :1 本 (100 ml) 当たり 400 mg 販売期間 :2010 年から発売され 現在も販売されている

2 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 現在までの販売量 : 約 679 万本 (2016 年 5 月 12 日時点 ) 健康被害情報 : 本品に起因する重大な健康被害の報告は無い 既存情報を用いた評価 22 次情報 ( データベースに情報が あり の場合 : 食経験に関する安全性の評価の詳細を記載すること ) ( データベース名 ) 31 次情報 栽培エノキタケのオルニチン含量を測定した結果 乾物 100 g 当たりのオルニチン含量は 傘で 156 mg 柄で 469 mg であった 1) クルマエビを 5 10 中で保存したところ 筋肉中のオルニチン含量は保存期間依存的に増加した 5 保存では 1 日目で 6 mg/100 g であったのに対して 13 日目で 422 mg/100 g であった 10 保存では 1 日目で 8 mg/100 g であったのに対して 6 日目で 408 mg/100 g であった 2) 以上 オルニチンはエノキタケなどの身近な食品に含まれているが その食経験量は当該製品に含まれるオルニチン 400 mg に満たない しかし 1 喫食実績による食経験の評価 に参考情報として記載した通り 当該製品に配合されているオルニチンと同一 かつ同等量のオルニチンを含有する飲料が日本国内で一定期間摂取されており 重大な健康被害が報告されていないことからオルニチンの食経験による安全性の評価は十分と判断した ( 参考文献一覧 ) 1. 広井勝ら郡山女子大学紀要エノキタケの遊離アミノ酸含量について Vol.51 Page (2015) 2. Shin S J et al. Development of ornithine biosensor and application to estimation of prawn freshness. Anal Chim Acta Vol.364 No.1/3 Page (1998) ( その他 ) 安全性試験に関する評価既存情報に 42 次情報よる安全性 健康食品の安全性および有効性に関するデータベース ( 国 立研究開発法人医薬基盤 健康 栄養研究所 ) では 安全性

3 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 試験の評価 に関する総合評価として以下の記載がある オルニチンの摂取による重篤な副作用は報告されていない 健常人においてオルニチン 1~7 g/ 日を摂取しても副作用がなかったことが報告されている 10 g 以上経口摂取した場合に 胃腸の不調 ( 腹痛 痙性胃痛 下痢 ) が起こることがあるとの報告があるが オルニチンに特異的なものではなく アルギニンなどのアミノ酸を一度に大量に摂取した場合に起こりうるものと同程度と考えられる オルニチン代謝酵素の欠損を原因とする脳回転状網脈絡膜萎縮症 (GA:gyrate atrophy of choroid and retina) では血中のオルニチン濃度が継続的に高く (600 µmol/l 以上 ) 網膜の萎縮が認められるため オルニチンの摂取は避けるべきである また 尿素合成経路の代謝系に先天的な異常があり高アンモニア血症を発症する HHH 症候群 ( 高オルニチン血症 高アンモニア血症 ホモシトルリン尿症症候群 ) や 脳回転状網脈絡膜萎縮症患者の親類 網膜色素上皮細胞に障害を持つ人のアミノ酸補給にも注意が必要である ヒトリンパ球での姉妹染色分体交換は 10 mg/l であったという報告がある GA 患者等のオルニチン摂取による安全性については5 一次情報の項目で考察を行う ヒトリンパ球における姉妹染色分体交換誘発に関して以下に考察を行った 本作用はオルニチンに特異的な現象ではなく 他の 20 種のアミノ酸についても同頻度生じている (Wanjin Xing, Ri Na Mutation Research Vol.372 Page (1996)) また 細菌を用いた復帰突然変異試験及びマウス小核試験の結果が陰性であったことから オルニチンの遺伝毒性に問題はないと考えられた ( データベース名 ) 51 次情報 ( 各項目は1 次情報 あり の場合に詳細を記載 ) 国立健康 栄養研究所 健康食品 の安全性 有効性情報 ( 調査時期 ) 2016 年 4 月 18 日 ~2016 年 5 月 9 日 ( 検索条件 ) 使用データベース :J-DreamⅢ(JSTPlus JMEDPlus) Web of Science TOXNET

4 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 その他情報 : ハンドサーチによる非公開資料 ( 検索した件数 ) J-DreamⅢ: オルニチン AND 安全性 40 件 オルニチン AND 毒性 574 件 Web of Science:ornithine AND safety 175 件 ornithine AND toxicity 1158 件 TOXNET:ornithine AND safety 90 件 (TOXLINE 90 件 ) ornithine AND toxicity 557 件 (TOXLINE 535 件 DART 22 件 ) その他情報: オルニチンの安全性に関わる非公開資料 ( 自社実施安全性試験報告書 ) 5 件 ( 最終的に評価に用いた件数と除外理由 ) J-DreamⅢ 検索式 : オルニチン AND 安全性オルニチンの安全性と関連性のないものを除外した結果 2 件となった 検索式 : オルニチン AND 毒性オルニチンの安全性と関連性のないもの及び in vitro 試験で生体影響評価が困難であるものを除外した結果 3 件となった Web of Science 検索式 :ornithine AND safety オルニチンの安全性と関連性のないもの及び J-DreamⅢの検索情報と重複するものを除外した結果 0 件となった 検索式 :ornithine AND toxicity オルニチンの安全性に関連性のないもの及び in vitro 試験で生体影響評価が困難であるもの J-DreamⅢの検索情報と重複するものを除外した結果 0 件となった TOXNET 検索式 :ornithine AND safety オルニチンの安全性と関連性のないもの及び J-DreamⅢの検索情報と重複するものを除外した結果 0 件となった 検索式 :ornithine AND toxicity オルニチンの安全性に関連性のないもの in vitro 試験で生体影響評価が困難であるもの J-DreamⅢ 及び Web of Science の検索情報と重複するものを除外した結果 0 件となった その他情報

5 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 5 件全てを採用した ( 安全性の評価 ) 下記の安全性試験に用いられているオルニチンは 当該製品に含まれるオルニチンと同様に いずれも単一の低分子化合物である したがって 下記の安全性試験の情報を当該製品の安全性評価に適用することは問題ないと考える 脳回転状網脈絡膜萎縮症 ( 以下 GA) は 極めて稀な眼科領域の遺伝子疾患であり 長い年月を経て網膜機能に障害を引き起こす 本患者はオルニチン代謝酵素 ( オルニチンアミノトランスフェラーゼ :OAT) の欠損により 非常に高い血中オルニチン濃度を示す また HHH 症候群も極めて稀な遺伝子疾患であり ミトコンドリアのオルニチン輸送体が欠損しているためにオルニチンサイクルが正常に回らず 高い血中オルニチン濃度を示す 本患者では 高アンモニア血症に起因する昏睡や無気力等の症状を示す 2) 従って これら患者及び健常人の眼科領域等に関する安全性情報を精査した その結果 健常人がオルニチン 400 mg を含有する当該製品を摂取しても網膜の所見に異常が生じる可能性はないと考えられた また HHH 症候群患者についても同様である 一方 GA 患者はオルニチンの摂取を控えるべきであると考えられた 本考察は以下の1~5の根拠に基づく 1オルニチンの単回及び長期摂取により 健常人において網膜変性が見られない 2) 2-2) 5) 2オルニチンの単回摂取において HHH 症候群患者で網膜変性が見られない 2) 2-4) 3 健常人及び HHH 症候群患者において 高用量のオルニチン (100 mg/kg) 摂取後 6~8 時間で 血漿中オルニチン濃度が摂取前と同程度に低下している 2) 2-2) 2-4) 4OAT 欠損マウスを用いた試験において 高いレベルの血中オルニチン濃度が長期間 (12 ヶ月間 ) 持続することで 網膜変性が惹起されている 2) 2-1) 5GA 患者においては アルギニン制限食を与えて血中オルニチン濃度を長期間持続的に抑制することで 網膜変性症状の進行が遅くなっている 2) 2-3) ( 文献情報の要旨 ) (1)49 週間反復投与毒性試験

6 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 6 週齢の雄 Brown Norway ラットに対して 4% L-オルニチン含有飼料 ( 高オルニチン食 ) 又は 4% カゼイン含有飼料 ( 対照食 ) を 49 週間自由摂取させた 食餌摂取量から算出した L-オルニチンの投与量は約 0.8 g/ 日であった 投与開始前 投与開始から 49 週間後に理化学的検査を 投与開始前 投与開始から 週後に血漿中オルニチン濃度の測定 網膜電図の測定 投与開始から 49 週間後に両眼の病理組織学的検査を実施した その結果 血漿オルニチン濃度は 30 週間後に最大で約 350 µmol/l( コントロール : 約 50 µmol/l) まで上昇したが 網膜に異常は認められなかった 1) (2)OAT 欠損モデルマウスを用いた試験 OAT 欠損マウス及び野生型マウスの雄各 6 匹に対して 6 週齢時より アルギニン制限食または通常食を 12 ヶ月齢まで与えた 6 週齢 9 週齢 4 ヶ月齢 8 ヶ月齢 12 ヶ月齢時に血漿中オルニチン濃度の測定 6 週齢 4 ヶ月齢 6 ヶ月齢 12 ヶ月齢時に網膜電図の測定 試験終了後 (12 ヶ月齢時 ) に網膜組織の観察を行った OAT 欠損マウスは 6 週齢時に 1300 µmol/l 程度の血漿中オルニチン濃度を示したが その後アルギニン制限食に切り替えると 9 週齢以降血漿中オルニチン濃度は µmol/l と低値を示した 本動物を通常食条件で継続飼育すると 血漿中オルニチン濃度は平均 1400 µmol/l 程度と高値を維持した アルギニン制限食給餌条件下では 野生型マウスと OAT 欠損マウスの網膜電図の振幅に 12 ヶ月齢時まで差は認められず 網膜の異常所見も認められなかった 通常食給餌条件下では 野生型マウスと比較して OAT 欠損マウスの網膜電図の振幅は 4 ヶ月齢時以降低値を示し 12 ヶ月齢時に網膜に異常所見を認めた 野生型マウスにおいては いずれの飼料給餌条件においても網膜電図の振幅に変化は認められなかった 2) 2-1) (3)GA 患者における介入試験 1 GA 患者 (9-51 歳の男女 7 人 ) 健常人(4 人の男女 ) に対して オルニチン 100 mg/kg を経口投与した 投与前及び投与後 時間の血漿中オルニチン濃度を測定し 試験終了後に眼科学的検査を行った GA 患者では 投与前の血漿中オルニチン濃度は約 1050 µmol/l であったのに対し 投与 1.5 時間後には最大で約 1850 µmol/l まで上昇

7 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 し 投与 6 時間後には投与前と同程度の濃度まで低下した 健常人では 投与前の血漿中オルニチン濃度は約 100 µmol/l であったのに対し 投与 1 時間後には最大で約 400 µmol/l まで上昇し 投与 6 時間後には投与前と同程度の濃度まで低下した また 眼科学的検査の結果 健常人に網膜の変性は見られなかった 2) 2-2) (4)GA 患者における介入試験 2 男女 27 人の GA 患者を アルギニン制限食を与える 17 人 ( 平均年齢 :29.0 歳 ) のグループ アルギニン制限食を与えない 10 人 ( 平均年齢 :44.5 歳 ) のグループに分けて 14 年間観察した 試験開始 14 年後 血漿中オルニチン濃度 網膜電図の測定 視野試験を実施し 2 つのグループで結果を比較した 血漿中オルニチン濃度はアルギニン制限食を与えたグループでは平均で 338 µmol/l アルギニン制限食を与えなかったグループは平均で 702 µmol/l となった また 網膜電図の測定及び視野試験の結果 アルギニン制限食を与えたグループでは与えなかったグループよりも網膜変性症状の進行が遅くなっていることが分かった 2) 2-3) (5)HHH 症候群患者における介入試験 HHH 症候群患者 1 名にオルニチン 100 mg/kg を経口投与した 投与前及び投与後 時間の血漿中オルニチン濃度を測定し 試験終了後に眼科学的検査を行った 投与前の血漿中オルニチン濃度は約 350 µmol/l であったのに対して 投与後 2 時間後に一時的に 1100 µmol/l と高くなったが 8 時間後には投与前と同程度の濃度まで低下した また 眼科学的検査の結果 網膜の変性は見られなかった 2) 2-4) (6) 復帰突然変異試験オルニチン塩酸塩について ネズミチフス菌 Salmonella typhimurium TA98 TA100 TA1535 TA1537 及び大腸菌 Escherichia coli WP2uvrA の計 5 菌株を用いて 復帰突然変異試験を行った 最高用量は 5000 µg/ プレートとし 公比 2 で 5 段階の用量 ( µg/ プレート ) を設定し プレインキュベーション法により 代謝活性化あ

8 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 り及びなしの条件で処理を行なった その結果 代謝活性化系存在下および非存在下において いずれの菌株についても陰性対照の 2 倍以上の復帰突然変異コロニー数の増加が認められず オルニチン塩酸塩の復帰突然変異試験は陰性と判断した 3) (7) 染色体異常試験オルニチン塩酸塩について チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞株 (CHL/IU) を用いた染色体異常試験を実施した 短時間処理法 (6 時間 ) の代謝活性化系非存在下 代謝活性化系存在下及び連続処理法 (24 および 48 時間 ) により検討した いずれの処理法においても最高用量を 1686 µg/ml に設定した その結果 染色体構造異常を持つ細胞の出現率は 短時間処理法の代謝活性化系非存在下および存在下のすべての処理区において 陰性の判定基準である 5% 未満を示し また連続処理法のすべての処理区においても陰性であった 以上より オルニチン塩酸塩の染色体異常試験は 陰性と判断した 3) (8) 急性経口毒性試験オルニチン塩酸塩のラットに対する急性経口毒性試験の結果 LD 50 値は 10 g/kg である 4) (9) 長期過剰摂取試験健常な成人男女計 16 名 ( 平均年齢 :47.9±2.9 歳 ) を対象に オルニチン塩酸塩錠 3.0 g/ 日 ( オルニチンとして 2.4 g/ 日 ) を 3 か月間摂取させるオープン試験を実施した なお 摂取前 摂取開始から ヶ月後 摂取終了 1 ヶ月後に理化学的検査 血液学的検査 血液生化学検査 血漿中オルニチン濃度の測定を実施した また オルニチン塩酸塩 1.0 g ( オルニチンとして 0.8 g) を経口投与後の薬物動態学的パラメータと網膜電図を用いた網膜機能の変化を試験前後で比較した その結果 被験食品の摂取により一過的に血漿中オルニチン濃度が上昇したが 試験期間中にオルニチンの蓄積は認められず 健常者の網膜機能への影響は見られなかった また臨床上問題となる所見は認められず 被験食品に起因する有害事象も認められなかった 5)

9 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 また 以下の計 5 件の非公開資料 ( 自社実施安全性試験報 告書 ) をオルニチンの安全性を評価するために記載した (10) 復帰突然変異試験オルニチンアスパラギン酸塩について ネズミチフス菌 Salmonella typhimurium TA98 TA100 TA1535 TA1537 及び大腸菌 Escherichia coli WP2uvrA の計 5 菌株を用いて 復帰突然変異試験を行った 最高用量は 5000 µg/plate とし 公比 2 で 5 段階の用量 ( µg/plate) を設定し プレインキュベーション法により 代謝活性化あり及びなしの条件で処理を行なった その結果 代謝活性化系存在下及び非存在下において いずれの菌株において陰性対照の 2 倍以上の復帰突然変異コロニー数の増加が認められず オルニチンアスパラギン酸塩の復帰突然変異試験は陰性と判断した 6) (11) マウス小核試験オルニチンアスパラギン酸塩について マウス抹消血を用いた小核試験を行った オルニチンアスパラギン酸塩 及び 2000 mg/kg を 10 週齢 ICR 雄マウス (1 群 6 匹 ) に 2 回連続強制経口投与 (24 時間間隔 ) し 最終投与 24 時間後に抹消血塗抹標本を作製し 標本観察を行った その結果 いずれのオルニチンアスパラギン酸塩投与群の末梢血においても 小核出現率の増加及び全赤血球中の網赤血球比率の減少は認められなかった 以上より オルニチンアスパラギン酸塩のマウス末梢血を用いた小核試験は陰性と判断した 7) (12)28 日間反復投与毒性試験オルニチンアスパラギン酸塩について 6 週齢の SD 系ラット ( 一群雌雄各 6 匹 ) を用いた強制経口投与による 28 日間反復投与毒性試験を実施した オルニチンアスパラギン酸塩の投与用量は 及び 3000 mg/kg/day とし 一般状態の観察 理化学的検査 眼科学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査 病理組織学的検査を実施した その結果 いずれの投与群においても 被験物質摂取に起因する異常は認められなかった 以上の結果から 本試験におけるオルニチンアスパラギン酸塩の無毒性量は 雄雌ともに 3000 mg/kg/day 以上と判断した 8)

10 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 (13) ヒト過剰摂取試験健常男女計 24 名 [ オルニチン摂取群 : 男女 12 名 ( 平均年齢 : 39.5±7.3 歳 ) プラセボ摂取群: 男女 12 名 ( 平均年齢 :40.1 ±8.0 歳 )] を対象にヒト過剰摂取試験を実施した オルニチンアスパラギン酸塩 1600 mg( オルニチンとして 800 mg) を含有する試験食品又はプラセボ食品を 1 日に 3 包 4 週間 ( 2009 年 6~8 月 ) 連続摂取させる二重盲検二群間並行比較法により実施した 試験開始前及び終了後に問診 理化学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を行った その結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 9) (14)13 週間反復投与毒性試験及び 5 週間回復試験オルニチン塩酸塩について 6 週齢の SD 系ラット ( 一群雌雄各 12 匹あるいは 18 匹 ) を用いた混餌投与による 13 週間反復投与毒性試験及び 5 週間回復試験を実施した オルニチン塩酸塩の混餌濃度は 及び 5.0% とした 投与期間中のオルニチン塩酸塩の平均摂取量は 雄でそれぞれ 及び mg/kg/day 雌でそれぞれ 及び mg/kg/day であった 回復試験はオルニチン塩酸塩の 0 及び 5.0% 混餌投与群 ( 一群雌雄各 6 匹 ) について 反復投与毒性試験終了後 5 週間通常飼料を給餌し 変化の回復性を観察した 一般状態の観察 理化学的検査 眼科学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査及び病理組織学的検査を実施した結果 いずれの投与群も 被験物質に起因する異常は認められなかった 以上の結果から 本試験におけるオルニチン塩酸塩の無毒性量は雄で mg/kg/day 雌で mg/kg/day 以上と判断した 10) ( 参考文献一覧 ) 1. Sakamoto et al. Effect of Long-Term Treatment of L-Ornithine on Visual Function and Retinal Histology in the Rats Biol Pharm Bull Vol.38 No.1 Page (2015) 2. Hayasaka et al. Retinal risks of high-dose ornithine supplements: a review. British Journal of Nutrition Vol.106 Page (2011)

11 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 2-1. Wang T et al. Correction of ornithine accumulation prevents retinal degeneration in a mouse model of gyrate atrophy of the choroid and retina. Proc Natl Acad Sci U S A Vol.97 Page (2000) 2-2. Takki K, Simell O Genetic aspects in gyrate atrophy of the choroid and retina with hyperornithinaemia. British Journal of Ophthalmology Vol.58 Page (1974) 2-3. Kaiser-Kupfer et al. Use of Arginine-Ristricted Diet to Slow Progression of Visual Lossin Patients With Gyrate Atrophy. Arch Ophthalmol Vol.122 Page (2004) 2-4. Shih V E et al. Hyperornithinemia Hyperammonemia and Homocitrullinuria. Am J Dis Child Vol.117 Page.83 92(1969) ( 文献 は文献 2 の参考文献である ) 3. Ishida et al. Genotoxicity and subchronic oral toxicity of L-ornithine monohydrochloride. Regul Toxicol Pharmacol Vol.67 No.3 Page (2013) 4. 月刊ファインケミカル L -オルニチン塩酸塩 ( L-Ornithine Monohydrochloride ) Vol.42 No.4 Page.61-62(2013) 5. 森田昌彦ら An Open-label Safety Trial of Kinetics and Metabolic Effects of Orally-administered L-ornithine Hydrochloride in Healthy Volunteers. 薬理と治療 Vol.41 No.8 Page (2013) 6. 最終報告書 オルニチン アスパラギン酸塩の細菌を用いる復帰突然変異試験 7. 最終報告書 オルニチン アスパラギン酸塩のマウスを用いる小核試験 8. 最終報告書 L-オルニチン L-アスパラギン酸塩のラットを用いる経口投与による 28 日間反復投与試験 9. 試験結果報告書 オルニチン含量食品過剰継続摂取における安全性の検討試験 - 二重盲検二群間並行比較試験 最終報告書 L-Ornithine monohydrochloride のラットを用いた混餌投与による 13 週間反復投与毒性試験及び 5 週間回復試験

12 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 ( その他 ) 参考文献一覧の海外で実施された研究について 筆頭著者の所属する機関の国名を以下に記す 参考文献 2-1. 米国参考文献 2-2. フィンランド参考文献 2-3. 米国参考文献 2-4. 米国 安全性試験の実施による評価 6in vitro 試験及び in vivo 試験 7 臨床試験 ( 安全性試験を実施した場合 当該試験の報告資料を添付すること ただし 文献として公表されている場合には参考文献名を記載すれば 添付する必要はない ) 機能性関与成分の相互作用に関する評価 8 医薬品との相互作用に関する評価 ( 相互作用が あり の場合 : 機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に記載すること ) 9 機能性関与成分同士の相互作用 ( 複数の機能性関与成分について機能性を表示する食品のみ記載 ) ( 相互作用が あり の場合 : 機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に記載すること )

13 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト [ 機能性関与成分 : モノグルコシルヘス ペリジン ] 安全性評価シート 食経験の評価 1 喫食実績による食経験の評価既存情報を用いた評価 ( 喫食実績が あり の場合 : 実績に基づく安全性の評価を記載 ) 当該製品は 2 種類の機能性関与成分を含む清涼飲料である 当該製品には クエン酸が 2.7 g モノグルコシルヘスペリジンが 178 mg 含まれる クエン酸とモノグルコシルヘスペリジンを共に配合した清涼飲料の販売実績はないため 当該製品及び当該製品と類似する製品の喫食実績はないと判断した 22 次情報 モノグルコシルヘスペリジンは ヘスペリジンに酵素反応でグルコースを結合させることで 水溶性を高めた素材である また モノグルコシルヘスペリジンは 経口摂取後 小腸のα-グルコシダーゼによってヘスペリジンとグルコースに加水分解されることから ヘスペリジンと同様の体内動態となると考えられるため 以下の調査ではモノグルコシルヘスペリジンに加えて 代謝物であるヘスペリジンの安全性も評価した 1. 特定保健用食品許可件数 ( 消費者庁 ) モノグルコシルヘスペリジンを使用した特定保健用食品は 11 品目 ( 平成 9 年 10 月 21 日 ~ 平成 28 年 8 月 3 日 ) 許可されており 粉末清涼飲料 清涼飲料水 炭酸飲料 醤油加工品に使用されている 1) 2. 食品安全委員会食品安全委員会 特定保健用食品評価書トリグリティーミドルケア粉末スティック (2011 年 6 月 ) に以下の記載がある 2) ヘスペリジンは水溶性が著しく低いため グルコースを付加して水溶性を高めた酵素処理ヘスペリジンが食品に用いられており 既存添加物名簿に収載されている 酵素処理ヘスペリジンは 1998 年より食品分野への供給が開始され 2005 年には約 8t が国内流通しているものと推定されており 酢 錠剤タイプの食品 栄養飲料 果汁飲料 ゼリー 缶詰等に 0.004~10% の範囲で配合されている フラボノイドの一種であるヘスペリジンは柑橘類に含まれ

14 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 ており 柑橘類を介して摂取されている また 果皮中に多く含まれており 陳皮の成分として知られている なお 当該製品に用いる原料である酵素処理ヘスペリジン ( 糖転移ヘスペリジン ) は上記特定保健用食品に用いられている原料と関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンの含有量及び製法は同等であるため 定性的に同等である 3. 国立健康 栄養研究所 健康食品の安全性 有効性情報 健康食品の安全性および有効性に関するデータベース ( 国立研究開発法人医薬基盤 健康 栄養研究所 ) では 食経験に関する評価として以下の記載がある 3) ヘスペリジンはビタミン様物質であるビタミン P の一種で 主に未熟な柑橘類に含まれるフラボノイドである ヘスペリジン 酵素処理ヘスペリジンは既存添加物であり 強化剤として使用されている また モノグルコシルヘスペリジンを使用した特定保健用食品の情報が 3 件得られた 3) 1ミドルケア粉末スティック販売者 : 佐藤園 ( 販売元 : 大正製薬株式会社 ) 許可年月 :2011 年 12 月食品形態 : 粉末清涼飲料許可された実際の表示 : 本品は 血中中性脂肪を低下させる作用のあるモノグルコシルヘスペリジンを含んでおり 脂肪の多い食事を摂りがちな方 血中中性脂肪が高めの方に適しています 適切な利用法 :1 日 1 包 (4 g) を約 130 ml のお湯または水に溶かしてお飲みください 関与成分の含有量 :1 包 (4 g) 当たり 340 mg 2スタイリースパークリング販売者 : 伊藤園許可年月 :2012 年 4 月食品形態 : 炭酸飲料許可された実際の表示 : 本品は 中性脂肪を減らす作用のあるモノグルコシルヘスペリジンを含んでおり 中性脂肪が高めの方や 脂肪の多い食事を摂りがちな方に適しています 適切な利用法 :1 日 1 回 1 本を目安にお飲みください 関与成分の含有量 :1 本 (500 ml) 当たり 340 mg

15 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 3スタイリー炭酸水レモン味販売者 : 伊藤園許可年月 :2013 年 4 月食品形態 許可された実際の表示 適切な利用法 関与成分の含有量は2と同じ 以上 酵素処理ヘスペリジンが食品添加物として約 18 年間食品に利用されていること 当該製品と同等のモノグルコシルヘスペリジンを含有する飲料として一定の販売実績があることから モノグルコシルヘスペリジンの食経験による安全性の評価は十分であると判断できる 注 ) 更なる安全性を確認するため 31 次情報の調査も実施 した 31 次情報 ( データベース名 ) 1. 特定保健用食品許可 ( 承認 ) 品目一覧 ( 平成 9 年 10 月 21 日 ~ 平成 28 年 8 月 3 日 ) 2. 食品安全委員会 3. 国立健康 栄養研究所 健康食品 の安全性 有効性情報 ヘスペリジンは柑橘類に含まれており 特に果皮中に多い 温州ミカンの成熟果実の部位別分布ではアルベド ( 3800 mg/100 g)>じょうのう膜 (950 mg/100 g)>フラベド (830 mg/100 g)> 砂じょう (95 mg/100 g)> 果汁 (50 mg/ 100 g) の順で 果実中のヘスペリジン含量の 70% 近くが中果皮に集中している 1)2) 温州ミカン 1 個当たりの可食部 ( 砂じょう ) は約 60~150 g である 上記の情報から 可食部に含まれるヘスペリジン量を計算すると 約 57~142 mg となる 当該製品に配合される 178 mg のモノグルコシルヘスペリジンは体内で 最大 141 mg のヘスペリジンに代謝されると考えられる このことから 当該製品の摂取により体内で吸収されるヘスペリジンは温州ミカン 1~3 個分の量と同程度であると考えられる 注 ) 更なる安全性を確認するため 以下 4 5で安全性試験に関する調査を実施した

16 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 ( 参考文献一覧 ) 1. 湯本隆酵素処理ヘスペリジンの特性と利用食品と科学 Vol.41 No.2 Page.90-94(1999) 2. 伊藤三郎編果実の科学朝倉書店 Page (1991) ( その他 ) 安全性試験に関する評価既存情報に 42 次情報よる安全性試験の評価 1. 食品安全委員会食品安全委員会 特定保健用食品評価書トリグリティーミドルケア粉末スティック (2011 年 6 月 ) に以下の記載がある 1) トリグリティー 及び ミドルケア粉末スティック は関与成分としてモノグルコシルヘスペリジン (1 日摂取目安量 : 340 mg) を含む粉末清涼飲料形態の特定保健用食品であり 食品安全委員会において安全性評価が行われている モノグルコシルヘスペリジンを関与成分とした上記申請品について 申請者 ( 株式会社佐藤園 ) から提出された資料の範囲においては安全性に問題ないと判断されている [in vitro 及び動物を用いた in vivo 試験 ] (1) 復帰突然変異試験酵素処理ヘスペリジンについて Salmonella typhimurium TA98 TA100 TA1535 TA1537 株及び大腸菌 Escherichia coli WP2uvrA の計 5 菌株を用いて 5000 g/plate を最高用量とした復帰突然変異試験が実施されており S9Mix の有無に関わらず 結果はすべて陰性であった 1) (2) 染色体異常試験酵素処理ヘスペリジンについて チャイニーズハムスター肺由来の繊維芽細胞株 (CHL/IU) を用いた染色体異常試験が 5000 g/ml を最高用量とした短時間処理法 (+/-S9Mix 6 時間 ) 及び連続処理法 (-S9Mix 24 時間処理 ) で実施されており 結果はすべて陰性であった 1) (3) 小核試験 ICR マウス ( 一群雄 5 匹 ) に酵素処理ヘスペリジン 2000 mg/kg

17 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 体重を最高用量として単回経口投与後 (24 時間後と殺 ) に骨 髄小核試験を実施されており 結果はすべて陰性であった 1) (4) 単回強制経口投与試験 ( ラット ) Wistar ラット ( 雌雄各 5 匹 ) を用いた 強制経口投与 ( 酵素処理ヘスペリジン 2000 mg/kg 体重 ) による単回強制経口投与試験が実施された その結果 死亡例はなく 一般状態 体重推移及び剖検所見に異常は認められなかった 1) (5)28 日間反復経口投与試験 ( ラット ) Wister ラット ( 一群雌雄各 5 匹 ) を用いた混餌投与 ( 酵素処理ヘスペリジン : ,000 15,000 ppm) による 28 日間反復経口投与試験が実施された その結果 死亡例はなく 一般状態 体重増加量 摂餌量 尿検査 血液検査 剖検による器官 組織の肉眼的観察 器官重量及び病理組織学検査に異常は認められなかった 1) (6)90 日間反復経口投与試験 ( ラット ) Wister ラット ( 一群雌雄各 10 匹 ) を用いた混餌投与 ( 酵素処理ヘスペリジン :0 4,500 15,000 及び 50,000 ppm) による 90 日間反復経口投与試験が実施された その結果 死亡例はなく 一般状態 体重増加量 摂餌量 尿検査 血液検査 剖検による器官 組織の肉眼的観察 器官重量及び病理組織学検査に異常は認められなかった 1) (7) 催奇形性試験 ( ラット ) SD ラット妊娠雌 ( 一群 20 匹 ) の妊娠 6 日から 17 日に強制経口投与 ( 酵素処理ヘスペリジン : ,000 mg/kg 体重 / 日 ) した催奇形性試験が実施された その結果 死亡例はなく 母動物の妊娠期間の一般状態 体重増加量 摂餌量 剖検及び器官重量に異常は認められなかった また 妊娠黄体数 着床数 胎児の生存数 性比 死亡胚 胎児数 胎盤重量 外表検査 骨格検査及び内臓検査に異常は認められなかった 1) (8) 抗原性試験 ( 遅延型皮膚反応試験 : モルモット ) GOHI モルモット雌 ( 被検群 10 匹 対照群 5 匹 ) の肩部皮 膚 ( 除毛 ) に酵素処理ヘスペリジン 5% 水溶液を皮内注射し

18 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 1 週間後に 50% 水溶液を皮膚に閉塞貼付し感作を誘導した さらに 2 週間後に腹側部皮膚 ( 除毛 ) に 5% 水溶液を閉塞貼付し 24 時間の惹起暴露を行った遅延型皮膚反応試験が実施された その結果 酵素処理ヘスペリジンの抗原性は認められなかった 1) [ ヒト試験 ] (1)12 週間連続摂取試験 1 健常者及び血清中性脂肪値が高め ( 血清 TG 値が 120~300 mg/dl) の成人男女 51 名 [ 試験食品群 : 男女 25 名 ( 平均年齢 : 46.3±8.5 歳 ) 対照食品群: 男女 26 名 ( 平均年齢 :45.4± 10.5 歳 )] を対象に 酵素処理ヘスペリジン配合無糖茶 ( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合 ) 又は対照食品を 1 日 1 本 12 週間連続摂取させる二重盲検並行群間比較試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 週間後 摂取終了 4 週間後に問診 理学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 1)3) (2)12 週間連続摂取試験 2 健常者及び血清中性脂肪値がやや高め ( 血清 TG 値が 120~ 200 mg/dl) の成人男女 85 名 [ 試験食品群 : 男女 42 名 ( 平均年齢 :45±12 歳 ) 対照食品群: 男女 43 名 ( 平均年齢 :52± 10 歳 )] を対象に 酵素処理スペリジン配合緑茶粉末 ( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合 ) 又は対照食品を 1 日 1 包 12 週間連続摂取させる二重盲検並行群間比較試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 週間後 摂取終了 4 週間後に問診 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 1)4) (3)4 週間連続 3 倍過剰摂取試験 1 健常者及び血清中性脂肪値が高め ( 血清 TG 値が 120~300 mg/dl) の成人男女 13 名 ( 平均年齢 :46.4±8.9 歳 ) を対象に 酵素処理ヘスペリジン配合無糖茶 ( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合 ) を 1 日 3 本 4 週間連続摂取させる試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 4 週

19 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 間後 摂取終了 2 週間後に問診 理学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 1)3) (4)4 週間連続 3 倍過剰摂取試験 2 健常者 ( 血清 TG 値が 30~120 mg/dl) の成人男女 9 名 ( 平均年齢 :29.5±0.7 歳 ) を対象に 酵素処理ヘスペリジン配合無糖茶 ( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合 ) を 1 日 3 本 4 週間連続摂取させる試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 4 週間後 摂取終了 2 週間後に問診 理学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 1)3) (5)4 週間連続 3 倍過剰摂取試験 3 健常者及び血清中性脂肪値がやや高め ( 血清 TG 値が 120~ 200 mg/dl) の成人男女 28 名 ( 平均年齢 :38±11 歳 ) を対象に 酵素処理ヘスペリジン配合緑茶粉末 ( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合 ) を 1 日 3 包 4 週間連続摂取させる試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 2 4 週間後 摂取終了 2 週間後に問診 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 1)4) [ 米国実験生物学会連合における評価 ] ヘスペリジンについて米国食品医薬品庁 (FDA) の依頼により米国実験生物学会連合 (FASEB) において評価が行われている in vitro 及び動物を用いた in vivo 試験として ヘスペリジン粗抽出物 ( オレンジ果実のアルベドから抽出した粗ヘスペリジン粉末でヘスペリジン含量は 72%) 又は精製ヘスペリジン ( ヘスペリジン含量は 80% 以上 ) についての変異原性試験 急性毒性試験 反復投与毒性試験 (200 日 400 日 ) 及び生殖毒性試験並びにヒト試験として ヘスペリジン剤 ( 精製ヘスペリジンとビタミン C を等量混合した製剤 ) 又は精製ヘスペリジンについての長期投与試験 (5 年 ) 及び高用量投与試験の報告が確認され問題は認められなかったため ヘス

20 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 ペリジンは極めて安全な食品成分であると結論している 1) 2. 国立健康 栄養研究所 健康食品の安全性 有効性情報 健康食品の安全性および有効性に関するデータベース ( 国立研究開発法人医薬基盤 健康 栄養研究所 ) では 安全性に関する総合評価として以下の記載がある 2) < 一般 > 経口摂取の副作用として 腹痛 下痢 胃炎などの消化器症状 頭痛が知られている <その他 > ヘスペリジンやヘスペリジンを含む柑橘類などにアレルギーのある人は摂取を避ける 上記の経口摂取の副作用は 痔の患者に対して Daflon 500 mg( ジオスミン 450 mg ヘスペリジン 50 mg 含む ) を長期間 (6 週間 ~1 年間 ) 経口摂取させた場合の情報である 二重盲検試験において Daflon 500 mg 摂取群とプラセボ摂取群の上記の副作用発症者数は同程度であった 5)6)7) 従って ヘスペリジンと上記副作用の発症に因果関係はないと考えられる また アレルギーの情報について引用元となる文献はなかった また J-DreamⅢで ヘスペリジン AND アレルギー PubMed で hesperidin AND allergy で検索したが ヘスペリジンのアレルギーに関する情報はなかった また 特定保健用食品 スタイリースパークリング スタイリー炭酸水レモン味 ( 伊藤園 ) の安全性に関する評価として以下の記載がある 2) ヒト試験 研究 1: 対象 : 血清中性脂肪がやや高め (120~200 mg/dl) の成人男女 99 名 方法 : 被験者を 2 群に分け 試験飲料を 1 日 1 回 1 本 12 週間摂取 試験飲料は モノグルコシルへスペリジン 340 mg/ 本を含む飲料と モノグルコシルへスペリジンを含まない飲料を用いて行った 結果 : 臨床検査値 自他覚症状において 試験飲料に起因す

21 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 る有害事象は見られなかった 研究 2: 対象 : 血清中性脂肪がやや高めの男女と 血清中性脂肪が適正な健常者男女計 34 名 方法 : モノグルコシルへスペリジン 1,030 mg/ 本を含む飲料を 1 日 1 回 1 本 4 週間摂取 結果 : 臨床検査値 自他覚症状において 試験飲料に起因する有害事象は見られなかった 動物 その他の試験 糖転移ヘスペリジン ( 主成分モノグルコシルヘスペリジン ) について 変異原性試験 急性毒性試験 反復投与毒性試験を行った その結果 いずれの試験でも毒性は見られなかった ( データベース名 ) 1. 食品安全委員会 2. 国立健康 栄養研究所 健康食品 の安全性 有効性情報 (2 次情報の内容を確認するために参考とした文献 ) 3. 湯浅麻奈美ら糖転移ヘスペリジン配合無糖茶の血清脂質に与える影響および安全性の評価日本食品新素材研究会誌 Vol.8 No.2 Page (2005) 4. 中川致之ら糖転移ヘスペリジンを配合した粉末緑茶の血清トリグリセライドに及ぼす影響と安全性の検討健康 栄養食品研究 Vol.11 No.2 Page.15-28(2008) 5. M.C. Misra et al. Randomized clinical trial of micronized flavonoids in the early control of bleeding from acute internal haemorrhoids. British Journal of Surgery Vol.87 Page (2000) 6. M. Cospite et al. Double-Blind, placebo-controlled evaluation of clinical activity and safety of Daflon 500 mg in the treatment of acute hemorrhoids. Angiology Vol.45 No.6 Page (1994) 7. C. Meyer et al. Safety and Security of Daflon 500 mg in Venous Insufficiency and in Hemorrhoidal Disease. Angiology Vol.45 No.6 Page (1994) ( その他 ) 参考文献一覧の海外で実施された研究について 筆頭著者の所属する機関の国名を以下に記す

22 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 参考文献 5. インド 参考文献 6. イタリア 51 次情報 ( 各項目は 1 次情報 あり の場合に詳細を記載 ) 参考文献 7. フランス ( 調査時期 ) 2016 年 5 月 31 日 ~7 月 13 日 ( 検索条件 ) 使用データベース :J-DreamⅢ(JSTPlus JMEDPlus) Web of Science TOXNET ( 検索した件数 ) J-DreamⅢ: ヘスペリジン AND 安全性 24 件 ヘスペリジン AND 毒性 61 件 Web of Science:hesperidin AND safety 33 件 hesperidin AND toxicity 112 件 TOXNET:hesperidin AND safety 17 件 (TOXLINE 16 件 DART 1 件 ) hesperidin AND toxicity 61 件 (TOXLINE 54 件 DART 7 件 ) ( 最終的に評価に用いた件数と除外理由 ) J-DreamⅢ 検索式 : ヘスペリジン AND 安全性ヘスペリジン又はモノグルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの及び 2 次情報として採用したもの 2 次情報の採用文献と同じ情報であるものを除外した結果 4 件となった 検索式 : ヘスペリジン AND 毒性ヘスペリジン又はモノグルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの及び学会要旨を除外した結果 0 件となった Web of Science 検索式 :hesperidin AND safety ヘスペリジン又はモノグルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの 2 次情報及び J-DreamⅢでの検索情報と重複するものを除外した結果 1 件となった 検索式 :hesperidin AND toxicity ヘスペリジン又はモノグルコシルヘスペリジンの安全性に関連性のないもの及び Web of Science hesperidin AND safety での検索情報と重複するものを除外した結果 0 件となった TOXNET 検索式 :hesperidin AND safety ヘスペリジン又はモノグルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの 2 次情報及び Web of Science での検索情報と重複するものを除外し

23 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 た結果 0 件となった 検索式 :hesperidin AND toxicity ヘスペリジン又はモノグルコシルヘスペリジンの安全性と関連性のないもの 2 次情報及び Web of Science での検索情報と重複するものを除外した結果 0 件となった ( 安全性の評価 ) 当該製品の機能性関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンは食経験の評価 22 次情報 で記載した通り 小腸の酵素で分解されてヘスペリジンに変換されるため ヘスペリジンと同様の体内動態となることから ヘスペリジンは当該製品の機能性関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンと同等であると考えられる よって 下記の反復投与試験におけるヘスペリジンの安全性試験情報は当該製品の機能性関与成分の安全性評価に適用できると考えられる また 下記のヒト試験におけるモノグルコシルヘスペリジンは当該製品の機能性関与成分と定性的に同等であり 当該機能性関与成分の安全性評価に適用できると考えられる 反復投与試験 15 匹の 5 週齢の SD ラットを 3 群に分け それぞれコントロール食 ヘスペリジン 5% 含有食 ヘスペリジン 10% 含有食を 30 日間毎日混餌投与した 3 日ごとに摂餌量 1 週間ごとに体重を測定し 摂餌効率も求めた 試験期間中の体重増加量 摂餌量 摂餌効率にヘスペリジン摂取による有意差は認められなかった 1)1-1) ヒト摂取試験 (1) 正常高値血圧者から I 度高血圧者 ( 収縮期血圧 :130~159 mmhg 拡張期血圧:85~99 mmhg) で 20~69 歳の男女 112 名を対象に 糖転移ヘスペリジン配合減塩醤油タイプ調味料 10 ml( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 17.9 mg 配合 ) 又は対照食品を 12 週間連続摂取させるランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 週間後 摂取終了 4 週間後に血圧の測定 摂取開始前 摂取開始 12 週間後に理学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した その結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 2)

24 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 (2) 正常高値血圧者から I 度高血圧者 ( 収縮期血圧 :130~159 mmhg 拡張期血圧:85~99 mmhg) で 20~69 歳の男女 33 名を対象に 糖転移ヘスペリジン配合減塩醤油タイプ調味料 30 ml( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 70 mg 配合 ) 又は対照食品を 4 週間連続摂取させるランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 2 4 週間後 摂取終了 2 週間後に理学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した その結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 3) (3) 正常高値血圧者及び軽症高血圧者 ( 収縮期血圧 :130~159 mmhg 拡張期血圧:85~99 mmhg) で男女 167 名 [ 試験食品群 :81 名 ( 平均年齢 :48.8±8.8 歳 ) 対照食品群:86 名 ( 平均年齢 :49.9±9.2 歳 )] を対象に 糖転移ヘスペリジン配合減塩醤油タイプ調味料 15 ml( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 35 mg 配合 ) 又は対照食品を 12 週間連続摂取させるランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した 摂取開始前 摂取開始 週間後 摂取終了 4 週間後に血圧の測定 摂取開始前 摂取開始 12 週間後に問診 理学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した その結果 臨床上問題となる所見は認められず 試験食品摂取に起因する有害事象も認められなかった 4) (4) 正常からやや肥満 (23 BMI<30) の男女 119 名 ( 平均年齢 :45.0±7.8 歳 ) を対象に 糖転移ヘスペリジン 500 mg/2 粒 ( 試験食品 : モノグルコシルヘスペリジンとして 340 mg 配合 ) または対照食品を 12 週間連続摂取させるランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した 摂取開始 2 週間前 摂取開始時 摂取開始 週間後 摂取終了 4 週間後に問診 理学的検査 尿検査 血液学的検査 血液生化学検査を実施した その結果 試験食品摂取との因果関係が否定できない有害事象として 肝機能検査値異常 全身性の非特異的な皮疹 味覚鈍麻がそれぞれ 1 例認められた その他には臨床上問題となるような事象は認められなかった 5) モノグルコシルヘスペリジンとの因果関係が否定できない 有害事象として 肝機能検査値異常 全身性の非特異的な皮

25 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 疹 味覚鈍麻がそれぞれ 1 例認められている しかし 肝機能検査値異常については 脂肪肝を有する被験者の症状が感冒症状により一時的に悪化した可能性が考えられる また 試験開始から 8 週間以上を経過して発症していること 本症例以外に同様の症例が認められないことから試験食品との因果関係が存在する可能性は非常に低いとしている 全身性の非特異的な皮疹についても 試験開始から 11 週間以上を経過して発症していること 摂取を継続する中で投薬治療により軽快し その後再発が認められなかったことから 試験食品との因果関係が存在する可能性は非常に低いとしている また 味覚鈍麻の症状は軽症であり 摂取を継続できているため 重篤な有害事象ではないと考えられる 万が一 当該製品の摂取により これらの症状または他の体調の異変を感じた場合は一旦摂取を中止し 速やかに医師に相談することが望ましいと考える ( 参考文献一覧 ) 1. A. Garg et al. Chemistry and Pharmacology of The Citrus Bioflavonoid Hesperidin. Phytotherapy research Vol.15 Page (2001) 1-1. Kawaguchi K. et al. Hesperidin as an Inhibitor of Lipases from Porcine Pancreas and Pseudomonas. Biosci Biotechnol Biochem Vol.61 No.1 Page (1997) 2. 高妻和哉ら糖転移ヘスペリジン配合減塩しょうゆタイプ調味料の正常高値血圧者とⅠ 度高血圧者に対する効果薬理と治療 Vol.38 No.4 Page (2010) 3. 高妻和哉ら糖転移ヘスペリジン配合減塩しょうゆタイプ調味料の正常高値血圧者とⅠ 度高血圧者の過剰摂取時の安全性薬理と治療 Vol.38 No.4 Page (2010) 4. 高妻和哉ら Mono glucosyl hesperidin を含有する塩分を低減したしょうゆ様調味料の正常高値血圧者および軽症高血圧者に対する効果 Prog.Med Vol.27 Page (2007) 5. 塙雅明ら糖転移ヘスペリジン配合食品の長期摂取時の体重および体脂肪低減効果健康 栄養食品研究 Vol.11 No.3 Page.1-17(2008) ( 文献 1-1 は文献 1 の参考文献である )

26 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 ( その他 ) 参考文献一覧の海外で実施された研究について 筆頭著者の所属する機関の国名を以下に記す 参考文献 1. インド 安全性試験 の実施によ る評価 6in vitro 試 験及び in vivo 試験 7 臨床試験 ( 安全性試験を実施した場合 当該試験の報告資料を添付すること ただし 文献と して公表されている場合には参考文献名を記載すれば 添付する必要はない ) 機能性関与成分の相互作用に関する評価 8 医薬品との相互作用に関する評価 各種データベースで調査した結果 モノグルコシルヘスペリジンの医薬品との相互作用に関する報告はなかった 一方 代謝物であるヘスペリジンは in vivo 試験及び in vitro 試験において 薬物代謝酵素や P 糖タンパク質活性を阻害すると国立健康 栄養研究所 健康食品 の安全性 有効性情報に記載されている 本情報の引用論文 4 報の内容について以下に記載する in vivo 試験 (1) 7~8 週齢の雄 SD ラットにヘスペリジン ( mg/kg) とともに ジルチアゼム 15 mg/kg を経口投与し ジルチアゼム及び主要代謝物であるデスアセチルジルチアゼムの血中濃度を測定することにより ヘスペリジン併用投与による上記 2 化合物の血中動態に対する影響を評価した ジルチアゼムのみを投与した対照群と比較してヘスペリジン 5 15 mg/kg 併用投与群において ジルチアゼムの AUC Cmax 及びバイオアベイラビリティーが有意に増加した また デスアセチルジルチアゼムについては 対照群と比較してヘスペリジン 5 15 mg/kg 併用投与群において AUC が 15 mg/kg 併用投与群において Cmax が有意に増加した 以上の結果から ヘスペリジン投与により CYP3A4 及び P 糖タンパク質が阻害されることにより ジルチアゼムの腸管吸収が促進された可能性 及び 小腸や肝臓での初回通過代謝が抑制された可能性が考えられる 1)

27 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 (2) 雄 SD ラット ( 入荷時体重 g 1 週間以上順化後試験に使用 ) にヘスペリジン ( mg/kg) とともに ベラパミル 9 mg/kg を経口投与し ベラパミル及び主要代謝物であるノルベラパミルの血中濃度を測定することにより ヘスペリジン併用投与による上記 2 化合物の血中動態に対する影響を評価した ベラパミルのみを投与した対照群と比較して ヘスペリジン 3 10 mg/kg 併用投与群において ベラパミルの AUC Cmax 及びバイオアベイラビリティーが有意に増加し 全身クリアランスが有意に低下した また ノルベラパミルについては 対照群と比較してヘスペリジン 3 10 mg/kg 併用投与群において AUC 及び Cmax が有意に増加した 以上の結果から ヘスペリジンにより CYP3A4 及び P 糖タンパク質が阻害されることにより ベラパミルのバイオアベイラビリティーが上昇したのではないかと考えられる 2) in vitro 試験 (1) ラフレモンやポンデローサから単離されたヘスペリジンを含む 9 つの化合物の P 糖タンパク質阻害活性について 細胞を用いた評価系により検討を行った 試験 1 ローダミン 123 を保持させた多剤耐性ヒト白血病細胞株 CEM/ADR5000 細胞に種々の濃度 (0.032~32 μm) の各化合物を処理し 処理後の蛍光強度を測定することで P 糖タンパク質阻害活性を求めた その結果 ヘスペリジン処理濃度依存的に P 糖タンパク質阻害活性が認められ 本阻害活性は 陽性対照であるベラパミルと比較して有意に強い作用であった 3) 試験 2 Caco-2 細胞に種々の濃度のドキソルビシン単独処理又は柑橘由来化合物 20 μm を添加して処理し 細胞毒性を評価した Caco-2 細胞に対する IC 50 値はドキソルビシン単独処理の場合に対し ヘスペリジンとの同時処理により有意に低下した 以上の結果から ヘスペリジンにより P 糖タンパク質が阻害されることが示された 3) (2) 12 種の柑橘類由来未熟果実 50% エタノール抽出エキスについて ヒト肝ミクロソームを用いて CYP 阻害作用を評価した その結果 いずれのエキスについても 評価した分子種 (CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9) に対して阻害作用を示した 各エキスの成分分析を行ったところ これら 12 種のエキス中 7 種にヘスペリジンが含有されていた 4) < 機能性表示食品を販売することの適切性 > 以上の結果から モノグルコシルヘスペリジンの代謝物であるヘスペリジンについては薬物代謝酵素や薬物を細胞外へ排出する機能が知られている P 糖タンパク質を阻害し 併用した医薬品の血中濃度を高める可能性が示唆されたが いず

28 別紙様式 (Ⅱ)-1 添付ファイル用 れも in vitro 試験や動物試験での結果であり ヒトにおける医薬品との相互作用に関する報告や臨床試験において有害事象は確認されていない モノグルコシルヘスペリジンについては 特定保健用食品等の販売実績や食品としての喫食実績も十分にあり ヒトにおける医薬品との相互作用に関する報告もないことから 日常摂取の範囲であれば問題ないと評価した なお 疾病に罹患している場合は医師に 医薬品を服用している場合は医師 薬剤師に相談することが望ましい ( 参考文献一覧 ) 1. Young-Ah Choa et al. Effect of hesperidin on the oral pharmacokinetics of diltiazem and its main metabolite, desacetyldiltiazem, in rats. Journal of Pharmacy and Pharmacology Vol.61 Page (2009) 2. Yong-Ji Piao et al. Enhanced Bioavailability of Verapamil after Oral Administration with Hesperidin in Rats. Arch Pharm Res Vol.31 No 4 Page (2008) 3. Michael Wink et al. Inhibition of P-glycoprotein activity by limonin and other secondary metabolites from Citrus species in human colon and leukaemia cell lines. European Journal of Pharmacology Vol.626 Page (2010) 4. Iwaki M. et al. Comparative Evaluation of 12 Immature Citrus Fruit Extracts for the Inhibition of Cytochrome P450 Isoform Activities. Biol. 9 機能性関与成分同士の相互作用 ( 複数の機能性関与成分について機能性を表示する食品のみ記載 ) Pharm. Bull. Vol.31 No.5 Page (2008) ( 相互作用が あり の場合 : 機能性表示食品を販売することの適切性を詳細に 記載すること )

29 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト製造及び品質の管理に関する情報 ( サプリメント形状の加工食品 その他加工食品 ) 製造者氏名又は製造所株式会社日本キャンパッ名ク赤城工場種類 中間製品まで製造 加工を行う 原材料又は中間製品から (1) 製造者氏名 製造所所在地等最終的な容器包装に入れ情報る工程まで行う製造所所在地群馬県前橋市粕川町室沢 1171 届出者か否か 届出者 届出者以外製造所固有記号で表示 CA される場合はその記号 (2) 製造施設 従業員の衛生管理等の体制 ( 以下の項目をチェック又は記載 重複可 ) 国内 GMP 米国 GMP ( 認証を受けている ) 1 種類 総合衛生管理製造過程 GMP HACCP ISO FSSC 都道府県等 HACCP に基づき 届出食品が製造されてい ISO るか FSSC はい いいえ承認書等発行者 FSSC 22000: ペリージョンソンレジストラー承認書等番号 FSSC 22000:C T 2 GMP 国外で製造される場合において 当該外国内で販売する食品 HACCP に対し GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け国名又は地域名ている場合であって 届出食品も当該基準により製造されて該当せずいるか はい いいえ 3 1 及び2 以外の場合製造施設 従業員の衛生管理等の体制について具体的に右欄に記載す

30 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 る 1 又は 2 に該当し さらに特に 記載したい事がある場合右欄に記載する (3) 規格外の製品の流通を防止するための体制等 以下のいずれかにチェック (2)1の認証等に従い実施している (2)2の基準に従い実施している それ以外 ( 取組状況について下記に記載する ) (4) その他特記すべき事項なし

31 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト製造及び品質の管理に関する情報 ( サプリメント形状の加工食品 その他加工食品 ) 製造者氏名又は製造所名 キンキサイン株式会社徳島工場 種類 中間製品まで製造 加工 を行う 原材料又は中間製品から (1) 製造者氏名 製造所所在地等情報 最終的な容器包装に入れる工程まで行う 製造所所在地 徳島県勝浦郡勝浦町大字 生名字屋敷 5 届出者か否か 届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示される場合はその記号 J (2) 製造施設 従業員の衛生管理等の体制 ( 以下の項目をチェック又は記載 重複可 ) 国内 GMP 米国 GMP ( 認証を受けている ) 種類 総合衛生管理製造過程 都道府県等 HACCP 1 GMP HACCP ISO FSSC ISO FSSC に基づき 届出食品が製造されているか 承認書等発行者 総合衛生管理製造過程 : 厚生労働大臣 はい いいえ FSSC 22000:SGS ジャパン株式会社 承認書等番号 総合衛生管理製造過程 : 厚 生労働省発中厚 0820 第 3 号 FSSC 22000:JP13/ 国外で製造される場合において 当該外国内で販売する食品に対し GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付けている場合であって 届出食品も当該基準により製造されて GMP HACCP 国名又は地域名該当せず いるか

32 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 はい いいえ 3 1 及び2 以外の場合製造施設 従業員の衛生管理等の体制について具体的に右欄に記載する 1 又は2に該当し さらに特に記載したい事がある場合右欄に記載する (3) 規格外の製品の流通を防止するための体制等 以下のいずれかにチェック (2)1の認証等に従い実施している (2)2の基準に従い実施している それ以外 ( 取組状況について下記に記載する ) (4) その他特記すべき事項なし

33 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト製造及び品質の管理に関する情報 ( サプリメント形状の加工食品 その他加工食品 ) 製造者氏名又は製造所ジャパンフーズ株式会社名種類 中間製品まで製造 加工を行う 原材料又は中間製品から (1) 製造者氏名 製造所所在地等最終的な容器包装に入れ情報る工程まで行う製造所所在地千葉県長生郡長柄町皿木 届出者か否か 届出者 届出者以外製造所固有記号で表示 KJ される場合はその記号 (2) 製造施設 従業員の衛生管理等の体制 ( 以下の項目をチェック又は記載 重複可 ) 国内 GMP 米国 GMP ( 認証を受けている ) 種類 総合衛生管理製造過程 都道府県等 HACCP ISO FSSC 承認書等発行者総合衛生管理製造過程 : 厚 GMP HACCP ISO FSSC 生労働大臣に基づき 届出食品が製造されてい ISO 22000: 一般社団法人るか 日本能率協会 はい いいえ FSSC 22000: 一般社団法人日本能率協会承認書等番号総合衛生管理製造過程 : 厚生労働省発関厚 1222 第 2 号 ISO 22000:JMAQA-F075 FSSC 22000:JMAQA-FC028 2 GMP 国外で製造される場合において 当該外国内で販売する食品 HACCP

34 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 に対し GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付けている場合であって 届出食品も当該基準により製造されているか はい いいえ 3 1 及び2 以外の場合製造施設 従業員の衛生管理等の体制について具体的に右欄に記載する 国名又は地域名該当せず 1 又は2に該当し さらに特に記載したい事がある場合右欄に記載する (3) 規格外の製品の流通を防止するための体制等 以下のいずれかにチェック (2)1の認証等に従い実施している (2)2の基準に従い実施している それ以外 ( 取組状況について下記に記載する ) (4) その他特記すべき事項なし

35 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト製造及び品質の管理に関する情報 ( サプリメント形状の加工食品 その他加工食品 ) 製造者氏名又は製造所日本果実工業株式会社名山口工場種類 中間製品まで製造 加工を行う 原材料又は中間製品から (1) 製造者氏名 製造所所在地等最終的な容器包装に入れ情報る工程まで行う製造所所在地山口県山口市仁保下郷 1771 届出者か否か 届出者 届出者以外製造所固有記号で表示 KN N1 される場合はその記号 (2) 製造施設 従業員の衛生管理等の体制 ( 以下の項目をチェック又は記載 重複可 ) 国内 GMP 米国 GMP ( 認証を受けている ) 1 種類 総合衛生管理製造過程 GMP HACCP ISO FSSC 都道府県等 HACCP に基づき 届出食品が製造されてい ISO るか FSSC はい いいえ承認書等発行者 FSSC 22000:SGS ジャパン株式会社承認書等番号 FSSC 22000:JP11/ GMP 国外で製造される場合において 当該外国内で販売する食品 HACCP に対し GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け国名又は地域名ている場合であって 届出食品も当該基準により製造されて該当せずいるか はい いいえ 3 1 及び2 以外の場合製造施設 従業員の衛生管理等の体制について具体的に右欄に記載す

36 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 る 1 又は 2 に該当し さらに特に 記載したい事がある場合右欄に記載する (3) 規格外の製品の流通を防止するための体制等 以下のいずれかにチェック (2)1の認証等に従い実施している (2)2の基準に従い実施している それ以外 ( 取組状況について下記に記載する ) (4) その他特記すべき事項なし

37 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト製造及び品質の管理に関する情報 ( サプリメント形状の加工食品 その他加工食品 ) 製造者氏名又は製造所 名 種類 株式会社ニッセー 中間製品まで製造 加工 を行う 原材料又は中間製品から (1) 製造者氏名 製造所所在地等最終的な容器包装に入れ情報る工程まで行う製造所所在地第 7 工場 : 静岡県焼津市利右衛門 1-1 届出者か否か 届出者 届出者以外製造所固有記号で表示 Q される場合はその記号 (2) 製造施設 従業員の衛生管理等の体制 ( 以下の項目をチェック又は記載 重複可 ) 国内 GMP 米国 GMP ( 認証を受けている ) 1 種類 総合衛生管理製造過程 GMP HACCP ISO FSSC 都道府県等 HACCP に基づき 届出食品が製造されてい ISO るか FSSC はい いいえ承認書等発行者 FSSC 22000:SGS ジャパン株式会社承認書等番号 FSSC 22000:JP13/ GMP 国外で製造される場合において 当該外国内で販売する食品 HACCP に対し GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け国名又は地域名ている場合であって 届出食品も当該基準により製造されて該当せずいるか はい いいえ 3 1 及び2 以外の場合製造施設 従業員の衛生管理等の体制について具体的に右欄に記載す

38 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 る 1 又は 2 に該当し さらに特に 記載したい事がある場合右欄に記載する (3) 規格外の製品の流通を防止するための体制等 以下のいずれかにチェック (2)1の認証等に従い実施している (2)2の基準に従い実施している それ以外 ( 取組状況について下記に記載する ) (4) その他特記すべき事項なし

39 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト製造及び品質の管理に関する情報 ( サプリメント形状の加工食品 その他加工食品 ) 製造者氏名又は製造所名 株式会社日本キャンパック利根川工場 種類 中間製品まで製造 加工 を行う 原材料又は中間製品から (1) 製造者氏名 製造所所在地等情報 最終的な容器包装に入れる工程まで行う 製造所所在地 群馬県邑楽郡明和町矢島 届出者か否か 届出者 届出者以外 製造所固有記号で表示される場合はその記号 T (2) 製造施設 従業員の衛生管理等の体制 ( 以下の項目をチェック又は記載 重複可 ) 国内 GMP 米国 GMP ( 認証を受けている ) 種類 総合衛生管理製造過程 都道府県等 HACCP 1 GMP HACCP ISO FSSC ISO FSSC に基づき 届出食品が製造されているか 承認書等発行者 総合衛生管理製造過程 : 厚生労働大臣 はい いいえ FSSC 22000: ペリージョンソンレジストラー 承認書等番号 総合衛生管理製造過程 : 厚 生労働省発関厚 0629 第 1 号 FSSC 22000:C T 2 国外で製造される場合において 当該外国内で販売する食品に対し GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付けている場合であって 届出食品も当該基準により製造されて GMP HACCP 国名又は地域名該当せず いるか

40 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 はい いいえ 3 1 及び2 以外の場合製造施設 従業員の衛生管理等の体制について具体的に右欄に記載する 1 又は2に該当し さらに特に記載したい事がある場合右欄に記載する (3) 規格外の製品の流通を防止するための体制等 以下のいずれかにチェック (2)1の認証等に従い実施している (2)2の基準に従い実施している それ以外 ( 取組状況について下記に記載する ) (4) その他特記すべき事項なし

41 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト製造及び品質の管理に関する情報 ( サプリメント形状の加工食品 その他加工食品 ) 製造者氏名又は製造所 名 種類 株式会社ニッセー 中間製品まで製造 加工 を行う 原材料又は中間製品から (1) 製造者氏名 製造所所在地等最終的な容器包装に入れ情報る工程まで行う製造所所在地第 1~6 工場 : 静岡県焼津市下江留 届出者か否か 届出者 届出者以外製造所固有記号で表示 W される場合はその記号 (2) 製造施設 従業員の衛生管理等の体制 ( 以下の項目をチェック又は記載 重複可 ) 国内 GMP 米国 GMP ( 認証を受けている ) 1 種類 総合衛生管理製造過程 GMP HACCP ISO FSSC 都道府県等 HACCP に基づき 届出食品が製造されてい ISO るか FSSC はい いいえ承認書等発行者 FSSC 22000:SGS ジャパン株式会社承認書等番号 FSSC 22000:JP13/ GMP 国外で製造される場合において 当該外国内で販売する食品 HACCP に対し GMP 又は HACCP の基準に従い製造することを義務付け国名又は地域名ている場合であって 届出食品も当該基準により製造されて該当せずいるか はい いいえ 3 1 及び2 以外の場合製造施設 従業員の衛生管理等の体制について具体的に右欄に記載す

42 別紙様式 (Ⅲ)-1 添付ファイル用 る 1 又は 2 に該当し さらに特に 記載したい事がある場合右欄に記載する (3) 規格外の製品の流通を防止するための体制等 以下のいずれかにチェック (2)1の認証等に従い実施している (2)2の基準に従い実施している それ以外 ( 取組状況について下記に記載する ) (4) その他特記すべき事項なし

43 別紙様式 (Ⅲ)-3 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 原材料及び分析に関する情報 第 1 生産 製造及び品質管理の体制 (1) 機能性関与成分を含オルニチンむ原材料名 ( 届出食品が生鮮食品の場合は除く ) 第 2 食品の分析試験機関の名称試験機関の種類 (2) 機能性関与成分の定量試験分析方法を示す資料届出者又は利害関係者で分析を実施する場合 その合理的理由試験機関の名称試験機関の種類 (3) 安全性を担保する必要がある成分の定量試験 あり ( 成分名 : ) 分析方法を示す資料 なし届出者又は利害関係者で分析を実施する場合 その合理的理由機能性関与成分 (4) 届出後における分析分析方法 代替指標の場の実施に関する資料 ( 機能合はその成分名を併記性関与成分及び安全性を担保する必要がある成分 ) アミノ酸自動分析法もしくは高速液体クロマトグ 一般財団法人日本食品分析センター 登録試験機関又は登録検査機関 農業試験場等 ( 生鮮食品に限る ) その他の第三者機関 届出者又は利害関係者 標準作業手順書 操作手順 測定条件等できる限り試験方法について具体的に記載した資料該当なし 登録試験機関又は登録検査機関 農業試験場等 ( 生鮮食品に限る ) その他の第三者機関 届出者又は利害関係者 標準作業手順書 操作手順 測定条件等できる限り試験方法について具体的に記載した資料 試験機関の名称 ( あらかじめ規定されている場合のみ ) 及び分析機関の種類名称 : 一般財団法人日本食品分析センター種類 : 登録試験機関

44 別紙様式 (Ⅲ)-3 添付ファイル用 ラフ法アミノ酸自動分析法もしくは高速液体クロマトグラフ法 名称 : キリン株式会社種類 : 届出者 ( グループ会社 ) 安全性を担保する必要がある成分 分析方法 代替指標の場合はその成分名を併記 該当なし 試験機関の名称 ( あらかじめ規定されている場合のみ ) 及び分析機関の種類該当なし (5) 届出後における分析の実施に関する資料 ( 原料の基原の確認方法及び製 確認する項目 ( 基原等 ) 及び試験方法 試験機関の名称及び種類 確認の頻度 その他 品の崩壊性試験等を実施 する必要がある場合 その 方法及び頻度 ) あり なし 特になし (6) その他特記すべき事 項 注 ) 機能性関与成分が複数ある等 本様式に記載しきれない場合は 適宜記入欄を追加し 必要な事項を記載すること

45 別紙様式 (Ⅲ)-3 添付ファイル用 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 原材料及び分析に関する情報 第 1 生産 製造及び品質管理の体制 (1) 機能性関与成分を含ヘスぺリジン ( オレンジ由来 ) む原材料名 ( 届出食品が生鮮食品の場合は除く ) 第 2 食品の分析 (2) 機能性関与成分の定量試験 (3) 安全性を担保する必要がある成分の定量試験 あり ( 成分名 : ) なし (4) 届出後における分析の実施に関する資料 ( 機能性関与成分及び安全性を担保する必要がある成分 ) 試験機関の名称 試験機関の種類 分析方法を示す資料 届出者又は利害関係者で分析を実施する場合 その合理的理由試験機関の名称 試験機関の種類 分析方法を示す資料 届出者又は利害関係者で分析を実施する場合 その合理的理由機能性関与成分 分析方法 代替指標の場合はその成分名を併記 高速液体クロマトグラフ法 一般財団法人日本食品分析センター 登録試験機関又は登録検査機関 農業試験場等 ( 生鮮食品に限る ) その他の第三者機関 届出者又は利害関係者 標準作業手順書 操作手順 測定条件等できる限り試験方法について具体的に記載した資料該当なし 登録試験機関又は登録検査機関 農業試験場等 ( 生鮮食品に限る ) その他の第三者機関 届出者又は利害関係者 標準作業手順書 操作手順 測定条件等できる限り試験方法について具体的に記載した資料 試験機関の名称 ( あらかじめ規定されている場合のみ ) 及び分析機関の種類名称 : 一般財団法人日本食品分析センター種類 : 登録試験機関

46 別紙様式 (Ⅲ)-3 添付ファイル用 高速液体クロマトグラフ法 名称 : キリン株式会社種類 : 届出者 ( グループ会社 ) 安全性を担保する必要がある成分 分析方法 代替指標の場合はその成分名を併記 該当なし 試験機関の名称 ( あらかじめ規定されている場合のみ ) 及び分析機関の種類該当なし (5) 届出後における分析の実施に関する資料 ( 原料の基原の確認方法及び製 確認する項目 ( 基原等 ) 及び試験方法 試験機関の名称及び種類 確認の頻度 その他 品の崩壊性試験等を実施 する必要がある場合 その 方法及び頻度 ) あり なし 特になし (6) その他特記すべき事 項 注 ) 機能性関与成分が複数ある等 本様式に記載しきれない場合は 適宜記入欄を追加し 必要な事項を記載すること

47 別紙様式 (Ⅳ) 届出データベース入力画面 機能性表示食品届出食品情報様式 Ⅳ 商品名 キリンサプリヨーグルトテイスト 健康被害の情報のキリンビバレッジ株式会社対応窓口部署名等お客様相談室 電話番号 ファックス番号電子メールその他連絡対応日時 ( 曜 9:00~17:00( 土日祝日除く ) 日 時間等 ) お手紙の場合は以下に送付 東京都中野区中野四丁目 10 番 2 号中野セントラルパークサウスその他必要な事項キリンビバレッジ ( 株 ) お客様相談室宛 電子メールは以下のサイトより受付 組織図及び連絡フローチャートを添付すること( 非公開 ) その他添付ファイル( 非公開 ) [ は入力必須項目 ]

48 別紙様式 (Ⅴ)-1 添付ファイル用 複数の機能性に関する表示を行う等 必要な場合使用する 機能性の科学的根拠に関する点検表 1. 製品概要商品名機能性関与成分名表示しようとする機能性 キリンサプリヨーグルトテイストオルニチン モノグルコシルヘスペリジン ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性関与成分 ) 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性 ) 2. 科学的根拠 臨床試験及び研究レビュー共通事項 ( 主観的な指標によってのみ評価可能な機能性を表示しようとする場合 ) 当該指標は日本人において妥当性が得られ かつ 当該分野において学術的に広くコンセンサスが得られたものである ( 最終製品を用いた臨床試験又は研究レビューにおいて 実際に販売しようとする製品の試作品を用いて評価を行った場合 ) 両者の間に同一性が失われていないことについて 届出資料において考察されている 最終製品を用いた臨床試験 ( 研究計画の事前登録 ) UMIN 臨床試験登録システムに事前登録している注 1 ( 海外で実施する臨床試験の場合であって UMIN 臨床試験登録システムに事前登録していないとき )WHO の臨床試験登録国際プラットフォームにリンクされているデータベースへの登録をしている ( 臨床試験の実施方法 ) 特定保健用食品の表示許可等について ( 平成 26 年 10 月 30 日消食表第 259 号 ) の別添 2 特定保健用食品申請に係る申請書作成上の留意事項 に示された試験方法に準拠している 科学的合理性が担保された別の試験方法を用いている 別紙様式 (Ⅴ)-2を添付 ( 臨床試験の結果 ) 国際的にコンセンサスの得られた指針に準拠した論文を添付している注 1 査読付き論文として公表されている論文を添付している

49 別紙様式 (Ⅴ)-1 添付ファイル用 複数の機能性に関する表示を行う等 必要な場合使用する ( 英語以外の外国語で書かれた論文の場合 ) 論文全体を誤りのない日本語に適切に翻訳した資料を添付している 研究計画について事前に倫理審査委員会の承認を受けたこと 並びに当該倫理審査委員会の名称について論文中に記載されている ( 論文中に倫理審査委員会について記載されていない場合 ) 別紙様式 (Ⅴ) -3で補足説明している 掲載雑誌は 著者等との間に利益相反による問題が否定できる 最終製品に関する研究レビュー 機能性関与成分に関する研究レビュー ( サプリメント形状の加工食品の場合 ) 摂取量を踏まえた臨床試験で肯定的な結果が得られている ( その他加工食品及び生鮮食品の場合 ) 摂取量を踏まえた臨床試験又は観察研究で肯定的な結果が得られている 海外の文献データベースを用いた英語論文の検索のみではなく 国内の文献データベースを用いた日本語論文の検索も行っている ( 機能性関与成分に関する研究レビューの場合 ) 当該研究レビューに係る成分と最終製品に含有されている機能性関与成分の同等性について考察されている ( 特定保健用食品の試験方法として記載された範囲内で軽症者等が含まれたデータを使用している場合 ) 疾病に罹患していない者のデータのみを対象とした研究レビューも併せて実施し その結果を 研究レビュー報告書に報告している ( 特定保健用食品の試験方法として記載された範囲内で軽症者等が含まれたデータを使用している場合 ) 疾病に罹患していない者のデータのみを対象とした研究レビューも併せて実施し その結果を 別紙様式 (Ⅰ) に報告している 表示しようとする機能性の科学的根拠として 査読付き論文として公表されている 当該論文を添付している ( 英語以外の外国語で書かれた論文の場合 ) 論文全体を誤りのない日本語に適切に翻訳した資料を添付している PRISMA 声明 (2009 年 ) に準拠した形式で記載されている (PRISMA 声明 (2009 年 ) に照らして十分に記載できていない事項がある場合 ) 別紙様式 (Ⅴ)-3 で補足説明している ( 検索に用いた全ての検索式が文献データベースごとに整理された形で当該論文に記載されていない場合 ) 別紙様式 (Ⅴ)-5 その他の適切な様式を用いて 全ての検索式を記載している ( 研究登録データベースを用いて検索した未報告の研究情報についてその記載が当該論文にない場合 任意の取組として ) 別紙様式 (Ⅴ)-9

50 別紙様式 (Ⅴ)-1 添付ファイル用 複数の機能性に関する表示を行う等 必要な場合使用する その他の適切な様式を用いて記載している 食品表示基準の施行前に査読付き論文として公表されている研究レビュー論文を用いているため 上記の補足説明を省略している 各論文の質評価が記載されている注 2 エビデンス総体の質評価が記載されている注 2 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価が記載されている注 2 表示しようとする機能性の科学的根拠として 査読付き論文として公表されていない 研究レビューの方法や結果等について 別紙様式 (Ⅴ)-4を添付している データベース検索結果が記載されている注 3 文献検索フローチャートが記載されている注 3 文献検索リストが記載されている注 3 任意の取組として 未報告研究リストが記載されている注 3 3 参考文献リストが記載されている注 各論文の質評価が記載されている注 3 エビデンス総体の質評価が記載されている注 3 3 全体サマリーが記載されている注 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価が記載されている注 3 注 1 食品表示基準の施行後 1 年を超えない日までに開始 ( 参加者 1 例目の登録 ) された研究については 必須としない 注 2 各種別紙様式又はその他の適切な様式を用いて記載 ( 添付の研究レビュー論文において これらの様式と同等程度に詳しく整理されている場合は 記載を省略することができる ) 注 3 各種別紙様式又はその他の適切な様式を用いて記載 ( 別紙様式 (Ⅴ)-4 において これらの様式と同等程度に詳しく整理されている場合は 記載を省略することができる )

51 別紙様式 (Ⅴ)-4 表示しようとする機能性に関する説明資料 ( 研究レビュー ) 1. タイトル ( 項目 1) 標題 : オルニチンの睡眠の質向上に関する研究レビュー 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 機能性関与成分名 : オルニチン モノグルコシルヘスペリジン ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性関与成分 ) 表示しようとする機能性 : 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性 ) 作成日 :2017 年 1 月 27 日 届出者名 : キリンビバレッジ株式会社 2. 構造化抄録 ( 項目 2) 目的 オルニチンは ストレス応答を司る神経内分泌系の一つ視床下部 - 下垂体 - 副腎軸 (HPA 軸 ) を介して 睡眠の質の向上効果を発揮していると考えられている そして いくつかのヒト試験で当該効果について報告されている しかし 統合的に解析している研究レビュー等の文献が存在しなかったため ヒトに対する有効性については明確ではなかった そこで 健常者を対象として オルニチンの経口摂取による睡眠の質の向上効果をプラセボと比較して明らかにするために 網羅性を重視し研究デザインを絞ることなく 本研究レビューを実施した 方法 医中誌 web と PubMed を含む 4 つのデータベースを用い PICOS を中心とした適格基準により文献を抽出した 抽出された文献について バイアスリスク 非直接性 アウトカムの各効果指標を評価した そして バイアスリスク 非直接性 不精確 非一貫性 その他 ( 出版バイアス等 ) 効果指標を総合的に評価することにより エビデンス総体の質を評価した

52 別紙様式 (Ⅴ)-4 結果 適格基準により抽出された文献は 3 報であり いずれもオルニチン 400 mg/ 日を摂取する試験であった いずれの文献も研究の質は高く 非直接性に深刻な問題がなかったことから エビデンス総体の評価に採用できるものであった 睡眠の質評価には 全ての文献に共通して OSA 睡眠調査票 MA 版 1 が用いられており うち 2 報は睡眠に関する VAS 2 うち 1 報はアテネ不眠尺度 (AIS) 3 も使用されていた また 3 報中 2 報は飲酒負荷試験であり 被験者は少量の飲酒で睡眠の質に影響が出やすいアルコール分解能が弱い体質の者 ( フラッシャー ) に限定されており 1 報の被験者も疲れ気味で活気が低めのオフィスワーカーという特性があった いずれの試験でも 効果指標の結果にバラツキが見られたが 睡眠の質の向上効果が確認された 非直接性 非一貫性 出版バイアス 効果指標の評価に軽度な問題があったものの エビデンスの強さを総合的に判断し エビデンス総体の総括は 機能性について示唆的な根拠がある とした 1 OSA 睡眠調査票 MA 版 : 起床時の眠気や睡眠の内省といった主観的な睡眠感を測定する指標として日本人用に開発された指標 2 VAS: Visual Analog Scale の略で 現在の身体 精神的状態などについて直線状のどの位置にあるかを示す視覚的評価スケール 3 アテネ不眠尺度 (AIS): 世界保健機関 (WHO) が中心になって設立した 睡眠と健康に関する世界プロジェクト が 2000 年に作成した世界共通の不眠症判定法 結論 オルニチンは 1 日あたり 400 mg 摂取することで 健常者の睡眠の質を向上させる効果について 示唆的な根拠があることが示された 本機能は 主観的指標のみから得られた結論であるため 今後 客観的評価を用いた研究による解明が求められる はじめに 3. 論拠 ( 項目 3) 睡眠には 心身の疲労を回復する働きがあり 睡眠が量的に不足したり 質的に悪化したりすると健康上の問題や生活への支障が生じる 1) しかしながら ここ数年の国民健康 栄養調査においては 睡眠全体の質に満足できていない人の有訴者率は 20% 前後で推移している 2) つまり 睡眠の質の低下が 現代人の健康状態に負の影響を与えているといえる 実際 厚生労働省の情報サイトに掲載されている e- ヘルスネット の休養 こころの健康に関する 睡眠と生活習慣病との深い関係 の項目では 質の悪い睡眠は生活習慣病のリスクを高めるとされている 3) 一方 厚生労働省の e- ヘルスネット の 快眠と生活習慣 では 睡眠の質を構成する要素である 寝付き や 深い睡眠 を説明することにより 快眠の

53 別紙様式 (Ⅴ)-4 重要性が述べられている 3) また 快眠は 適度な運動や入浴時間 規則正しい生活 適切な食事内容などの良い生活習慣から得られるということも述べられている 3) よって 快眠 の機能性は健康の維持 増進の範囲内であると考えられる 快眠といった睡眠の質の向上をもたらすことは健康維持 増進に寄与するといえる オルニチンはアミノ酸の一種でシジミ等の食品に広く含まれ 国内で味噌汁や清涼飲料等の加工食品として利用されるなど 豊富な食経験がある食品素材である 尿素回路のアミノ酸であるオルニチンは 古くより肝臓のアンモニア解毒能を上げることが知られている 4) 最近 オルニチンが神経内分泌系の一つである HPA 軸が司るストレス反応を抑制する効果があることが報告されるようになった 5),6),7) また 近年の睡眠とストレスの分子メカニズムに関する研究から HPA 軸に起因するストレス反応の亢進が睡眠の質の悪化につながることも明らかになりつつある 8) これらの知見は 最近報告されているオルニチンの睡眠の質を向上させる効果を裏付ける知見と考えられる そこで リサーチクエスチョンを オルニチンは睡眠の質を向上させるか に設定し 本研究レビューを行った ( 参考文献 ) 1) 厚生労働省健康づくりのための睡眠指針 ) 厚生労働省国民健康 栄養調査報告 ( 平成 26 年ほか ) 3) 厚生労働省情報評価委員会休養 こころの健康 e- ヘルスネット 4) ヴォート生化学 ( 下 ) 第 3 版東京化学同人 p777~779 5) Kurata K et al., Nutr Neurosci Nov;14(6): ) Kokubo T et al., Biopsychosoc Med Feb 18;7(1):6 7) Kurata K et al., Neurosci Lett Jan 11;506(2): ) Hori H et al., J Psychiatr Res Sep;45(9): 目的 ( 項目 4) オルニチンは ストレス応答を司る神経内分泌系の一つ HPA 軸を介して 睡眠の質の向上効果を発揮していると考えられている そして いくつかのヒト試験で当該効果について報告されている しかし 統合的に解析している研究レビュー等の文献が存在しなかったため ヒトに対する有効性については明確ではなかった そこで 健常者を対象として オルニチンの経口摂取による睡眠の質の向上効果をプラセボと比較して明らかにするために 網羅性を重視し研究デザインを絞ることなく 本研究レビューを実施した 方法 5. プロトコールと登録 ( 項目 5) 本研究レビューのプロトコールは 研究者 E F G の同意の上で決定し その通りに研究を実施した UMIN-CTR への登録は実施しなかった

54 別紙様式 (Ⅴ)-4 6. 適格基準 ( 項目 6) 適格基準となる PICOS の設定は以下とした P(Participants): 被験者健常者 ( 未成年 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦 疾病に罹患している者を除く ) I(Interventions): 介入オルニチンの経口摂取 ( 食品形態 塩形態は問わない ) とした 網羅的解析の観点から 研究の介入期間と追跡期間は特に限定しなかった C(comparators): 比較対照群オルニチンを含まない食品 ( プラセボ ) を経口摂取する群とした O(outcomes): 評価項目 睡眠の質の向上 をアウトカムとした S(study design): 研究デザイン網羅性を重視して 研究デザインは絞らなかった 発表の言語は英語及び日本語に限定した 発表形態は査読のある雑誌に掲載された原著論文とし 総説 学会抄録 書籍等の論文形式でないものは記述内容が十分でないと考えられるため除外することとした 通常の日本人が経験することが想定しにくい程度の特別な負荷 または特殊な環境 状態で検討された論文は除外することとした また 非健常者が含まれている論文であっても 健常者と区別した層別解析がされている論文については採択することとした 7. 情報源 ( 項目 7) (1) 文献検索データベース 1 医中誌 web 2Pub Med 3Natural Medicine Comprehensive Database 4WHO Technical Report Series; 916 DIET, NUTRITION AND THE PREVENTION OF CHRONIC DISEASES の 4 つのデータベースを用いて収集した (2) 臨床試験登録のデータベース 1University Hospital Medical Information Network-Clinical Trials Registry(UMIN-CTR) 2Japan Pharmaceutical Information Center Clinical Trials Information( 日本医薬情報センター臨床試験情報 (JAPIC-CTI)) 3 The Japan Medical Association Center for Clinical Trials ( 公益社団法人日本医師会治験促進センター (JMACCT-CTR)) 4International Clinical Trials Registry Platform(ICTRP) 5ClinicalTrials.gov 6The International Standard Randomised Controlled Trial Number Register (the ISRCTN registry) の 6 つのデータベースを用いて収集した 8. 検索 ( 項目 8)

55 別紙様式 (Ⅴ)-4 1 医中誌 web 2Pub Med 3Natural Medicine Comprehensive Database 4WHO Technical Report Series; 916 DIET, NUTRITION AND THE PREVENTION OF CHRONIC DISEASES の文献検索データベースの検索式を下記に示した 検索の基本姿勢として 網羅性を重視したため 研究デザインを絞ることなく検索を実施した 検索対象範囲は 2016 年 ( 検索時点 ) にそれぞれのデータベースに掲載されている全ての文献とした 検索は 1 と 2 については A B C D 3 については A 4 については F が実施した 1 医中誌 web # 1 オルニチン OR Ornithine 2 and ( 睡眠 OR rest ) 3 and ( 原著論文 ) 検索式 2Pub Med # 1 検索式 1"L-Ornithine" OR "(S)-2,5-Diaminovaleric acid" OR "5-Amino-L-norvaline" OR "(S)-2,5-Diaminopentanoic acid" 2"sleep" OR "sleeping" OR "rest" OR "slumber" 3 AND 4 "human" 5 "Meta-analysis" OR "Systematic Review" 6 "Clinical Trial" OR "RCT" 7 (3 AND 4) OR (3 AND 5) OR (3 AND 6) 3Natural Medicine Comprehensive Database 4WHO Technical Report Series; 916 DIET, NUTRITION AND THE PREVENTION OF CHRONIC DISEASES # 検索式 1 Ornithine 9. 研究の選択 ( 項目 9) (1) スクリーニング方法 ( 項目 9a) 論文選択において 1 次スクリーニング ( 抄録確認レベル ) と 2 次スクリーニング ( 本文レベル ) は ともに E と F が独立して実施した その後 2 人で照合して 一致していない論文については両者が協議の上で決定した それでも不一致である場合には G に判断を委ねた (2) 適格性 ( 項目 9b) 該当する論文の選択は 適格基準 ( 項目 6) に基づき スクリーニングを実施した (3) 採択基準 ( 項目 9c) 研究の異質性が無視できないことを考慮し メタアナリシスは実施しなかった

56 別紙様式 (Ⅴ) データの収集プロセス ( 項目 10) 採用文献からデータ項目 ( 項目 11) を収集し アウトカムに関連したデータを抽出した この作業は E と F が独立して実施し 不一致がある場合には両者が協議して決定した それでも不一致である場合には G に判断を委ねた なお 論文中に記載がなかった被験者情報 ( 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦の参加の有無 ) 試験脱落者数の有無 ランダム化の方法 割り付けの隠蔵の方法 アウトカム評価者の盲検性バイアスの有無 選択的アウトカムの有無 効果指標の数値 追跡期間について 著者に問い合わせて確認した 11. データ項目 ( 項目 11) 評価対象文献において 研究デザイン セッティング 対象者特性 介入 対照 主要アウトカム 副次アウトカム 有害事象の有無 査読の有無について抽出して 別紙様式 (V)-7 に記載した 12. 個別研究のバイアス リスク ( 項目 12) いずれの作業も E と F が独立して実施し 不一致がある場合には両者が協議して決定した それでも不一致である場合には G に判断を委ねた (1) バイアス リスク ( 項目 12a) バイアスリスクの評価は ランダム化 割り付けの隠蔵 盲検性バイアス ( 参加者 アウトカム評価者 ) 症例減少バイアス (ITT/FAS/PPS 不完全アウトカムデータ ) 選択的アウトカム報告 その他のバイアスの 8 項目について 下記の通り設定した基準により 3 段階で評価した バイアスリスクのまとめは 下記項目の 0~-2 の値の和で判断した 和が -5 以上を 0: バイアスリスク低 -6~-12 を -1: バイアスリスク中 -13 以下を -2: バイアスリスク高 とした また バイアスリスク高の文献は除外することとした ランダム化 割付の隠蔵 0: 詳細に記載があり 適切に実施されていることが明確な場合 -1: 記載はあるが 具体的な方法の説明がないなど適切に実施されているか疑われる場合 -2: 記載がない または 記載はあるが重大な問題がある場合 盲検性バイアス ( 参加者 ) 0: ダブルブラインドの記載がある場合 -1: シングルブラインドの記載がある場合 -2: 記載がない または 記載はあるが重大な問題がある場合 盲検性バイアス ( アウトカム評価者 ) 0: 詳細に記載があり 適切に実施されていることが明確な場合 -1: 記載はあるが 具体的な方法の説明がないなど適切に実施されているか

57 別紙様式 (Ⅴ)-4 疑われる場合 -2: 記載がない または 記載はあるが重大な問題がある場合 症例減少バイアス (ITT FAS PPS) 0: 解析対象が ITT FAS と判断できる場合 -1: 解析対象が PPS と判断できる場合 -2: 記載がなく判断ができない場合 症例減少バイアス ( 不完全アウトカムデータ ) 0: アウトカムデータの欠損数及び理由が介入群 対照群で同等と判断される場合 -1: アウトカムデータの欠損数及び理由が介入群 対照群で軽度の不均衡がある場合 -2: 記載がない または 記載はあるが重度の不均衡がある場合 選択的アウトカム報告 0: 試験計画書通りのアウトカム評価が行われている場合 -1: 試験計画書通りでないが研究レビューに影響が少ない場合 もしくは 計画書が特定できない場合 -2: 試験計画書通りでなくアウトカム評価に重大な問題がある場合 その他のバイアス 0: 上記バイアス項目以外にバイアスリスクが特に見当たらない場合 -1: 上記バイアス項目以外に軽度のバイアスリスクがある場合 -2: 上記バイアス項目以外に重度のバイアスリスクがある場合 (2) 非直接性 ( 項目 12b) 各採用文献と本研究レビューの PICO との非直接性は 下記の通り設定した基準により 3 段階で評価した そして PICO との非直接性をまとめとして総合的に評価した 原則として -1 以上と評価された試験を エビデンス総体の質評価に用い エビデンス総体の質評価も下記の基準を用いた 0: 問題なし -1: 軽度な問題がある -2: 深刻な問題がある ( 見過ごせないもの ) (3) 不精確 ( 項目 12c) 主要アウトカムの例数を元に 下記の通り設定した基準により 3 段階でエビデンス総体の質を評価した 0: 最適情報量 (OIS*) を上回る -1: 実績のある数値または経験的な閾値

58 別紙様式 (Ⅴ)-4-2: 最適情報量や実績のある数値または経験的な閾値を下回る * 最適情報量 (OIS): 単一試験のためのサンプルサイズ計算により算出される例数 ( サンプル数 )(Pogue and Yusuf, Controlled Clinical Trials, 1997;18: ) (4) 非一貫性 ( 項目 12d) そもそも非一貫性は 各研究間のばらつきを示すもので メタアナリシスを含まない定性的な評価においての判断基準はない そこで 本研究レビューでは下記の 5 段階の基準を設定し エビデンス総体の質を評価した 0: 効果が全て肯定的であり 異なる複数のタイムポイントや方法で同じ指標を測定した場合でも 結果が一貫している -1: 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている -2: 肯定的な効果と否定的な効果の論文が同数ある -3: 否定的な効果の論文数が肯定的な論文数を上回っている -4: 効果が全て否定的である 13. 要約尺度 ( 項目 13) 各効果指標について 各群内の前後の値 平均差 p 値 介入群とプラセボ群間の平均差 p 値を評価した ( 別紙様式 (V)-11 参照 ) エビデンス総体の質評価は 下記の評価基準を用いて 採用された文献を総合的に評価した 0: 効果に強く確信がある -1: 効果に中程度の確信がある -2: 効果に対する確信は限定的である 14. 結果の統合 ( 項目 14) メタアナリシスを実施していないため対応していない 15. 全研究のバイアス リスク ( 項目 15) (1) 臨床試験登録の検索 ( 項目 15a) 出版バイアスを回避するために 1UMIN-CTR 2JAPIC-CTI 3 JMACCT-CTR 4ICTRP 5ClinicalTrials.gov 6The ISRCTN registry について キーワードを下記の通り設定し 検索を行った 検索は 1 は 2016 年 8 月 25 日 2~6 は 2016 年 9 月 27~28 日に行った 出版バイアスは 下記の 3 段階の評価基準を設定し評価した キーワード # 1 検索式オルニチン ornithine (S)-2,5-diaminovaleric acid 5-amino-L-norvaline (S)-2,5-diaminopentanoic acid

59 別紙様式 (Ⅴ) ~6 ornithine オルニチン ornithine 出版バイアスの評価基準 : 0: 出版バイアスが認められない -1: 出版バイアスが存在する可能性がある -2: 出版バイアスの存在が強く疑われる (2) 著者等への問い合わせ ( 項目 15b) 被験者の詳細 試験脱落者の有無 ランダム化の方法 割り付けの隠蔵の方法 アウトカム評価者の盲検性バイアスの有無 選択的アウトカム報告の有無 効果指標の数値 追跡期間について著者へ問合せを実施した その結果 いずれの論文にも被験者に妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦は含まれていなかったこと 脱落者が無かったこと ランダム化が適切に行われたこと 割り付けの隠蔵が適切に行われたこと 後観察を実施しなかったことを確認した また 文献 3 においてアウトカム評価者の盲検性バイアス 選択的アウトカム報告に問題があったことを確認した (3) ファンネル プロット ( 事後メタアナリシス時 )( 項目 15c) メタアナリシスを実施していないため対応していない (4) 研究内での選択的報告とその他バイアス ( 項目 15d) 研究内で選択的な報告をすべき事項はなかった その他バイアスは 著者の多様性について考慮した 16. 追加的解析 ( 項目 16) メタアナリシスを実施していないため対応していない 結果 17. 研究の選択 ( 項目 17) 対象論文の抽出までのフローチャートを以下に示した 文献検索データベースによる検索で抽出された 119 編の文献から 適格基準に合致する文献を 1 次スクリーニングで 8 編に さらに 2 次スクリーニングで 3 編に絞り込み 採用文献とした 採用文献は別紙様式 (V)-7 に採用文献リストとしてまとめ 2 次スクリーニングで除外した 5 編についても その理由とともに除外文献リストとして別紙様式 (V)-8 にまとめた

60 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 データベース医中誌 web: ヒト介入試験 16 報 データベース ( PubMed: ヒト介入試験 60 報 PubMed: メタアナリシス 1 報 1 報重複 PubMed:Clinical Trial or RCT 16 報 15 報重複 ) PubMed 61 報 データベース Natural Medicine Comprehensive Database 1 報 データベース WHO Technical Report Series; 916 DIET, NUTRITION AND THE PREVENTION OF CHRONIC DISEASES 41 報 データベース検索により特定された文献 ( 重複を除き )(n=119) 他の情報源から特定された文献 (n= 0) 適格基準による一次スクリーニングの対象文献 (n=119) 除外文献 (n=111) 論文を精査した上での 適格基準による二次スクリーニングの対象文献 (n=8) 除外文献 (n=5) 適格基準により 採用文献とした文献 (n=3) バイアスリスク評価により 質が低いと判断した文献 (n=0) 定性評価 ( エビデンス総体作成 ) に用いた文献数 (n=3) メタアナリシスを行った文献数 (n= *) * メタアナリシスを実施せず 18. 研究の特性 ( 項目 18) 抽出された対象研究 3 編は 別紙様式 (V)-7 に示したように以下の特徴があっ

61 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 た Miyake らの研究 ( 文献 1) は 英語で記述されていた 被験者は健常男女成人のオフィスワーカー 52 名 (30 歳から 60 歳 POMS( 気分プロフィール尺度 ) 1 の疲労のスコアが 50 以上 活気のスコアが 50 以下の者 ) であった 試験デザインは プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間試験で プラセボ群 26 名 オルニチン群 26 名であった オルニチンを 1 日あたり 400 mg( オルニチン塩酸塩として 500 mg) 8 週間就寝前に継続摂取させていた アウトカムは オルニチン摂取開始 0 から 8 週目まで毎週 OSA 睡眠調査票 MA 版を 4 週おきに AIS を 2 週おきに POMS 血中コルチゾール 血中 DHEA-S 血中コルチゾール /DHEA-S 比を測定しており そのうち睡眠の質に関する調査は OSA 睡眠調査票 MA 版と AIS であった 利益相反 (COI) はなかった Kokubo らの研究 ( 文献 2) は 英語で記述されており 2 つのヒト試験を含んでいた 本レビューではそのうち 睡眠の質を評価している 1 つの試験を採用した 被験者はキリンホールディングス株式会社の従業員 健常男女成人でフラッシャー 11 名であった 試験デザインは プラセボ対照ランダム化二重盲検クロスオーバー試験であった 夕食後 2 時間後に 30 分で飲酒をし その 30 分後にオルニチンを 400 mg( オルニチン塩酸塩として 500 mg) 単回摂取していた 評価対象とした試験のアウトカムはオルニチン摂取翌朝の起床直後の POMS OSA 睡眠調査票 MA 版 睡眠の質に関する VAS 唾液コルチゾール 唾液 siga 唾液アミラーゼを測定しており そのうち睡眠の質に関する調査は OSA 睡眠調査票 MA 版と VAS であった 利益相反 (COI) はなかった Kokubo らの研究 ( 文献 3) は 英語で記述されていた 被験者はキリンホールディングス株式会社の従業員 健常男女成人で 31 名 ( 内フラッシャー 11 名 ) であった 試験デザインは プラセボ対照ランダム化二重盲検クロスオーバー試験であった 夕食後 3 時間後に 30 分で飲酒をし その 30 分後にオルニチンを 400 mg( オルニチンアスパラギン酸塩として 800 mg) 単回摂取していた 主要アウトカムは飲酒直後と就寝前の酔い感調査 オルニチン摂取翌朝の起床直後の OSA 睡眠調査票 MA 版 睡眠の質に関する VAS を測定しており そのうち睡眠の質に関する調査は OSA 睡眠調査票 MA 版 VAS であった 本研究では 全被験者での解析の他に 非フラッシャーとフラッシャーに分けた層別解析も行っていた そして 試験に用いられた飲酒量は 非フラッシャーにとって睡眠感の悪化など気分に悪影響を与えるには不十分で フラッシャーにのみ悪影響が出る量であったと考察されていた 利益相反 (COI) に関する記述はなかった 著者に問い合わせたところ いずれの文献でも 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦は含まれていなかったこと 脱落者はいなかったこと 後観察は実施しなかったことが確認された 1 POMS( 気分プロフィール尺度 ):POMS は Profile of Mood States の略で 緊張 抑うつ 怒り 活気 疲労 混乱 の 6 つの尺度から気分や感情を測定する方法 ( 採用文献 ) 1) Miyake M et al., Nutr. J Jun 13;53:1-8 2) Kokubo T et al., Biopsychosoc. Med Feb 7;6:1-6

62 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 3) Kokubo T et al., 薬理と治療 ;3: 研究内のバイアス リスク ( 項目 19) (1) バイアスリスクの評価 ( 別紙様式 (V)-11 参照 ) 文献 はいずれも バイアスリスク低 (0) であった いずれも研究の質は高かったため バイアスリスクは問題なしと考えられた (2) 非直接性の評価 ( 別紙様式 (V)-11 参照 ) 文献 1 は いずれの項目も問題はなく 文献 2 3 は被験者がフラッシャーであることから対象について 軽度な問題あり (-1) と評価した したがって それぞれの試験の PICO に対する非直接性の総合的な評価 ( まとめ ) は 文献 1 は問題なし (0) 文献 2 3 は軽度な問題あり (-1) と評価した (3) 不精確の評価 ( 別紙様式 (V)-13 参照 ) 対象となった例数は 文献 1 が 26 例 文献 2 が 11 例 文献 3 が 11 例で 合計は 48 例であった 以上より 実績のある数値または経験的な閾値 (-1) と評価した (4) 非一貫性の評価 ( 別紙様式 (V)-13 参照 ) すべての論文でオルニチン摂取群に有意な睡眠の質の改善効果が確認された しかし 効果が得られた項目にバラツキがあることから 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている (-1) が妥当と判断した 20. 個別の研究の結果 ( 項目 20) 文献 1 の継続摂取の評価では OSA 睡眠調査票 MA 版の 入眠と睡眠維持 の 4 週目 ( 平均差 4.9 points p=0.027) 睡眠時間 の 5 週 ( 平均差 3.9 points p=0.025) 6 週 ( 平均差 4.3 points p=0.042) 7 週目 ( 平均差 6.2 points p=0.011) AIS の 4 週目 ( 平均差 -1.7 points p=0.035) でオルニチン摂取群に有意な睡眠の質の向上効果が確認された 文献 2 の単回摂取の評価では OSA 睡眠調査票 MA 版の 睡眠時間 ( 平均差 6.0 points p=0.034) VAS の 目覚め気分 ( 平均差 mm 0.045) 起床時の疲れ ( 平均差 mm p=0.012) 起床時のだるさ ( 平均差 mm p=0.033) でオルニチン摂取群に有意な睡眠の質の向上効果が確認された 文献 3 の単回摂取の評価については 設定された飲酒量で非フラッシャーに睡眠の質などで悪影響を与えることは不十分であるとの考察から判断し フラッシャーに限定した解析を本レビューの評価対象とした OSA 睡眠調査票 MA 版の 入眠と睡眠維持 ( 平均差 7.8 points p=0.03) VAS の 起床時の疲れ ( 平均差 mm p=0.01) と 満足な睡眠 ( 平均差 mm p=0.01) でオルニチン摂取群に有意な睡眠の質の向上効果が確認された 以上の採用した文献より抽出した結果を総合的に判断し オルニチンの睡眠の質の向上効果は 効果に中程度の確信がある (-1) と判断した 21. 結果の統合 ( 項目 21) メタアナリシスを実施していないため対応していない

63 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 22. 全研究のバイアス リスク ( 項目 22) 全研究のバイアス リスクを別紙様式 (V)-13 にまとめた 全体のバイアス リスクは問題なし (0) 非直接性は軽度な問題あり (-1) 不精確は実績のある数値または経験的な閾値 (-1) 非一貫性は肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている (-1) であった 出版バイアスを回避するために 1UMIN-CTR 2JAPIC-CTI 3JMACCT-CTR 4 ICTRP 5ClinicalTrials.gov 6The ISRCTN registry にヒト試験の登録があるか検索した その結果 のデータベースにそれぞれ 5 件 42 件 76 件 2 件のヒト試験の登録されていることが分かった 他方 2 と 3 のデータベースには 登録はなかった 登録されていたいずれの試験も 本研究レビューの PICO に合致した試験は確認されなかったため 出版バイアスは低いと考えられた しかし これらヒト試験の事前登録データベースの活用が十分に進んでいるとはいえないため 出版バイアスが存在する可能性がある (-1) と判断した なお その他のバイアスとして 抽出された文献が全て同一グループから報告されていることが挙げられた 23. 追加的解析 ( 項目 23) メタアナリシスを実施していないため対応していない 考察 24. エビデンスの要約 ( 項目 24) (1) 有効性についてオルニチン摂取によって 睡眠の質の向上効果が認められた 本レビューで認められた効果は主観的評価によって得られた結果であり 客観的な効果について更なる研究が必要と考えた (2) 機能性関与成分の定量的 定性的同等性についてオルニチンアスパラギン酸塩を 800 mg 含有する当該製品は 機能性関与成分のオルニチンが 400 mg 含まれる 本研究レビューで採用したいずれの文献もオルニチン 400 mg の効果を示したものなので 定量的かつ定性的に同一であると考えられる なお オルニチンアスパラギン酸塩については アスパラギン酸の睡眠への影響を考慮する必要があるが オルニチン塩酸塩で同じ効果が発揮されていること また アスパラギン酸が睡眠に影響を及ぼすことは報告されていないことから アスパラギン酸による睡眠の質への影響は少ないと考えられる (3) 研究の外挿性 ( 研究対象とは異なる特性を持つ集団に対しても結果が当てはまるかどうか ) について採用文献は全て日本で実施されたヒト試験の報告であったため 人種に関する外挿性に関しては 問題ないと考えた 一方で それぞれの文献の対象者は 疲労気味であったり 飲酒負荷を受けたりなど 睡眠の質が悪化しやすい集団であったが 健常者が日常生活で通常経験する範囲内のものであり オルニチンの睡眠の質の向上効果に大きな影響を与えるとは考えにくく 健常者全般を対象にできると考える

64 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 (4) エビデンス総体 ( 研究の妥当性 信頼性 ) について本研究レビューのアウトカムである睡眠の質向上効果について 全体のバイアス リスクは問題ないと評価したが 非直接性 不精確 非一貫性 出版バイアス 評価指標のまとめに それぞれ軽度な問題があると評価した 各アウトカムのエビデンスの強さとエビデンス総体の総括に関しては 上記項目を以下の 6 段階の評価基準を用いて総合的に評価した ( アウトカムが 1 つの場合 両評価は同一となる ) その結果 エビデンス総体の総括は 機能性について示唆的な根拠がある (C) と評価した A: 機能性について明確で充分な根拠がある B: 機能性について肯定的な根拠がある C: 機能性について示唆的な根拠がある D: 機能性について示唆的な根拠が少数ながら存在するが不十分 E: ヒトでの効果確認例がなく 根拠レベルの評価不能 F: 機能性について否定的な根拠がある あるいは 根拠情報とみなせるものがほとんどない (5) 有害事象について採用文献には 機能性関与成分の有害性や医薬品との相互作用の有無など 健康被害に通じる特筆すべき報告はなかったため 有害事象が起こる可能性は低いと考えられた (6) 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性について本研究レビューにより オルニチン摂取により睡眠の質の向上効果が確認された OSA 睡眠調査票 MA 版の 入眠と睡眠維持 睡眠時間 と VAS の 起床時の疲れ について 3 報中 2 報で効果が見られており オルニチンに特徴的であると考えられた 厚生労働省の e- ヘルスネット の休養 こころの健康に関する 快眠と生活習慣 の項目では 睡眠の質を構成する要素である 寝付き や 深い睡眠 を説明することにより 快眠の重要性が述べられている オルニチンの効果の特徴は 入眠と睡眠維持 と 睡眠時間 が改善する点にあり 寝付き や 深い睡眠 と強く関連しているといえる したがって これらの特徴を考慮して 本研究レビューにより表示しようとする機能性は 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています とした 25. 限界 ( 項目 25) (1) 研究レベルとアウトカムレベルでの限界の記述 ( 項目 25a) 本研究には 下記の通り いくつかの限界と問題点があると考える 1 採用した文献が同じ研究グループから報告されている点 2 対象となった 1 次研究の中にクロスオーバー試験が含まれており 順序効果の存在については否定できない点 3 文献 1 で 被験者がやや疲れ気味のオフィスワーカー (30 歳から 60 歳で

65 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 フルタイムの仕事を持っていて ( シフトワーカーは除く ) POMS の疲労のスコアが 50 以上で活気のスコアが 50 以下の被験者 ) となっている点 4 文献 2 3 がアルコール負荷試験であり対象者がフラッシャーとなっている点 5 いずれの文献も 用いられている評価指標は主観的な指標に限られている点 (2) レビューレベルでの限界の記述 ( 項目 25b) 医中誌 web Pub Med を中心に 4 つのデータベースを用いた網羅的検索と 出版バイアス リスク低減のための UMIN-CTR を代表とした 6 つのヒト試験登録データベースの検索を実施したが 下記の通りいくつかの限界があると考える 1 英語と日本語以外で記載されていて有効性のエビデンスとなる文献が検索から漏れている可能性がある点 2 上記データベース以外のデータベースに掲載されている文献やヒト試験 ハンドサーチでしか収集できない文献などが漏れている可能性がある点 3 食品素材の機能性について UMIN-CTR をはじめとしたヒト試験登録データベースの活用が十分には進んでいない点 4 メタアナリシスを実施できなかった点 26. 結論 ( 項目 26) 本研究レビューにより 健常者においてオルニチン摂取による睡眠の質向上効果が確認された 効果が得られた項目にバラツキが見られるなか OSA 睡眠調査票 MA 版の 入眠と睡眠維持 睡眠時間 と VAS の 起床時の疲れ について 3 報中 2 報で効果が見られており オルニチンに特徴的であると考えられた 本効果は 主観的指標によって得られた結果をもとにして評価されたものであるため 客観的指標を用いたさらなる研究が今後求められる 27. 資金源 ( 項目 27) (1) 研究レビューの資金源とその他の支援 ( 項目 27a) 本研究レビューは キリン株式会社及び協和発酵バイオ株式会社によって実施され 資金源は両社であった (2) 研究レビューにおける資金提供者の役割 ( 項目 27b) 本研究レビューにおいて 研究者 ( 両社社員 ) の役割は下記の通りであった レビューワー A( 生物学系博士 協和発酵バイオ株式会社ヘルスケア商品開発センター ): 文献検索のキーワード選定 検索の実施レビューワー B( 生物学系博士 協和発酵バイオ株式会社ヘルスケア商品開発センター ): 文献検索のキーワード選定 検索の実施レビューワー C( 生物学系博士 協和発酵バイオ株式会社ヘルスケア商品開発センター ): 文献検索のキーワード選定 検索の実施レビューワー D( 工学系学士 協和発酵バイオ株式会社ヘルスケア商品開発センター ): 文献検索のキーワード選定 検索の実施レビューワー E( 生物学系博士 キリン株式会社 R&D 本部健康技術研究所 ):

66 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 レビュープロトコールの作成 検索結果からのスクリーニング 文献の質の評価 レビューの作成レビューワー F( 工学系修士 キリン株式会社 R&D 本部健康技術研究所 ): レビュープロトコールの作成 検索結果からのスクリーニング 文献の質の評価 レビューの作成レビューワー G( 生命科学系修士 キリン株式会社 R&D 本部研究開発推進部 ): レビュープロトコールの作成 総括 PRISMA 声明チェックリスト (2009 年 ) の準拠 おおむね準拠している

67 別紙様式 (Ⅴ)-5 様式例より改変 データベース検索結果 ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト タイトル : オルニチンの睡眠の質向上に関する研究レビューリサーチクエスチョン : オルニチンは睡眠の質を向上させるか? データベース : 医中誌 web 日付 :2016 年 5 月 12 日 検索者 :A B C D # 検索式 文献数 1 オルニチン OR Ornithine 2,972 2 and ( 睡眠 OR rest ) 20 3 and ( 原著論文 ) 15 データベース :PubMed 日付 :2016 年 5 月 12 日検索者 :A B C D # 検索式文献数 1 1"L-Ornithine" OR "(S)-2,5-Diaminovaleric acid" OR "5-Amino-L-norvaline" OR "(S)- 2,5-Diaminopentanoic acid" 2"sleep" OR "sleeping" OR "rest" OR "slumber" 3 1 AND 2 4 "human" 5 "Meta-analysis" OR "Systematic Review" 6 "Clinical Trial" OR "RCT" 7 (3 AND 4) OR (3 AND 5) OR (3 AND 6) 59 データベース :Natural Medicine Comprehensive Database 日付 :2016 年 9 月 27 日検索者 :A # 検索式文献数 1 Ornithine 1 データベース :WHO Technical Report Series; 916 DIET, NUTRITION AND THE PREVENTION OF CHRONIC DISEASES 日付 :2016 年 9 月 27 日 検索者 :F # 検索式 文献数 1 Ornithine 41 和文 英文検索で論文に重複は無い 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

68 別紙様式 (Ⅴ)-6 様式例より改変 文献検索フローチャート ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト データベース医中誌 web: ヒト介入試験 16 報 データベース ( PubMed: ヒト介入試験 60 報 PubMed: メタアナリシス 1 報 1 報重複 PubMed:Clinical Trial or RCT 16 報 15 報重複 ) PubMed 61 報 データベース Natural Medicine Comprehensive Database 1 報 データベース WHO Technical Report Series; 916 DIET, NUTRITION AND THE PREVENTION OF CHRONIC DISEASES 41 報 データベース検索により特定された文献 ( 重複を除き ) (n=119) 他の情報源から特定された文献 (n= 0) 適格基準による一次スクリーニングの対象文献 (n=119) 除外文献 (n=111) 論文を精査した上での 適格基準による二次スクリーニングの対象文献 (n=8) 除外文献 (n=5) 適格基準により 採用文献とした文献 (n=3) バイアスリスク評価により 質が低いと判断した文献 (n=0) 定性評価 ( エビデンス総体作成 ) に用いた文献数 (n=3) メタアナリシスを行った文献数 (n= *) * メタアナリシスを実施せず 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

69 別紙様式 (Ⅴ)-7 様式例より改変 採用文献リスト ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト No. 筆頭著者名掲載雑誌タイトル研究デザインセッティング対象者特性介入対照主要アウトカム副次アウトカム害 査読の有無 1 Miyake M Nutr. J Jun 13 巻 53 号 1-8 ページ Randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of the effects of L- ornithine on stress markers and sleep quality in healthy workers プラセボ対照ランダム化二重盲日本検並行群間試験 選択基準健常男女成人のオフィスワーカー (30 歳から 60 歳でフルタイムの仕事を持っていて ( シフトワーカーは除く ) POMS の疲労のスコアが 50 以上で活気のスコアが 50 以下の被験者 ) プラセボ 26 名 オルニチン 26 名 除外基準喫煙者 妊娠 授乳中の女性 ストレス 疲労 睡眠関連のサプリメント 薬を摂取している被験者 及び糖尿病 肝臓 腎臓 高血圧 虚血性心疾患 耐糖能に異常の履歴のある者 オルニチン塩酸塩 500 mg ( オルニチンとして 400 mg) ( 協和発酵バイオ ) 及び結晶セルロース 160 mg(fd- 301( 旭化成化学 )) を含むハードカプセルを 8 週間就寝前に毎日摂取 プラセボ ( 結晶セルロース 560 mg( 旭化成化学 )) AIS 不眠尺度 POMS 気分プロフィール尺度 ( 緊張 心配 抑うつ 怒り 敵意 活気 疲労 混乱 ) OSA 睡眠調査票 MA 版 ( 起床時眠気 入眠と睡眠維持 夢み 疲労回復 睡眠時間 ) 血中コルチゾール 血中 DHEA-S 血中コルチゾール / DHEA-S 比 無し 有り 2 Kokubo T Biopsychosoc. Med Feb 7 巻 6 号 1-6 ページ A randomized, doublemasked, placebocontrolled crossover trial on the effects of L- ornithine on salivary cortisol and feelings of fatigue of flushers the morning after alcohol consumption. プラセボ対照ランダム化二重盲日本検クロスオーバー試験 選択基準健常男女成人 ( キリンホールディングスの従業員でフラッシャー ) 11 名 除外基準服薬中 重篤な病気の履歴 アルコール中毒 不眠症でない者 夕食後 2 時間後に 30 分で飲酒をし その 30 分後にオルニチン塩酸塩 500 mg ( オルニ チンとして 400 mg)( 協和ウエルネス ) を摂取 プラセボ ( 結晶セルロース ( 旭 化成化学 )) POMS 気分プロフィール尺度 ( 緊張 心配 抑うつ 怒り 敵意 活気 疲労 混乱 ) OSA 睡眠調査票 MA 版 ( 起床時眠気 入眠と睡眠維持 夢み 疲労回復 睡眠時間 ) VAS( 眠気 目覚め気分 起床時の疲れ 起床時のだるさ 満足な睡眠 睡眠の深さ 寝つき ) 唾液コルチソール 唾液 siga 唾液アミラーゼ ( 論文中の実験 1 の項目 ) 無し 有り 3 Kokubo T 薬理と治療 巻 3 号 ページ L-ornithine-L-aspartate improves alcohol-derived fatigue feeling in flushers プラセボ対照ランダム化二重盲日本検クロスオーバー試験 選択基準健常男女成人 ( キリンホールディングスの従業員 ) 31 名 ( フラッシャー 11 名 ) 除外基準重篤な病気の履歴 アルコール中毒 不眠症でない者 夕食後 3 時間後に 30 分で飲酒をし その 30 分後にオルニチン アスパラギン酸塩 800 mg( オルニチンとして 400 mg)( 協和発酵 ) のカプセルを摂取 酔い感調査 ( 酩酊感 高揚感 ふらつき感 衰弱 感 不快感 ) OSA 睡眠調査票 MA 版 ( 起床時眠 プラセボ 気 入眠と睡眠維持 夢み 疲労回復 睡眠時間 ) 無し 有り VAS( 眠気 目覚め気分 起床時の疲れ 起床時の だるさ 満足な睡眠 睡眠の深さ ) 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

70 別紙様式 (Ⅴ)-8( 様式例より改変 ) 除外文献リスト ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 除外理由 : 1P(Participants) に合っていない論文 2I(Interventions) に合っていない論文 3C(Comparators) に合っていない論文 4O(Outcome) に合っていない論文 5 通常の日本人が経験することが想定しにくい程度の特別な負荷 又は特殊な環境 状態で検討された論文 6 以下の対象者が含まれていた場合 健常人と区別した層別解析がなされていない論文 : 疾病に罹患している者 未成年者 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 授乳婦 7 総説 学会抄録 本等の論文形式でないもの 8 日本語 英語以外の言語で記載された論文 No. 筆頭著者名 ( 組織名 ) 掲載雑誌 タイトル 除外理由 1 Rhodes P. Eur. J. Clin. Invest Apr 26 巻 4 号 ページ Arginine, lysine and ornithine as vasodilators in the forearm of man. 4 2 Barrett SV Parasitol Today Jan 16 巻 1 号 7-9 ページ Anti-sleeping sickness drugs and cancer chemotherapy. 2 3 羽田明 厚生省神経疾患研究委託費研究報告書遺伝性代謝異常による中枢神経障害の成因と治療に関する研究 ページ ヒトのオルニチントランスカルバミラーゼ (OTC) 遺伝子の単離と RFLP (Restriction Fragment Lenth Polymorphism) の検索 1 4 森正敬 厚生省神経疾患研究委託費研究報告書筋ジストロフィーオルニチンカルバモイルトランスフェラーゼcDNAク症解明のための遺ローニングとRestriction Fragment Length 伝子発現の基礎的 Polymorphism (RFLP) の検索研究 ページ 1 5 Horiuchi M Nutr. Res Jul 33 巻 7 号 ページ Ornithine ingestion improved sleep disturbances but was not associated with correction of blood tryptophan ratio in Japanese Antarctica expedition members during summer 5 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

71 別紙様式 (Ⅴ)-10 様式例 参考文献リスト ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト No. 1 著者名等 タイトル 掲載雑誌等 著者名 厚生労働省 タイトル 健康日本 21 ( 休養 こころの健康 ) 掲載雑誌 厚生労働省 HP. 2 著者名 Hori H, Teraishi T, Sasayama D, Ozeki Y, Matsuo J, Kawamoto Y, Kinoshita Y, Hattori K, Higuchi T, Kunugi H. タイトル Poor sleep is associated with exaggerated cortisol response to the combined dexamethasone/crh test in a non-clinical population. 掲載雑誌 J Psychiatr Res Sep;45(9): 著者名 Vaubourdolle M, Jardel A, Coudray-Lucas C, Ekindjian OG, Agneray J, Cynober L. タイトル Fate of enterally administered ornithine in healthy animals: interactions with alpha-ketoglutarate. 掲載雑誌 Nutrition May-Jun;5(3): 著者名 Kurata K, Nagasawa M, Tomonaga S, Aoki M, Morishita K, Denbow DM, Furuse M. タイトル Orally administered L-ornithine elevates brain L-ornithine levels and has an anxiolytic-like effect in mice. 掲載雑誌 Nutr Neurosci Nov;14(6): 著者名 Kokubo T, Ikeshima E, Kirisako T, Miura Y, Horiuchi M, Tsuda A. タイトル A randomized, double-masked, placebo-controlled crossover trial on the effects of L-ornithine on salivary cortisol and feelings of fatigue of flushers the morning after alcohol consumption. 掲載雑誌 Biopsychosoc Med Feb 18;7(1):6. 著者名 Kurata K, Nagasawa M, Tomonaga S, Aoki M, Akiduki S, Morishita K, Denbow DM, Furuse M. タイトル Orally administered L-ornithine reduces restraint stress-induced activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in mice. 掲載雑誌 Neurosci Lett Jan 11;506(2): 著者名 Kurata K, Shigemi K, Tomonaga S, Aoki M, Morishita K, Denbow DM, Furuse M.. タイトル L-ornithine attenuates corticotropin-releasing factor-induced stress responses acting at GABAA receptors in neonatal chicks. 掲載雑誌 Neuroscience Jan 13;172: 著者名 Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E. タイトル Benzodiazepines and anterior pituitary function. 掲載雑誌 J Endocrinol Invest Sep;25(8): 著者名 Grottoli S, Maccagno B, Ramunni J, Di Vito L, Giordano R, Gianotti L, DeStefanis S, Camanni F, Ghigo E, Arvat E. タイトル Alprazolam, a benzodiazepine, does not modify the ACTH and cortisol response to hcrh and AVP, but blunts the cortisol response to ACTH in humans. 掲載雑誌 J Endocrinol Invest May;25(5):420-5.

72 10 著者名 山本由華吏, 田中秀樹, 高瀬美紀, 山崎勝男, 阿住一雄, 白川修一郎 タイトル 中高年 高齢者を対象とした OSA 睡眠調査票 (MA 版 ) の開発と標準化 掲載雑誌 脳と精神の医学第 10 巻第 4 号 1999 年 p 著者名 赤柴恒人ほか タイトル 睡眠感 掲載雑誌 睡眠学 p297 日本睡眠学会編集朝倉書店 12 著者名 Soldatos CR, Dikeos DG, Paparrigopoulos TJ. タイトル Athens Insomnia Scale: validation of an instrument based on ICD-10 criteria 掲載雑誌 Journal of Psychosomatic Research 48: , 著者名 堀忠雄ほか タイトル 視覚的アナログ評価尺度 掲載雑誌 応用講座睡眠改善学 p215 日本睡眠改善協議会編ゆまに書店 14 著者名 HIRONORI OHSUGI, YOSHIYUKI TANAKA, TAKAYUKI KODAMA, SHIN MURATA タイトル Adaptation of Visual Analogue Scale as a mood-emotional state evaluation. 掲載雑誌 Japanese Journal of Health Promotion and Physical Therapy Vol.4,No.3: , 著者名 Donald Voet,Judith G. Voet タイトル 尿素サイクル 掲載雑誌 ヴォート生化学 ( 下 ) 第 3 版 p777~779 東京化学同人 16 著者名 厚生労働省 タイトル 国民健康 栄養調査報告 ( 平成 26 年ほか ) 17 著者名 厚生労働省情報評価委員会 タイトル 休養 こころの健康 掲載雑誌 e- ヘルスネット ( 厚生労働省生活習慣病予防のための健康情報サイト ) URL 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

73 別紙様式 (Ⅴ)-11a 様式例添付ファイル用 ( 連続変数を指標とした場合 ) 各論文の質評価シート ( 臨床試験 ) ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジ表示しようとする機能性ンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性 ) 対象健常者介入オルニチンの経口摂取 ( 食品形態は問わない )( 塩形態は問わない ) 対照プラセボ ( プラセボの配合内容は問わない ) * 各項目の評価は 高 ( 2), 中 / 疑い ( 1), 低 (0) の3 段階まとめは 高 ( 2), 中 ( 1), 低 (0) の3 段階でエビデンス総体に反映させる アウトカム 睡眠の質の向上 各アウトカムごとに別紙にまとめる 個別研究 1 選択バイアス 2 盲検性バイアス 3 盲検性バイアス バイアスリスク * 4 症例減少バイアス 非直接性 * 各群の前後の値 文献番号 研究デザイン ランダム化 割り付けの隠蔵 参加者 アウトカム評価者 不完全 ITT アウトカム FAS PPS データ 5 選択的アウトカム報告 6 その他のバイアス まとめ 対象介入対照アウトカムまとめ 効果指標 対照群 ( 前値 ) 対照群 ( 後値 ) 対照群平均差 p 値 介入群 ( 前値 ) 介入群 ( 後値 ) 介入群平均差 p 値 介入群 vs 対照群平均差 p 値 コメント 1 プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間法 OSA 睡眠調査票 MA 版 ( 変化量 ) アテネ不眠尺度 ( 変化量 ) 起床時眠気 入眠と睡眠維持 夢み 疲労回復 睡眠時間 0 週 4 週 8 週 0 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 週 単位 : point 単位 : point

74 2 プラセボ対照ランダム化二重盲検クロスオーバー試験 プラセボ対照ランダム 3 化二重盲検クロス オーバー試験 VAS OSA 睡眠調査票 MA 版 VAS ( 全被験者 ) VAS ( 非フラッシャー ) VAS ( フラッシャー ) OSA 睡眠調査票 MA 版 ( 全被験者 ) OSA 睡眠調査票 MA 版 ( 非フラッシャー ) OSA 睡眠調査票 MA 版 ( フラッシャー ) 眠気目覚め気分起床時の疲れ起床時のだるさ満足な睡眠睡眠の深さ寝つき起床時眠気入眠と睡眠維持夢み疲労回復睡眠時間眠気目覚め気分起床時の疲れ起床時のだるさ満足な睡眠睡眠の深さ眠気目覚め気分起床時の疲れ起床時のだるさ満足な睡眠睡眠の深さ眠気目覚め気分起床時の疲れ起床時のだるさ満足な睡眠 睡眠の深さ起床時眠気入眠と睡眠維持夢み疲労回復 睡眠時間起床時眠気入眠と睡眠維持夢み疲労回復 睡眠時間起床時眠気入眠と睡眠維持夢み疲労回復睡眠時間 単位 :mm 単位 :point 単位 :mm 単位 : point コメント ( 該当するセルに記入 ) プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間法 論文に記載がある 更に 著者に問い 合わせを行い 適切に実施されている 著者に問い合わせを行い 適切に実施されていることを確認し た ことを確認した 論文に記載がある 更に 著者に問いプラセボ対照ランダム合わせを化二重盲検クロス行い 適オーバー試験切に実施されていることを確認した 論文に記 プラセボ対照ランダム化二重盲検クロスオーバー試験 載がある 更に 著者に問い 合わせを行い 適切に実施されている ことを確認した 著者に問い合わせを行い 適切に実施されていることを確認し た 著者に問い合わせを行い 適切に解析されていることを確認した 著者に問い合わせを行い 適切に解析されていることを確認した 著者に問い合わせを行い キーオー プン後に層別解析を行っていることが判明した為 バイアスリスク ( 高 ) と判断した 著者に問い合わせ を行い 試験に脱落者がいないことを確認した 著者に問い合わせ を行い 試験に脱落者がいないことを確認した 試験計画書の一部のアウトカム 著者に問い合わせが報告されていを行い 試ない しかし 研験に脱落究レビュー結果者がいなに反する結果はいことを確無かった為 バ認した イアスリスク ( 低 ) と判断した 試験計画書の一部のアウトカム 著者に問い合わせが報告されていを行い 試ない しかし 研験に脱落究レビュー結果者がいなに反する結果はいことを確無かった為 バ認した イアスリスク ( 低 ) と判断した 著者に問著者に問試験計画書を確い合わせい合わせ認し 層別解析を行い 試を行い 試について記載が験に脱落験に脱落無かった為 バ者がいな者がいなイアスリスク ( 高 ) いことを確いことを確と判断した 認した 認した キリンホールディングス社内で実施された試験である為 バイアスリスク ( 低 ) と判 断した キリンホールディングス社内で実施された試験である為 バイアスリ スク ( 低 ) と判断した アルコール分解能力が弱い被験者である 飲酒を行った条件での試験である その為 軽度な問題ありと判断した アルコール分解能力が弱い被験者で層別解析を行っている 飲酒を行った条件での試験である その為 軽度な問題ありと判断した 福井次矢, 山口直人監修.Minds 診療ガイドライン作成の手引き 医学書院 を一部改変 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

75 別紙様式 (Ⅴ)-13( 様式例より改変 ) エビデンス総体の質評価シート ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 表示しようとする機能性 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性 ) 対象健常者 介入オルニチンの経口摂取 ( 食品形態は問わない )( 塩の形態は問わない ) 対照プラセボ ( プラセボの配合内容は問わない ) No. アウトカム研究数バイアスリスク非直接性不精確非一貫性出版バイアス効果指標 エビデンスの強さ エビデンス総体の総括 1. 睡眠の質の向上 C C 0 問題なし バイアスリスク 非直接性 -1 軽度な問題あり -2 コメント ( 該当するセルに記入 ) 深刻な問題あり ( 見過ごせないもの ) 不精確 最適情報量 (OIS*) を上回る 実績のある数値又は経験的な閾値 それらを下回る 非一貫性出版バイアス効果指標 効果が全て肯定的であり 異なる複数のタイムポイントや方法で同じ出版バイアスが認められない指標を測定した場合でも 結果が一貫している 肯定的な効果の論文数が否定的な出版バイアスが存在する可能性が論文数を上回っている ある 肯定的な効果と否定的な効果の論文が同数ある 出版バイアスの存在が強く疑われる 効果に強く確信がある 効果に中程度の確信がある 効果に対する確信は限定的である 否定的な効果の論文数が肯定的な -3 論文数を上回っている D -4 効果が全て否定的である E *OIS:Optimal information size ( 最適情報量 ) 単一試験のためのサンプルサイズ計算により算出される患者数 (Pogue and Yusuf, Controlled Clinical Trials, 1997;18: ) 基準に関する出典 ; 山口直人吉田雅博編集, Minds 診療ガイドライン作成マニュアル を一部改変 エビデンスの強さ エビデンス総体の総括 ( エビデンス強度 ) A B C F 機能性について明確で充分な根拠がある 機能性について肯定的な根拠がある 機能性について示唆的な根拠がある 機能性について示唆的な根拠が少数ながら存在するが不十分 ヒトでの効果確認例がなく 根拠レベルの評価不能 機能性について否定的な根拠がある あるいは 根拠情報とみなせるものがほとんどない 1. 睡眠の質の向上 不精確 : 対象と非直接性 :2 報につなった例数は いては被験者をアル文献 1が26 例 文コール代謝能力の低いものに限定しているため 献 2 が 11 例 文献 3 が 11 例で 合計は 48 例であったため 非一貫性 : すべての論文でオルニチン摂取群で 有意な睡眠の質の改善効果が確認されたが 効果が得られた項目にバラツキがあるため 出版バイアス : UMIN-CTR 等の試験の事前登録データベースの活用が進んでいないため 効果指標 : 全ての論文で肯定的な評価が得られているものの 3 報の論文に基づくものであるため 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

76 別紙様式 (Ⅴ)-14 様式例より改変 サマリーシート ( 定性的研究レビュー ) ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト リサーチクエスチョン オルニチンは睡眠の質を向上させるか? P 健常者 I(E) オルニチンの経口摂取 ( 食品形態は問わない )( 塩の形態は問わない ) C プラセボ ( プラセボの配合内容は問わない ) アウトカム 1 睡眠の質の向上 バイアスリスクのまとめ 非直接性のまとめ 非一貫性その他のまとめ コメント 採用論文は全て バイアスリスク低 (0) であった いずれも研究の質は高く バイアスリスクは問題なしと考えられた 文献 1 の試験は 全ての項目で問題はないと評価した 文献 2 3 の試験は評価対象者をフラッシャーに限定したため 対象に 軽度な問題あり と評価した したがって 非直接性の総合的な評価 ( まとめ ) も 軽度な問題あり とした ( 非一貫性 ) すべての論文でオルニチン摂取群で有意な睡眠の質の改善効果が確認された しかし 効果が得られた項目にバラツキがあることから 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている (-1) が妥当と判断した ( 不精確 ) 対象となった例数は 文献 1 が 26 例 文献 2 が 11 例 文献 3 が 11 例で 合計は 48 例であった 以上より 実績のある数値又は経験的な閾値 (-1) と評価した ( 出版バイアス )UMIN-CTR 等の試験の事前登録データベースの活用が進んでいないことから 出版バイアスが存在する可能性がある (-1) と判断した その他バイアスとして 抽出された文献が全て同一グループから報告されていることが挙げられる 本効果は 主観的指標によって得られた結果をもとにして評価されたものである 測定された項目の中で 3 報中 2 報で改善が見られた項目が OSA 睡眠調査票 MA 版の 入眠と睡眠維持 睡眠時間 VAS の 起床時の疲れ であったことから オルニチンの睡眠の質の向上効果はこれらの項目により効果があると考えられる 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

77 別紙様式 (Ⅴ)-16 様式例より改変 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価シート ( オルニチン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 1 食品性状採用論文の食品の形状は全てカプセルの形態であるが オルニチンは胃で溶解した後腸管に送られ体内に吸収されることから 飲料形態である当該製品についても 睡眠の質の向上について同様の効果を発揮すると考える 2 対象者研究レビューに採用した論文の対象者はそれぞれに特性があったが 健常者が日常生活で通常経験する範囲内のものであり 健常者全般を対象にできると考える 3 機能性関与成分の定性的性状オルニチンの睡眠の質の改善効果は オルニチン塩酸塩 オルニチンアスパラギン酸塩のいずれの塩形態でも確認されている 当該製品に含まれるオルニチンの塩形態はオルニチンアスパラギン酸塩であり 採用論文と同じ協和発酵バイオ社製のものであることから 定性的に同一であると考える 4 一日摂取目安量全ての論文で 1 日あたり 400 mg のオルニチンを摂取することで有効性が認められたため 一日摂取目安量を 400 mg と設定した 5 研究レビューにおけるアウトカム指標と表示しようとする機能性の関連性本研究レビューにより オルニチン摂取により睡眠の質の向上効果が確認された OSA 睡眠調査票 MA 版の 入眠と睡眠維持 睡眠時間 と VAS の 起床時の疲れ について 3 報中 2 報で効果が見られており オルニチンに特徴的であると考えられた 厚生労働省の e- ヘルスネット の休養 こころの健康に関する 快眠と生活習慣 の項目では 睡眠の質を構成する要素である 寝付き や 深い睡眠 を説明することにより 快眠の重要性が述べられている オルニチンの効果の特徴は 入眠と睡眠維持 と 睡眠時間 が改善する点にあり 寝付き や 深い睡眠 と強く関連しているといえる したがって これらの特徴を考慮して 本研究レビューにより表示しようとする機能性は 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています とした

78 別紙様式 (Ⅴ)-1 添付ファイル用 複数の機能性に関する表示を行う等 必要な場合使用する 機能性の科学的根拠に関する点検表 1. 製品概要商品名機能性関与成分名表示しようとする機能性 キリンサプリヨーグルトテイストオルニチン モノグルコシルヘスペリジン ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性関与成分 ) 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性 ) 2. 科学的根拠 臨床試験及び研究レビュー共通事項 ( 主観的な指標によってのみ評価可能な機能性を表示しようとする場合 ) 当該指標は日本人において妥当性が得られ かつ 当該分野において学術的に広くコンセンサスが得られたものである ( 最終製品を用いた臨床試験又は研究レビューにおいて 実際に販売しようとする製品の試作品を用いて評価を行った場合 ) 両者の間に同一性が失われていないことについて 届出資料において考察されている 最終製品を用いた臨床試験 ( 研究計画の事前登録 ) UMIN 臨床試験登録システムに事前登録している注 1 ( 海外で実施する臨床試験の場合であって UMIN 臨床試験登録システムに事前登録していないとき )WHO の臨床試験登録国際プラットフォームにリンクされているデータベースへの登録をしている ( 臨床試験の実施方法 ) 特定保健用食品の表示許可等について ( 平成 26 年 10 月 30 日消食表第 259 号 ) の別添 2 特定保健用食品申請に係る申請書作成上の留意事項 に示された試験方法に準拠している 科学的合理性が担保された別の試験方法を用いている 別紙様式 (Ⅴ)-2を添付 ( 臨床試験の結果 ) 国際的にコンセンサスの得られた指針に準拠した論文を添付している注 1 査読付き論文として公表されている論文を添付している

79 別紙様式 (Ⅴ)-1 添付ファイル用 複数の機能性に関する表示を行う等 必要な場合使用する ( 英語以外の外国語で書かれた論文の場合 ) 論文全体を誤りのない日本語に適切に翻訳した資料を添付している 研究計画について事前に倫理審査委員会の承認を受けたこと 並びに当該倫理審査委員会の名称について論文中に記載されている ( 論文中に倫理審査委員会について記載されていない場合 ) 別紙様式 (Ⅴ) -3で補足説明している 掲載雑誌は 著者等との間に利益相反による問題が否定できる 最終製品に関する研究レビュー 機能性関与成分に関する研究レビュー ( サプリメント形状の加工食品の場合 ) 摂取量を踏まえた臨床試験で肯定的な結果が得られている ( その他加工食品及び生鮮食品の場合 ) 摂取量を踏まえた臨床試験又は観察研究で肯定的な結果が得られている 海外の文献データベースを用いた英語論文の検索のみではなく 国内の文献データベースを用いた日本語論文の検索も行っている ( 機能性関与成分に関する研究レビューの場合 ) 当該研究レビューに係る成分と最終製品に含有されている機能性関与成分の同等性について考察されている ( 特定保健用食品の試験方法として記載された範囲内で軽症者等が含まれたデータを使用している場合 ) 疾病に罹患していない者のデータのみを対象とした研究レビューも併せて実施し その結果を 研究レビュー報告書に報告している ( 特定保健用食品の試験方法として記載された範囲内で軽症者等が含まれたデータを使用している場合 ) 疾病に罹患していない者のデータのみを対象とした研究レビューも併せて実施し その結果を 別紙様式 (Ⅰ) に報告している 表示しようとする機能性の科学的根拠として 査読付き論文として公表されている 当該論文を添付している ( 英語以外の外国語で書かれた論文の場合 ) 論文全体を誤りのない日本語に適切に翻訳した資料を添付している PRISMA 声明 (2009 年 ) に準拠した形式で記載されている (PRISMA 声明 (2009 年 ) に照らして十分に記載できていない事項がある場合 ) 別紙様式 (Ⅴ)-3 で補足説明している ( 検索に用いた全ての検索式が文献データベースごとに整理された形で当該論文に記載されていない場合 ) 別紙様式 (Ⅴ)-5 その他の適切な様式を用いて 全ての検索式を記載している ( 研究登録データベースを用いて検索した未報告の研究情報についてその記載が当該論文にない場合 任意の取組として ) 別紙様式 (Ⅴ)-9

80 別紙様式 (Ⅴ)-1 添付ファイル用 複数の機能性に関する表示を行う等 必要な場合使用する その他の適切な様式を用いて記載している 食品表示基準の施行前に査読付き論文として公表されている研究レビュー論文を用いているため 上記の補足説明を省略している 各論文の質評価が記載されている注 2 エビデンス総体の質評価が記載されている注 2 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価が記載されている注 2 表示しようとする機能性の科学的根拠として 査読付き論文として公表されていない 研究レビューの方法や結果等について 別紙様式 (Ⅴ)-4を添付している データベース検索結果が記載されている注 3 文献検索フローチャートが記載されている注 3 文献検索リストが記載されている注 3 任意の取組として 未報告研究リストが記載されている注 3 3 参考文献リストが記載されている注 各論文の質評価が記載されている注 3 エビデンス総体の質評価が記載されている注 3 3 全体サマリーが記載されている注 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価が記載されている注 3 注 1 食品表示基準の施行後 1 年を超えない日までに開始 ( 参加者 1 例目の登録 ) された研究については 必須としない 注 2 各種別紙様式又はその他の適切な様式を用いて記載 ( 添付の研究レビュー論文において これらの様式と同等程度に詳しく整理されている場合は 記載を省略することができる ) 注 3 各種別紙様式又はその他の適切な様式を用いて記載 ( 別紙様式 (Ⅴ)-4 において これらの様式と同等程度に詳しく整理されている場合は 記載を省略することができる )

81 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 表示しようとする機能性に関する説明資料 ( 研究レビュー ) 1. タイトル ( 項目 1) 標題 : モノグルコシルヘスペリジンの血流改善および体温維持効果に関する研究レビュー 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 機能性関与成分名 : オルニチン モノグルコシルヘスペリジン ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性関与成分 ) 表示しようとする機能性 : 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本説明資料が対象とする機能性 ) 作成日 :2017 年 1 月 27 日 届出者名 : キリンビバレッジ株式会社 2. 構造化抄録 ( 項目 2) 目的 モノグルコシルヘスペリジンは 一酸化窒素 (NO) 産生亢進や交感神経調節による血管拡張を介して 血流改善及び体温維持効果を発揮すると考えられている しかし 当該効果についてヒトを対象とした試験を統合的に解析している研究レビュー等の文献が存在しなかったため ヒトに対する有効性について明確ではなかった そこで 健常者を対象として モノグルコシルヘスペリジンを経口摂取することによる血流改善及び体温維持効果の有効性をプラセボと比較して明らかにするために 網羅性を重視し研究デザインを絞ることなく 本研究レビューを実施した 方法 データベースとして J-DreamⅢ JSTPlus+JMEDPlus Web of Science MEDLINE+FSTA を用いて PICOS を中心とした適格基準により文献を抽出した 抽出された文献について それぞれアウトカムごとにバイアスリスク ( 選択バイアス 測定バイアス 症例減少バイアス その他のバイアス ) 非直接性 ( 対象 介入 対照 アウトカム ) 効果指標を評価した そして 文献全体について アウトカムごとに バイアスリスク 非直接性 不精確 非一貫性 その他 ( 出

82 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 版バイアスなど ) 効果指標を総合して エビデンスの強さを評価した さらに アウトカムごとのエビデンスの強さを基に エビデンス総体の総括を評価した 結果 適格基準によって抽出された文献は 3 報であり 5 つの独立したヒト試験が含まれていた どの試験もバイアスリスクは中程度であり 非直接性に深刻な問題がなかったことから エビデンス総体の評価に採用できるものであった 5 試験とも女性を対象としており 年齢は 18 歳以上 40 歳未満であった 5 試験中 4 試験で 18 歳以上 20 歳未満の被験者が一部含まれていた この点に関しては 厚生労働省による 日本人の食事摂取基準 (2015 年版 ) 策定検討会報告書 で 栄養摂取に関する年齢区を 18 歳以上を成人 と定めていること また ヒトの消化器および他の器官が生理学的及び生物学的に 18 歳ですでに成熟していると考えられ 世界の多数の国では 18 歳以上を成人としていることから 成人データとして取り扱うことは合理的であると考えた 血流改善に関する評価対象は 3 試験であり 全ての試験で効果が確認された 体温維持に関する評価対象は 5 試験であり そのうち 1 試験は効果が限定的であったが 4 試験では各指標の結果にバラツキが見られたものの効果が確認された いずれの試験も周囲が冷えた環境下での主に末梢部位に関する結果であった そのうちの 1 試験は モノグルコシルヘスペリジンを 1 日あたり 178 mg 摂取することで効果が確認されており 2 試験は 178 mg 以下で効果が発揮されると推定できるものであった 各アウトカムに関するエビデンスの強さを総合的に判断し 血流改善では肯定的な根拠が 体温維持では示唆的な根拠があると評価した そして エビデンス総体の総括は 機能性について示唆的な根拠があるとした 結論 モノグルコシルヘスペリジンは 1 日あたり 178 mg 摂取することで 健常者 (18 歳以上 40 歳未満の女性 ) の 周囲が冷えた環境下での末梢部位の血流改善及び体温維持に関して 示唆的な根拠があることが示された 本機能は 作用機序から男性や 40 代以上の女性にまで広げることは可能だと考えるが ヒト試験が実施されていないため 今後の研究による解明が求められる はじめに 3. 論拠 ( 項目 3) 厚生労働省により実施された 平成 25 年国民生活基礎調査の世帯員の健康状況において 手足が冷える という項目の有訴者率は 人口千人に対して男性 15.3 人 女性 32.6 人であり 男女共に年齢が上がると増加する傾向にあった 手足の冷え すなわち体温低下の原因の一つとして 血流の悪化が知られている 血流の悪化は エネルギー不足や水分代謝機能の低下を引き起こし 気力の低下 むくみといった体の不調にもつながる 以上より 血流を改善し体温を維持することは 日本国民の健康に寄与すると考える モノグルコシルヘスペリジンは ミカンなどの柑橘類の果皮から単離したヘス

83 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 ペリジンに酵素処理によってグルコースを 1 分子付加して水溶性を高めた物質であり 酵素処理ヘスペリジンや α- グルコシルヘスペリジンといった食品素材の主成分として知られている モノグルコシルヘスペリジンは血流改善及び体温維持効果が知られており その作用機序は NO 産生亢進による血管拡張作用および交感神経の抑制による血管収縮抑制作用によると考えられている ( 参考文献 1 2 3) モノグルコシルヘスペリジンは 小腸において α- グルコシダーゼによってヘスペリジンに さらに β- グルコシダーゼによりヘスペリジンのアグリコンであるヘスペレチンに変換された後体内に吸収され ( 参考文献 1) その機能を発揮する つまり ヘスペレチンが活性本体であり モノグルコシルヘスペリジンの効果はヘスペリジン及びヘスペレチンでも同様に発揮されると考えられた そこで 本研究レビューのリサーチクエスチョンを下記の通り設定した リサーチクエスチョン : モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取は 健常者の血流を改善し 体温維持に影響するか ( 参考文献 ) 1) Yamada M et al., Biosci Biotechnol Biochem 2006, 70: ) Leu L et al., J Agric Food Chem 2008, 56: ) Joyner MJ et al., J Physiol 2000, 526, 3: 目的 ( 項目 4) モノグルコシルヘスペリジンは NO 産生亢進や交感神経調節による血管拡張を介して 血流改善及び体温維持効果を発揮すると考えられている しかし 当該効果についてヒトを対象とした試験を統合的に解析している研究レビュー等の文献が存在しなかったため ヒトに対する有効性について明確ではなかった そこで 健常者を対象として モノグルコシルヘスペリジンを経口摂取することによる血流改善及び体温維持効果の有効性をプラセボと比較して明らかにするために 網羅性を重視し研究デザインを絞ることなく 本研究レビューを実施した 方法 5. プロトコールと登録 ( 項目 5) 本研究レビューのプロトコールは 全ての研究者の同意の上で決定し その通りに研究を実施した UMIN-CTR への登録は実施しなかった 6. 適格基準 ( 項目 6) 適格基準となる PICOS の設定は以下とした P (Participants): 被験者健常者 (18 歳未満 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦 疾病に罹患している者を除く )

84 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 I (Interventions): 介入モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取 ( ただし 食品形態は問わない また 網羅的解析の観点から研究の介入期間と追跡期間は特に限定しなかった ) C (Comparators): 比較対照群モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンを含まない食品を経口摂取する群 ( プラセボ ) O (Outcomes): 評価項目 血流を改善するか と 体温を維持するか S (Study design): 研究デザイン網羅性を重視したため 絞らなかった 発表の言語は英語及び日本語に限定した 発表形態は 査読のある雑誌に掲載された原著論文とし 総説 学会抄録 書籍等の論文形式でないものは 記述内容が不十分と考えられるため除外することとした また 非健常者が含まれている論文であっても 健常者と区別した層別解析がされている論文については採用することとした 7. 情報源 ( 項目 7) (1) 文献検索データベース ( 項目 7a) J-DreamⅢ JSTPlus+JMEDPlus Web of Science MEDLINE+FSTA を用いて収集した (2) 臨床試験登録のデータベース ( 項目 7b) University Hospital Medical Information Network-Clinical Trials Registry (UMIN-CTR) を用いて 網羅的に収集した 検索日にデータベースに登録されている全ての研究を対象とした 8. 検索 ( 項目 8) 使用したそれぞれのデータベースの検索式を下記に示した 検索の基本姿勢として 網羅性を重視したため 研究デザインを絞ることなく検索を実施した 検索対象範囲は 1966 年 ~2016 年 ( 検索時点 ) とした 検索は 研究開発部門に所属している A B が行った J-DreamⅢ

85 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 # 1 検索式 (" モノグルコシルヘスペリジン " OR "monoglucosyl hesperidin" OR "monoglucosylhesperidin" OR " グルコシルヘスペリジン " OR "glucosyl hesperidin" OR glucosylhesperidin OR "α - グルコシルヘスペリジン " OR "α -glucosylhesperidin" OR " 糖転移ヘスペリジン " OR " 酵素処理ヘスペリジン " OR " 水溶性ヘスペリジン " OR "water-dispersible hesperetin" OR " 分散ヘスペレチン " OR " ヘスペレチン " OR "hesperetin" OR "G- ヘスペリジン " OR "G-hesperidin" OR " ヘスペリジン " OR "hesperidin" OR " ビタミン P" OR "vitamin P") AND (" ヒト " OR " 人 " OR "human" OR "volunteer" OR "volunteers" OR " 被験者 " OR " 被検者 " OR " 男性 " OR " 女性 " OR "male" OR "female" OR "men" OR "women") Web of Science # 1 検索式 ("monoglucosyl hesperidin" OR "monoglucosylhesperidin" OR "glucosyl hesperidin" OR glucosylhesperidin OR "α - glucosylhesperidin" OR "water-dispersible hesperetin" OR "hesperetin" OR "G-hesperidin" OR "hesperidin" OR "vitamin P") AND ("human" OR "volunteer" OR "volunteers" OR "male" OR "female" OR "men" OR "women") 9. 研究の選択 ( 項目 9) (1) スクリーニング方法 ( 項目 9a) 論文選択において 1 次スクリーニング ( 抄録確認レベル ) と 2 次スクリーニング ( 本文レベル ) は ともに A と B が独立して実施した その後 2 人で照合して 一致していない論文については両者が協議の上で決定した それでも不一致がある場合には C に判断を委ねた (2) 適格性 ( 項目 9b) 該当する論文の選択は 適格基準 ( 項目 6) に基づき スクリーニングを実施した (3) 採択基準 ( 項目 9c) 研究の異質性が無視できないことを考慮し メタアナリシスは実施しなかった 10. データの収集プロセス ( 項目 10) 採用文献からデータ項目 ( 項目 11) を収集し アウトカムに関連したデータを抽出した この作業は A と B が独立して実施し 不一致がある場合には協議して決定した それでも不一致がある場合には C に判断を委ねた なお 論文中に機能性関与成分量の記載がないものについては 素材供給元に問い合わせて確認した

86 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 11. データ項目 ( 項目 11) 採用文献から セッティング 研究デザイン 対象者特性 介入 対照 主要アウトカム 副次アウトカム 有害事象の有無 査読の有無を抽出した 12. 個別研究のバイアス リスク ( 項目 12) いずれの作業も A と B が独立して実施し 不一致がある場合には協議して決定した それでも不一致がある場合には C に判断を委ねた (1) バイアス リスク ( 項目 12a) バイアスリスクの評価は ランダム化 割り付けの隠蔵 盲検性バイアス ( 参加者 アウトカム評価者 ) 症例減少バイアス (ITT/FAS/PPS 不完全アウトカムデータ ) 選択的アウトカム報告 その他のバイアスの 8 項目について 下記の通り設定した基準により 3 段階で評価した バイアスリスクのまとめは 下記項目の 0~-2 の値の和で判断した 和が -5 以上を 0: バイアスリスク低 -6 ~-12 を -1: バイアスリスク中 -13 以下を -2: バイアスリスク高 とした また バイアスリスク高の文献は除外することとした ランダム化 割付の隠蔵 0: 詳細に記載があり 適切に実施されていることが明確な場合 -1: 記載はあるが 具体的な方法の説明がないなど適切に実施されているか疑われる場合 -2: 記載がない または 記載はあるが重大な問題がある場合 盲検性バイアス ( 参加者 ) 0: ダブルブラインドの記載がある場合 -1: シングルブラインドの記載がある場合 -2: 記載がない または 記載はあるが重大な問題がある場合 盲検性バイアス ( アウトカム評価者 ) 0: 詳細に記載があり 適切に実施されていることが明確な場合 -1: 記載はあるが 具体的な方法の説明がないなど適切に実施されているか疑われる場合 -2: 記載がない または 記載はあるが重大な問題がある場合 症例減少バイアス (ITT FAS PPS) 0: 解析対象が ITT FAS と判断できる場合 -1: 解析対象が PPS と判断できる場合 -2: 記載がなく判断ができない場合 症例減少バイアス ( 不完全アウトカムデータ ) 0: アウトカムデータの欠損数及び理由が介入群 対照群で同等と判断される場合 -1: アウトカムデータの欠損数及び理由が介入群 対照群で軽度の不均衡がある場合

87 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 -2: 記載がない または 記載はあるが重度の不均衡がある場合 選択的アウトカム報告 0: 試験計画書通りのアウトカム評価が行われている場合 -1: 試験計画書通りでないが研究レビューに影響が少ない場合 もしくは 計画書が特定できない場合 -2: 試験計画書通りでなくアウトカム評価に重大な問題がある場合 その他のバイアス 0: 上記バイアス項目以外にバイアスリスクが特に見当たらない場合 -1: 上記バイアス項目以外に軽度のバイアスリスクがある場合 -2: 上記バイアス項目以外に重度のバイアスリスクがある場合 (2) 非直接性 ( 項目 12b) 各採用文献と本研究レビューの PICO との非直接性は 下記の通り設定した基準により 3 段階で評価した そして 本評価結果を総合的に評価してまとめとした 原則として -1 以上と評価された試験を 下記の基準を用いてエビデンス総体の質を評価した 0: 問題なし -1: 軽度な問題がある -2: 深刻な問題がある ( 見過ごせないもの ) (3) 不精確 ( 項目 12c) 主要アウトカムの例数を元に 下記の通り設定した基準により 3 段階でエビデンス総体の質を評価した 0: 最適情報量 (OIS) * を上回る -1: 実績のある数値又は経験的な閾値 -2: 実績のある数値又は経験的な閾値を下回る * 最適情報量 (OIS): 単一試験のためのサンプルサイズ計算により算出される例数 ( サンプル数 )(Pogue and Yusuf, Controlled Clinical Trials, 1997;18: ) (4) 非一貫性 ( 項目 12d) そもそも非一貫性は各研究間のばらつきを示すもので メタアナリシスを含まない定性的な評価においての判断基準はない そこで 本研究レビューでは下記の 5 段階の基準を設定し エビデンス総体の質を評価した 0: 効果が全て肯定的であり 異なる複数のタイムポイントや方法で同じ指標を測定した場合でも 結果が一貫している -1: 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている -2: 肯定的な効果と否定的な効果の論文が同数ある -3: 否定的な効果の論文数が肯定的な論文数を上回っている

88 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 -4: 効果が全て否定的である 13. 要約尺度 ( 項目 13) 各効果指標について 対照群 介入群それぞれにおける前後の値 平均差 p 値 対照群と介入群との平均差 p 値を評価した ( 別紙様式 (V)-11 参照 ) そして アウトカムごとに下記の 3 段階の基準により効果指標を総合的に評価し エビデンス総体の質評価に用いた 0: 効果に強く確信がある -1: 効果に中程度の確信がある -2: 効果に対する確信は限定的である 14. 結果の統合 ( 項目 14) メタアナリシスを実施していないため対応していない 15. 全研究のバイアス リスク ( 項目 15) (1) 臨床試験登録の検索 ( 項目 15a) 出版バイアスを回避するために A が J-DreamⅢ の検索式で使用したキーワードを用いて 2016 年 9 月 2 日に UMIN-CTR を検索した 出版バイアスは 下記の通り設定した基準により 3 段階で評価した 0: 出版バイアスが認められない -1: 出版バイアスが存在する可能性がある -2: 出版バイアスの存在が強く疑われる (2) 著者等への問い合わせ ( 項目 15b) 著者への問合せは行わなかった しかし 文献中に機能性関与成分量の記載がないものについては 素材供給元に問い合わせて確認した (3) ファンネル プロット ( 事後メタアナリシス時 )( 項目 15c) メタアナリシスを実施していないため対応していない (4) 研究内での選択的報告とその他バイアス ( 項目 15d) 研究内で選択的に報告すべき事項はなかった その他バイアスについては 著者の多様性について考慮した 16. 追加的解析 ( 項目 16) メタアナリシスを実施していないため対応していない 結果 17. 研究の選択 ( 項目 17) 対象文献の抽出までのフローチャートを以下に示した 文献検索データベースによる検索で 1942 編が抽出された 適格基準に合致する文献を 1 次スクリーニ

89 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 ングにて 9 編に さらに 2 次スクリーニングにより 3 編に絞り込んだ その結果を別紙様式 (V)-7 に採用文献リストとしてまとめた なお 2 次スクリーニングにて除外した研究については その理由とともに 除外文献リストとして別紙様式 (V)-8 にまとめた

90 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 データベース J-DreamⅢ(JSTPlus and JMEDPlus) ( n = 1031 ) データベース Web of Science ( n = 911 ) データベース検索により特定された文献 ( n = 1942 ) 他の情報源から特定された文献 ( n = 0 ) 適格基準による一次スクリーニングの対象文献 ( n = 1942 ) 除外文献 ( n = 1933 ) 論文を精査した上での 適格基準による二次スクリーニングの対象文献 ( n = 9 ) 除外文献 ( n = 6 ) 適格基準に合致したため 採用文献とした文献 ( n = 3 ) バイアスリスクの評価により 質が低いと判断した文献 ( n = 0 ) 定性評価 ( エビデンス総体作成 ) に用いた文献数 ( n = 3 ) メタアナリシスを行った文献数 ( n = * ) * メタアナリシスを実施せず 18. 研究の特性 ( 項目 18) 抽出された対象文献 3 編は 別紙様式 (V)-7 に示すように以下の特徴があった 吉谷らの研究 ( 文献 1) は日本語で記述されていた 代の冷えを感じてい

91 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 る江崎グリコ社に勤務する女性社員のうち 寺澤による冷え症診断基準に基づいたアンケート調査によって冷え症と判断された 11 名が被験者であった 試験デザインは 7 日間の継続摂取と 1 日の後観察を設けたランダム化クロスオーバー試験であった 1 日あたりの機能性関与成分の摂取量はモノグルコシルヘスペリジン 178 mg であった 本研究では摂取 1 日目に単回摂取の効果と 7 日間摂取後に継続摂取の効果が検証された 評価項目は 冷却負荷 ( 水流付 15 の水へ左手首までの浸水 1 分間 ) 後に観察される冷却部位の皮膚表面温度 皮膚血流量 血管幅の変化であった 脱落者数及びその理由は明記されていなかった Takumi らの 2010 年の研究 ( 文献 2) は英語で記述されており 3 つのヒト試験を含んでいた 本レビューではそのうち 血流と体温を評価している 2 つの試験を採用した 試験 1 は 歳の健康な日本人女性のうち 寺澤による冷え症診断基準に基づき冷え症と判断された 46 名を被験者とし 2006 年と 2007 年の 2 年に渡って実施された モノグルコシルヘスペリジンを 1 日あたり 340 mg 24 の室温下で 37 の水 50 ml と共に単回摂取させた後の 1 時間で 額 首 手首 左手薬指 左足首 左足中指の皮膚表面温度と鼓膜の温度の変化を測定したものであった なお 左足中指は 2007 年に参加した被験者 26 名のみを対象とした結果であった 試験 2 は 歳の健康な日本人女性 12 名を被験者として モノグルコシルヘスペリジンを 1 日あたり 340 mg 22 の室温下で 60 の湯 200 ml と共に単回摂取させた後の 1 時間で 首 手首 左手薬指 左足中指の皮膚表面温度と左手中指の皮膚血流量の変化を測定したものであった 2 試験ともに試験デザインはランダム化クロスオーバー試験であり 脱落者数及びその理由については明記されていなかった Takumi らの 2012 年の研究 ( 文献 3) も英語で記述されており 4 つのヒト試験を含んでいた 本レビューではそのうち 血流と体温を評価している 2 つの試験を採用した 試験 1 は 歳の日本人女性のうち寺澤による冷え症診断基準に基づいて冷え症と判断された 6 名を被験者として実施された 分散ヘスペレチンを 1 日あたり 34 mg を含む 37 の飲料 100 ml を単回摂取させ その 15 分後に冷却負荷 (15 水中に浸水 5 分間 ) 後の 20 分間で 左手中指の皮膚表面温度変化を測定したものであった 試験 2 は 歳の日本人女性のうち寺澤による冷え症診断基準に基づいて冷え症と判断された 10 名を被験者として実施された 分散ヘスペレチンを 1 日あたり 17 mg または 170 mg を含む 37 の飲料 100 ml を単回摂取させた後の 70 分間で 左手中指の皮膚表面温度と左手薬指の皮膚血流量の変化を測定したものであった 2 試験ともに試験デザインはランダム化クロスオーバー試験であり 脱落者数及びその理由については明記されていなかった いずれの文献にも利益相反 (COI) に関する記述はなかった なお 文献 2,3 は 18 歳以上 20 歳未満の被験者が一部含まれていた この点に関しては 厚生労働省による 日本人の食事摂取基準 (2015 年版 ) 策定検討会報告書 で 栄養摂取に関する年齢区を 18 歳以上を成人 と定めていること また ヒトの消化器および他の器官が生理学的及び生物学的に 18 歳ですでに成熟していると考えられ 世界の多数の国では 18 歳以上を成人としていることから 成人データとして取り扱うことは合理的であると考えた また 文献 1 文献 3 の被験者について冷え症との記載があるが 日本の現代医学では冷え症は疾病ではないとされている ( 文献 1,4,5) したがって 寺澤による冷え症診断基準で冷え症と判断された人は 冷えを感じやすい人といえるが

92 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 健常者の範囲内と考えられる ( 採用文献 ) 1) 吉谷ら日本栄養 食糧学会誌 巻 : ) Takumi H et al., Biosci Biotechnol Biochem 2010, 74: ) Takumi H et al., Food&Function 2012, 389, 3: ( 参考文献 ) 4) 川島, 冷え外来第 1 版, ) 西川ら, 健康科学 2009, 6 巻 : 研究内のバイアス リスク ( 項目 19) (1) バイアスリスクの評価 ( 別紙様式 (V)-11a 参照 ) 文献 1 2,3 に含まれる 5 試験はいずれも -1( バイアスリスク中 ) であったため バイアスリスクは軽度な問題ありと考えられた (2) 非直接性の評価 ( 別紙様式 (V)-11a 参照 ) ( 血流改善 ) 文献 1 文献 2 の試験 2 文献 3 の試験 2 において いずれも被験者の性別と年齢 測定部位が限定されているため 対象とアウトカムに軽度な問題あり (-1) と評価した したがって それぞれの試験の PICO に対する非直接性の総合的な評価 ( まとめ ) を いずれも軽度な問題あり (-1) と評価した ( 体温維持 ) 文献 1 文献 2 の試験 1 2 文献 3 の試験 1 2 について被験者の性別と年齢が限定されているので 対象に軽度な問題あり (-1) と評価した また 文献 1 文献 3 の試験 1,2 において 測定部位が限定されているためアウトカムに軽度な問題あり (-1) と評価した したがって それぞれの試験の PICO に対する非直接性の総合的な評価 ( まとめ ) は いずれも軽度な問題あり (-1) と評価した (3) 不精確の評価 ( 別紙様式 (V)-13a 参照 ) ( 血流改善 ) 対象となった例数は 文献 1 が 11 文献 2 の試験 2 が 12 文献 3 の試験 2 が 10 で 合計は 33 例であった 以上より 実績のある数値又は経験的な閾値 (-1) と評価した ( 体温維持 ) 対象となった例数は 文献 1 が 11 文献 2 の試験 1 が 46 試験 2 が 12 文献 3 の試験 1 が 6 試験 2 が 10 で 合計は 85 例であった 以上より 実績のある数値又は経験的な閾値 (-1) と評価した (4) 非一貫性の評価 ( 別紙様式 (V)-13a 参照 ) ( 血流改善 ) いずれの試験でも一貫してモノグルコシルヘスペリジン ヘスペレチン摂取群で皮膚血流量の有意な改善効果が確認されたが 一部の試験で血管

93 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 幅については改善効果が認められなかったことを考慮し 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている (-1) と評価した ( 体温維持 ) いずれの試験でも モノグルコシルヘスペリジン ヘスペレチン摂取群で末梢部位の有意な体温上昇が確認されたが 効果の確認された末梢部位にばらつきがあったことを考慮し 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている (-1) と評価した 20. 個別の研究の結果 ( 項目 20) ( 血流改善 ) 文献 1 の単回摂取の評価では Two-way ANOVA を用いた検定により群間に有意差 (p<0.05) が確認された さらに 各々の測定時間で t-test により有意差検定を行ったところ 冷却負荷後 20 分 (p<0.05) 25 分 (p<0.01) でモノグルコシルヘスペリジン摂取群に有意な血流改善効果が観察された 継続摂取の評価では Two-way ANOVA により群間有意差 (p<0.05) が確認され t-test により冷却負荷後 15 分 (p<0.05) 20 分 (p<0.01) でモノグルコシルヘスペリジン摂取群に有意な血流改善効果が観察された 他方 血管幅変化量は 単回摂取 継続摂取 いずれの場合も群間で有意な差は認められなかった 文献 2 の試験 2 では t-test により摂取後 31 分 37 分 39~41 分の間 ( いずれも p<0.05) でモノグルコシルヘスペリジン摂取群に有意な血流改善効果が観察された 文献 3 の試験 2 では 分散ヘスペレチン 17 mg 摂取群 170 mg 摂取群ともにプラセボ群との間に ANOVA により群間有意差 (p<0.0001) が確認され 分散ヘスペレチンの血流改善効果が観察された 採用文献より抽出した 以上の結果を総合的に判断し モノグルコシルヘスペリジンの血流改善効果は 効果に中程度の確信がある (-1) とした ( 体温維持 ) 文献 1 の単回摂取の評価では Two-way ANOVA を用いた検定により群間に有意差 (p<0.05) が確認された さらに 各々の測定時間で t-test により有意差検定を行ったところ 冷却負荷後 20 分 (p<0.001) 25 分と 30 分 (p<0.05) でモノグルコシルヘスペリジン摂取群に有意な体温上昇が観察された 継続摂取の評価では Two-way ANOVA により群間有意差 (p<0.05) が確認され t-test により冷却負荷後 15 分と 20 分 (p<0.05) 25 分 (p<0.01) でモノグルコシルヘスペリジン摂取群に有意な体温維持効果が観察された 文献 2 の試験 1 では 左手薬指と左足中指で ANOVA により群間有意差 (p<0.05) が確認され 両部位とも t-test により 45 分以降 (p<0.05 もしくは p<0.01) でモノグルコシルヘスペリジン摂取群に有意な体温維持効果が観察された また ANOVA では有意差は確認されなかったが 鼓膜で t-test により有意差が確認された時間が複数認められた その他 額 首 手首 左足首では 有意な差は確認できなかった 試験 2 では 左手薬指で t-test により摂取後 18~33 分 42~45 分の間 ( いずれも p<0.05) でモノグルコシルヘスペリジン摂取群に有意な体温維持効果が観察された 一方 首 手首 左足中指では有意な差は確認できなか

94 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 った 文献 3 の試験 1 では 分散ヘスペレチン群とプラセボ群との間に ANOVA により群間有意差 (p<0.01) が確認され 分散ヘスペレチンの体温維持効果が観察された 試験 2 では 分散ヘスペレチン 17 mg 摂取群 170 mg 摂取群ともにプラセボ群との間に ANOVA により群間有意差 (p<0.0001) が確認され 分散ヘスペレチンの体温維持効果が観察された 採用文献より抽出した以上の結果を総合的に判断し モノグルコシルヘスペリジンの体温維持効果は 効果に中程度の確信がある (-1) とした 21. 結果の統合 ( 項目 21) メタアナリシスを実施していないため対応していない 22. 全研究のバイアス リスク ( 項目 22) 全研究のバイアス リスクは別紙様式 (V)-13a にまとめた その他バイアスとして 抽出された文献が全て同一グループから報告されていることが挙げられた ( 血流改善 ) バイアスリスク及び非直接性は軽度な問題あり (-1) 不精確は実績のある数値又は経験的な閾値 (-1) 非一貫性は肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている (-1) であった ( 別紙様式 (V)-13a 参照 ) 出版バイアスについては UMIN-CTR の検索を行った結果 網膜の血流に関するヒト試験の登録が見つかった しかし 2013 年 12 月登録以降更新されていなかったため その内容について調査できなかった UMIN-CTR の活用が十分に進んでいないことも考慮し 出版バイアスが存在する可能性がある (-1) と判断した ( 体温維持 ) バイアスリスク及び非直接性は軽度な問題あり (-1) 不精確は実績のある数値又は経験的な閾値 (-1) 非一貫性は肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている (-1) であった ( 別紙様式 (V)-13a 参照 ) 出版バイアスについては UMIN-CTR の検索を行った結果 体温維持に関連したヒト試験の登録は見つからなかった UMIN-CTR の活用が十分に進んでいないことから 出版バイアスが存在する可能性がある (-1) と判断した 23. 追加的解析 ( 項目 23) メタアナリシスを実施していないため対応していない 考察 24. エビデンスの要約 ( 項目 24) (1) 有効性について主要アウトカムである血流改善と体温維持の研究レビューの結果 いずれも周囲が冷えた環境下において 末梢部位に関して有意な改善効果もしくは維持効果が認められた 文献 2 において 鼓膜の体温つまり深部体温の維持効果も確認さ

95 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 れているが 採用文献に共通した評価部位は末梢であったため モノグルコシルヘスペリジンの有効性は末梢部位に限定することが望ましいと考えた (2) 機能性関与成分の定量的 定性的同等性について ( 定量的同等性 ) 採用文献 3 報中 2 報で 1 日あたり 178 mg または 340 mg のモノグルコシルヘスペリジンを摂取することで有効性が認められた また 文献 3 の 1 日あたり 17 mg または 34 mg のヘスペレチン摂取による有効性は モノグルコシルヘスペリジンに換算すると 178 mg 以下で発揮されると推定された 以上から 当該製品にはモノグルコシルヘスペリジン 178 mg が含まれるため その有効性は採用文献で認められたものと定量的に同等であると考えられた ( 定性的同等性 ) 当該製品に含まれる機能性関与成分はモノグルコシルヘスペリジンである 本レビューは モノグルコシルヘスペリジン及びその活性本体であるヘスペレチンの効果を検証したものであり その有効性に関して定性的に同等であると考えられる (3) 研究の外挿性 ( 研究対象とは異なる特性を持つ集団に対しても結果が当てはまるかどうか ) について採用文献は全て日本で実施されたヒト試験の報告であったため 人種に関する外挿性は問題ないと考えた 一方で 性別や年齢に偏りがあったが モノグルコシルヘスペリジンの作用機序 ( 腸管からの吸収 NO 産生 自律神経調整 ) を考慮し 性別や年齢によって機能性や有効性に大きな差が生じることは考えにくいため 健常者全般に適用範囲を広げることができると考えた (4) エビデンス総体 ( 研究の妥当性 信頼性 ) について主要アウトカムである血流改善と体温維持の両方に共通して 全体のバイアス リスクは問題ないと評価したが 非直接性 不精確 非一貫性 出版バイアス 効果指標のまとめに それぞれ軽度な問題があると評価した 各アウトカムのエビデンスの強さとエビデンス総体の総括に関しては 以下の 6 段階の評価基準を用いて上記項目の結果を総合的に評価した その結果 血流改善に関するエビデンスの強さは 機能性について肯定的な根拠がある (B) 体温維持に関するエビデンスの強さは 機能性について示唆的な根拠がある (C) と評価した エビデンス総体の総括は 各アウトカムのエビデンスの強さを総合的に判断し 機能性について示唆的な根拠がある (C) と評価した A: 機能性について明確で充分な根拠がある B: 機能性について肯定的な根拠がある C: 機能性について示唆的な根拠がある D: 機能性について示唆的な根拠が少数ながら存在するが不十分 E: ヒトでの効果確認例がなく 根拠レベルの評価不能 F: 機能性について否定的な根拠がある あるいは 根拠情報とみなせるものがほとんどない

96 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 (5) 有害事象について採用文献には 機能性関与成分の有害性や医薬品との相互作用の有無など 健康被害に通じる特筆すべき報告はなかったため 有害事象が起こる可能性は低いと考えられた (6) 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性について本研究レビューにより 健常者 (18 歳以上 40 歳未満の女性 ) にとって モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取が 周囲が冷える環境下での末梢部位の血流改善と体温維持に有効である ことが示された 本結果と表示しようとする機能性は 基本的に一致していると判断した 25. 限界 ( 項目 25) (1) 研究レベルとアウトカムレベルでの限界の記述 ( 項目 25a) 本研究には 下記の通りいくつかの限界があると考える 1 採用文献が同じ研究グループから報告されている点 2 対象となった 1 次研究は全てクロスオーバー試験であり 記載はあるものの順序効果の存在については否定できない点 3 被験者が主に冷えを感じる 18 歳以上 40 歳未満の女性に限定されている点 4 試験環境がやや寒いと感じられる室温下での試験 もしくは 特定の部位への冷却負荷試験となっている点 5 文献 1 で 血流について測定した 2 つの評価指標の結果に差がある点 6 文献 2 で 体温について評価した部位で結果にばらつきがある点 7 ほとんどの文献で 具体的な平均値や平均値の群間差及び 95% 信頼性区間の記載がなかった点 (2) レビューレベルでの限界の記述 ( 項目 25b) J-DreamⅢ JSTPlus+JMEDPlus Web of Science MEDLINE+FSTA を用いた網羅的検索と 出版バイアス リスク低減のための UMIN-CTR の検索を実施したが 下記の通り いくつかの限界があると考えられる 1 英語と日本語以外で記載されている 有効性のエビデンスとなる文献が検索から漏れている可能性がある点 2 上記データベース以外のデータベースに掲載されている文献やヒト試験 ハンドサーチでしか収集できない文献などが漏れている可能性がある点 3 食品素材の機能性について UMIN-CTR の活用が十分には進んでいない点 4 メタアナリシスを実施できなかった点 26. 結論 ( 項目 26) 機能性関与成分であるモノグルコシルヘスペリジンは 健常者において 周囲が冷える時の血流 ( 末梢血流 ) や体温 ( 末梢体温 ) を維持する作用があると考えられた ( エビデンス総体の総括 : 評価 C 示唆的な根拠がある ( 別紙様式 (V)-13a 参照 )) 本効果を 作用機序から男性や 40 代以上の女性に適用することは可能だと考えるが ヒト試験が実施されていないため 今後の研究による解明が求められる

97 別紙様式 (Ⅴ)-4 添付ファイル用 27. 資金源 ( 項目 27) (1) SR の資金源とその他の支援 ( 項目 27a) 本 SR はキリン株式会社によって実施され 資金源は自社であった (2) SR における資金提供者の役割 ( 項目 27b) 本 SR において 研究者 ( キリン株式会社社員 ) の役割は下記の通りであった レビューワー A( 農学系修士 R&D 本部健康技術研究所 ): 文献検索のキーワード選定 検索の実施 検索結果からのスクリーニング 研究の有効性評価 構造化抄録の作成 本文執筆レビューワー B( 生命科学系修士 R&D 本部研究開発推進部 ): 文献検索のキーワード選定 検索の実施 検索結果からのスクリーニング 研究の有効性評価 構造化抄録の作成 本文執筆レビューワー C( 医学系博士 R&D 本部研究開発推進部 ): 研究の有効性評価 総括 PRISMA 声明チェックリスト (2009 年 ) の準拠 おおむね準拠している

98 別紙様式 (Ⅴ)-5 様式例より改変 データベース検索結果 ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト タイトル : モノグルコシルヘスペリジンの血流改善および体温維持効果に関する研究レビュー リサーチクエスチョン : モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取は 健常者の血流を改善し 体温維持に影響するか データベース :J-DreamⅢ(JSTPlus and JMEDPlus) 日付 : 2016 年 5 月 20 日検索者 : レビュワー A B # 検索式文献数 1 (" モノグルコシルヘスペリジン " OR "monoglucosyl hesperidin" OR "monoglucosylhesperidin" OR " グルコシルヘスペリジン " OR "glucosyl hesperidin" OR glucosylhesperidin OR "α - グルコシルヘスペリジン " OR "α -glucosylhesperidin" OR " 糖転移ヘスペリジン " OR " 酵素処理ヘスペリジン " OR " 水溶性ヘスペリジン " OR "waterdispersible hesperetin" OR " 分散ヘスペレチン " OR " ヘスペレチン " OR "hesperetin" OR "G- ヘスペリジン " OR "G-hesperidin" OR " ヘスペリジン " OR "hesperidin" OR " ビタミン P" OR "vitamin P") AND (" ヒト " OR " 人 " OR "human" OR "volunteer" OR "volunteers" OR " 被験者 " OR " 被検者 " OR " 男性 " OR " 女性 " OR "male" OR "female" OR "men" OR "women") 1031 データベース :Web of Science 日付 : 2016 年 5 月 20 日検索者 : レビュワー A B # 検索式文献数 1 ("monoglucosyl hesperidin" OR "monoglucosylhesperidin" OR "glucosyl hesperidin" OR glucosylhesperidin OR "α - glucosylhesperidin" OR "water-dispersible hesperetin" OR "hesperetin" OR "Ghesperidin" OR "hesperidin" OR "vitamin P") AND ("human" OR "volunteer" OR "volunteers" OR "male" OR "female" OR "men" OR "women") 911 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

99 別紙様式 (Ⅴ)-6 様式例より改変 文献検索フローチャート ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト データベース J-DreamⅢ(JSTPlus and JMEDPlus) ( n = 1031 ) データベース Web of Science ( n = 911 ) データベース検索により特定された文献 ( n = 1942 ) 他の情報源から特定された文献 ( n = 0 ) 適格基準による一次スクリーニングの対象文献 ( n = 1942 ) 除外文献 ( n = 1933 ) 論文を精査した上での 適格基準による二次スクリーニングの対象文献 ( n = 9 ) 除外文献 ( n = 6 ) 適格基準に合致したため 採用文献とした文献 ( n = 3 ) バイアスリスクの評価により 質が低いと判断した文献 ( n = 0 ) 定性評価 ( エビデンス総体作成 ) に用いた文献数 ( n = 3 ) メタアナリシスを行った文献数 ( n = * ) * メタアナリシスを実施せず 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

100 別紙様式 (Ⅴ)-7 様式例より改変 採用文献リスト ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト No. 筆頭著者名掲載雑誌タイトル 1 吉谷佳代 日本栄養 食糧学会誌 2008 年 61 巻 5 号 ページ 冷えを訴える女性に及ぼす酵素処理ヘスペリジンの効果 セッティング 日本 研究デザイン対象者特性介入対照主要アウトカム ( 部位 ) 副次アウトカム ( 部位 ) 害 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 代の冷えを感じている女性で 寺澤による冷え症診断基準に基づいて冷え症 ( ) と判断された者 (11 名 ) 試験食品 酵素処理ヘスペリジン 250mg( モノグルコシルヘスペリジン 178mg) を含んだ不透明なハードカプセル 摂取期間 単回摂取及び継続摂取 (7 日間 ) プラセボ粉糖 250 mg 15 の水に左手首までの浸水を 1 分間行った後の皮膚表面温度 ( 左手指先の爪下部 5 点の平均値 ) 皮膚血流量 ( 左手中指中央部 ) 血管幅 血圧 脈拍 - 有 査読の有無 2 Hiroko Takumi Hiroko 3 Takumi Bioscience, biotechnology, and biochemistry 2010 年 74 巻 4 号 ページ Food & Function 2012 年 3 巻 ページ Effects of α - Glucosylhesperidin on the Peripheral Body Temperature and Autonomic Nervous System Bioavailability of orally administered waterdispertible hesperetin and its effect on peripheral vasolidation in human subjects: implication of endothelial functions of plasma conjugated metabolites 日本 日本 試験 1 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 試験 1 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 試験 歳 ( ) の健康な日本人女性 (46 名 ( 内 2005 年被験者 20 名,2006 年被験者 26 名 ) ) 試験 歳 ( ) の健康な日本人女性 (12 名 ) 試験 歳 ( ) の女性で 寺澤による冷え症診断基準に基づいて冷え症 ( ) と判断された者 (6 名 ) 試験 歳 ( ) の女性で 寺澤による冷え症診断基準に基づいて冷え症 ( ) と判断された者 (10 名 ) 試験 1 試験食品 α グルコシルヘスペリジン 500mg( モノグルコシルヘスペリジン 340mg*) を含むハードカプセル 摂取期間 単回摂取 *: 素材供給元に問い合わせて確認 試験 2 試験食品 α グルコシルヘスペリジン 500mg( モノグルコシルヘスペリジン 340mg*) を含む飲料 200ml(60 ) 摂取期間 単回摂取 *: 素材供給元に問い合わせて確認 試験 1 試験食品 分散ヘスペレチン 34 mgを含む飲料 100ml(37 ) 摂取期間 単回摂取 試験 2 試験食品 分散ヘスペレチンを 17mg または 170mg を含む飲料 100ml(37 ) 摂取期間 単回摂取 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること プラセボ粉糖 500 mg 試験 1 温度 24±0.5 湿度 50±5% の測定室内における皮膚表面温度 ( 額 首 手首 左手薬指 左足首 ( 以上 n=46) 左足中指 (n=26) 鼓膜 (n=46)) 試験 2 温度 22±0.5 湿度 50±5% の測定室内における プラセボ 皮膚表面温度 ( 首 手首 左手薬指 左足中指 ) - 皮膚血流量 ( 左手中指 ) 試験 1 プラセボ 15 の水に左手を1 分間浸水した後の皮膚表面体 - 温 ( 左手中指 ) 試験 2 プラセボ 温度 22±0.5 湿度 50±5% の測定室内における - 皮膚表面体温 ( 左手中指 ) 皮膚血流量( 左手薬指 ) ( )18 歳以上 20 歳未満の被験者が含まれている点に関しては 厚生労働省による 日本人の食事摂取基準 (2015 年版 ) 策定検討会報告書 で 栄養摂取に関する年齢区を 18 歳以上を成人 と定めていること また ヒトの消化器および他の器官が生理学的及び生物学的に 18 歳ですでに成熟していると考えられ 世界の多数の国では 18 歳以上を成人としていることから 成人データとして取り扱うことは妥当であると考える ( ) 寺澤による冷え症診断基準に基づいて冷え症と判断された者を被験者としているが 日本の現代医学では冷え症は疾病とみなされないため いずれも健常者である - 有 有

101 別紙様式 (Ⅴ)-8( 様式例より改変 ) 除外文献リスト ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 除外理由 : 1.PICOS との乖離が大きい論文 2. 総説 学会抄録 本等の論文形式でないもの 3. 英語 日本語以外の言語で記載された論文 4. 非健常者 * が含まれている場合 健常者と区別した層別解析がなされていない論文 * 疾病に罹患している者 18 歳未満 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 授乳婦 No. 筆頭著者名 ( 組織名 ) 1 安田 ( 山下 ) 亜希子 2 秋田浩幸 掲載雑誌タイトル除外理由 日本未病システム学会雑誌 2010 年 16 巻 1 号 6-16 ページ Biomedical Thermology 2012 年 31 巻 2 号 ページ 糖転移ヘスペリジンの経口摂取による冷え症ならびに関連する不定愁訴の改善効果 冷え性に対する酵素処理ヘスペリジンを主剤とする栄養補助食品の効果 - 冷水負荷試験による検討 坂口俊二 新薬と臨床 2010 年 59 巻 8 号 ページ 成人男女の冷え症に対する酵素処理ヘスペリジンを主剤とする栄養補助食品 (Bodyology popot) の効果 1 4 Masaki Yamamoto Food & Function 2013 年 4 巻 9 号 ページ Hesperidin metabolite hesperetin-7-oglucuronide, but not hesperetin-3'-oglucuronide, exerts hypotensive, vasodilatory, and anti-inflammatory activities 1 5 Jiao Shen Neuroscience Letters 2009 年 461 巻 ページ Effect of 4G-α -glucopyranosyl hesperidin on brown fat adipose tissue- and cutaneoussympathetic nerve activity and peripheral body temperature 1 6 Christine Morand The American Journal of Clinical Nutrition 2011 年 93 巻 ページ Hesperidim contributes to the vascular effects of orange juice: a randomized crossover study in healthy volunteers 4 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

102 別紙様式 (Ⅴ)-10 様式例 参考文献リスト ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト No 筆頭著者名 タイトル 掲載雑誌等 筆頭著者名 Mika Yamada タイトル Bioavailability of Glucosyl Hesperidin in Rats 掲載雑誌 Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 2006, 70: 筆頭著者名 安田 ( 山下 ) 亜希子 タイトル 糖転移ヘスペリジンの経口摂取による冷え症ならびに関連する不定愁訴の改善効果 掲載雑誌 日本未病システム学会雑誌 2010; 16(1): 6-16 筆頭著者名 Christine Morand タイトル Hesperidim contributes to the vascular effects of orange juice: a randomized crossover study in healthy volunteers 掲載雑誌 The American Journal of Clinical Nutrition 2011; 93: 筆頭著者名 西川桃子 タイトル 冷え症の定義 測定 特徴および妊婦の冷え症に関する文献レビューと今後の研究の方向性 掲載雑誌 健康科学, 2009, 第 6 巻, 筆頭著者名 川島朗 掲載雑誌 冷え外来, 第 1 版, 2010 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

103 別紙様式 (Ⅴ)-11a 様式例添付ファイル用 ( 連続変数を指標とした場合 ) 各論文の質評価シート ( 臨床試験 )( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 表示しようとする機能性 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本資料が対象とする機能性 ) 対象健常者 (18 歳未満 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦 疾病に罹患している者を除く ) 介入 モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取 ( ただし 食品形態は問わない また 網羅的解析の観点から 研究の介入期間と追跡期間は特に限定しなかった ) * 各項目の評価は 高 ( 2), 中 / 疑い ( 1), 低 (0) の 3 段階 まとめは 高 ( 2), 中 ( 1), 低 (0) の 3 段階でエビデンス総体に反映させる 対照モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンを含まない食品を経口摂取する群 ( プラセボ ) アウトカム血流を改善するか 個別研究 1 選択バイアス 2 盲検性バイアス 3 盲検性バイアス バイアスリスク * 4 症例減少バイアス * 非直接性 文献番号試験番号研究デザインランダム化 割り付けの隠蔵 参加者 アウトカム評価者 ITT FAS PPS 不完全アウトカムデータ 5 選択的アウトカム報告 6 その他のバイアス まとめ 対象介入対照 アウトカム まとめ 効果指標 対照群対照群対照群 ( 前値 ) ( 後値 ) 平均差 p 値 介入群介入群介入群 ( 前値 ) ( 後値 ) 平均差 p 値 介入群 vs 対照群 平均差 p 値 コメント ( 検定方法を記載 ) 1 - プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 分 30 分 - paired t-test 単回摂取 左手中指の血流変化量 20 分 p<0.05 paired t-test 25 分 p<0.01 paired t-test - p<0.05 two-way ANOVA 血管幅変化量 - - two-way ANOVA 0-10 分 20 分 - paired t-test 15 分 p<0.05 paired t-test 継続摂取 左手中指の血流変化量 20 分 p<0.01 paired t-test 分 - paired t-test - p<0.05 two-way ANOVA 血管幅変化量 - - two-way ANOVA 2 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 左手中指の血流変化量 0-30 分 分 38 分 分 31 分 37 分 分 - paired t-test p<0.05 paired t-test 3 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 分散ヘスペレチン 17 mg摂取 左手薬指の血流変化量 - p< repeated analysis of variance 分散ヘスペレチン 170 mg摂取 左手薬指の血流変化量 - p< repeated analysis of variance

104 コメント ( 該当するセルに記入 ) 1 - プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 無作為と記載しているが 方法が記載されていない ダブルブラインド試験 ITT 文献より本バイアスリスクはないと判断 試験計画書を特定できない 著者と被験者同一グループに所属 計 代女性 測定部位が限定 2 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 randomized と記載しているが 方法が記載されていない ダブルブラインド試験 ITT 文献より本バイアスリスクはないと判断 試験計画書を特定できない 特筆すべきバイアスリスクはないと判断 計 歳の女性 測定部位が限定 3 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 randomized と記載しているが 方法が記載されていない ダブルブラインド試験 ITT 文献より本バイアスリスクはないと判断 試験計画書を特定できない 特筆すべきバイアスリスクはないと判断 計 歳の女性 測定部位が限定 福井次矢, 山口直人監修.Minds 診療ガイドライン作成の手引き 医学書院 を一部改変 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

105 別紙様式 (Ⅴ)-11a 様式例添付ファイル用 ( 連続変数を指標とした場合 ) 各論文の質評価シート ( 臨床試験 )( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 表示しようとする機能性 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本資料が対象とする機能性 ) 対象健常者 (18 歳未満 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦 疾病に罹患している者を除く ) モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取 ( ただし 食品形態は問わない また 網羅的解析の観点から 研究の介介入入期間と追跡期間は特に限定しなかった ) 対照モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンを含まない食品を経口摂取する群 ( プラセボ ) * 各項目の評価は 高 ( 2), 中 / 疑い ( 1), 低 (0) の 3 段階 まとめは 高 ( 2), 中 ( 1), 低 (0) の 3 段階でエビデンス総体に反映させる アウトカム体温を維持するか 個別研究 1 選択バイアス 2 盲検性バイアス 3 盲検性バイアス バイアスリスク * 4 症例減少バイアス * 非直接性 文献番号試験番号 研究デザイン ランダム化 割り付けの隠蔵 参加者 アウトカム評価者 ITT FAS PPS 不完全アウトカムデータ 5 選択的アウトカム報告 6 その他のバイアス まとめ 対象介入対照 アウトカム まとめ 効果指標 対照群 ( 前値 ) 対照群 ( 後値 ) 対照群平均差 p 値 介入群 ( 前値 ) 介入群 ( 後値 ) 介入群平均差 p 値 介入群 vs 対照群 平均差 p 値 コメント 1 - プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 分 - paired t-test 単回摂取 左手指先の体温変化 20 分 p<0.001 paired t-test 分 p<0.05 paired t-test - p<0.05 two-way ANOVA 0-10 分 30 分 - paired t-test 分 p<0.05 paired t-test 継続摂取 左手指先の体温変化 25 分 p<0.01 paired t-test - p<0.05 two-way ANOVA プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 分 - paired t-test 左手薬指の体温変化 分 p<0.01or p< p=0.011 paired t-test repeated measures ANOVA 0-44 分 - paired t-test 左足中指の体温変化 分 p<0.05 paired t-test 試験 1 - p=0.027 repeated measures ANOVA

106 2 鼓膜の体温変化額の体温変化首の体温変化手首の体温変化左足首の体温変化 0-8 分 分 分 分 9-15 分 分 分 - paired t-test p<0.01or p<0.05 paired t-test 左手薬指の体温変化 0-17 分 分 分 - paired t-test 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 左足中指の体温変化 分 分 p<0.05 paired t-test - - paired t-test 首の体温変化 - - paired t-test 手首の体温変化 - - paired t-test 3 試験 1 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 左足中指の体温変化 - p< 左足中指の体温変化 左足中指の体温変化 分散ヘスペレチン17mg摂取分散ヘスペレチン170mg摂取 - p< p< repeated analysis of variance repeated analysis of variance repeated analysis of variance

107 コメント ( 該当するセルに記入 ) 1 - プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 無作為と記載しているが 方法が記載されていない ダブルブラインド試験 ITT 文献より本バイアスリスクはないと判断 試験計画書を特定できない 著者と被験者同一グループに所属 計 代女性 測定部位が限定 2 試験 1 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 randomiz ed と記載しているが 方法が記載されていない randomiz ed と記載しているが 方法が記載されていない ダブルブラインド試験 ダブルブラインド試験 ITT ITT 文献より本バイアスリスクはないと判断 文献より本バイアスリスクはないと判断 試験計画書を特定できない 試験計画書を特定できない 2005 年および 2006 年の測定結果を合わせている 特筆すべきバイアスリスクはないと判断 計 -7 計 歳の女性 歳の女性 3 試験 1 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 記載されていない ダブルブラインド試験 ITT 文献より本バイアスリスクはないと判断 試験計画書を特定できない 特筆すべきバイアスリスクはないと判断 計 歳の女性 測定部位が限定 試験 2 プラセボ対照ダブルブラインドクロスオーバー法 randomiz ed と記載しているが 方法が記載されていない ダブルブラインド試験 ITT 文献より本バイアスリスクはないと判断 試験計画書を特定できない 特筆すべきバイアスリスクはないと判断 計 歳の女性 測定部位が限定 福井次矢, 山口直人監修.Minds 診療ガイドライン作成の手引き 医学書院 を一部改変 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

108 別紙様式 (Ⅴ)-13a( 様式例より改変 ) エビデンス総体の質評価シート ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 表示しようとする機能性 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています ( 下線部 : 本資料が対象とする機能性 ) 対象健常者 (18 歳未満 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦 疾病に罹患している者を除く ) モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取 ( ただし 食品形態は問わない また 網羅的解析の観点か介入ら 研究の介入期間と追跡期間は特に限定しなかった ) 対照モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンを含まない食品を経口摂取する群 ( プラセボ ) No. アウトカム研究数バイアスリスク非直接性不精確非一貫性出版バイアス効果指標 エビデンスの強さ エビデンス総体の総括 1 血流を改善するか B 2 体温を維持するか C C 評価基準 0 問題なし バイアスリスク 非直接性 -1 軽度な問題あり -2 深刻な問題あり ( 見過ごせないもの ) 不精確 最適情報量 (OIS*) を上回る 実績のある数値又は経験的な閾値 それらを下回る 非一貫性出版バイアス効果指標 効果が全て肯定的であり 異なる複数のタイムポイントや方法で同じ出版バイアスが認められない指標を測定した場合でも 結果が一貫している 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている 出版バイアスが存在する可能性がある 効果に強く確信がある 効果に中程度の確信がある 肯定的な効果と否定的な効果の論出版バイアスの存在が強く疑われ効果に対する確信は限定的である文が同数ある る 否定的な効果の論文数が肯定的 -3 な論文数を上回っている D -4 効果が全て否定的である E エビデンスの強さ エビデンス総体の総括 ( エビデンス強度 ) A B C 機能性について明確で充分な根拠がある 機能性について肯定的な根拠がある 機能性について示唆的な根拠がある 機能性について示唆的な根拠が少数ながら存在するが不十分 ヒトでの効果確認例がなく 根拠レベルの評価不能 コメント ( 該当するセルに記入 ) OIS*:Optimal information size ( 最適情報量 ) 単一試験のためのサンプルサイズ計算により算出される患者数 (Pogue and Yusuf, Controlled Clinical Trials, 1997;18: ) 出典 ; 山口直人吉田雅博編集, Minds 診療ガイドライン作成マニュアル を一部改変 F 機能性について否定的な根拠がある あるいは 根拠情報とみなせるものがほとんどない 1 血流を改善するか 2 体温を維持するか UMIN-CTR の活用が十分に進んでいないことから 出版バイアスが存在する可能性がある (-1) と判断した 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

109 別紙様式 (Ⅴ)-14 様式例より改変 サマリーシート ( 定性的研究レビュー ) ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト リサーチクエスチョモノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂ン取は 健常者の血流を改善し 体温維持に影響するか健常者 (18 歳未満 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦 疾病に罹 P 患している者を除く ) I(E) モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取 ( ただし 食品形態は問わない また 網羅的解析の観点から 研究の介入期間と追跡期間は特に限定しなかった ) C モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンを含まない食品を経口摂取する群 ( プラセボ ) アウトカム 血流を改善するか バイアスリスクのまとめ 非直接性のまとめ 非一貫性その他のまとめ 文献 に含まれる全ての試験で バイアスリスクは中程度 ( 評価 - 1) であり バイアスリスクの総合的な評価 ( まとめ ) を 軽度な問題あり とした 文献 に含まれる全ての試験で 被験者の性別と年齢 測定部位が限定されているため 対象とアウトカムに 軽度な問題あり と評価した したがって 非直接性の総合的な評価 ( まとめ ) も 軽度な問題あり とした ( 非一貫性 ) いずれの試験でも一貫してモノグルコシルヘスペリジン ヘスペレチン摂取群で皮膚血流量の有意な改善が確認されたが 一部の試験で血管幅について改善効果が認められなかったことを考慮し 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている と評価した ( 不精確 ) 対象となった例数は 文献 1 が 11 文献 2 の試験 2 が 12 文献 3 の試験 2 が 10 で 合計は 33 例であった したがって 実績のある数値又は経験的な閾値 と評価した ( 出版バイアス )UMIN-CTR の検索を行った結果 網膜の血流に関するヒト試験の登録が見つかった しかし 2013 年 12 月登録以降更新されていなかったため その内容について調査できなかった UMIN- CTR の活用が十分に進んでいないことも考慮し 出版バイアスが存在する可能性がある と判断した その他バイアスとして 抽出された文献が全て同一グループから報告されていることが挙げられる コメント 採用文献に含まれる試験は やや寒いと感じられる室温下 もしくは冷却負荷で実施されていることから 周囲が冷えた環境下で発揮される効果と考えるのが適切である 採用文献の被験者は 18 歳以上 40 歳未満の女性に限定されていた しかしながら 作用機序を考慮すると 年齢や性別によって機能性や有効性に大きな差が生じることは考えにくいことから 健常者全般に適用範囲を広げることができると考えられる 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

110 別紙様式 (Ⅴ)-14 様式例より改変 サマリーシート ( 定性的研究レビュー ) ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト リサーチクエスチョン P I(E) C モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取は 健常者の血流を改善し 体温維持に影響するか健常者 (18 歳未満 妊産婦 ( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦 疾病に罹患している者を除く ) モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンの経口摂取 ( ただし 食品形態は問わない また 網羅的解析の観点から 研究の介入期間と追跡期間は 特に限定しなかった ) モノグルコシルヘスペリジン ヘスペリジン及びヘスペレチンを含まない食品を経口摂取する群 ( プラセボ ) アウトカム 体温を維持するか バイアスリスクのまとめ 文献 に含まれる全ての試験で バイアスリスクは中程度 ( 評価 - 1) であり バイアスリスクの総合的な評価 ( まとめ ) を 軽度な問題あり とした 非直接性のまとめ 文献 に含まれる全ての試験で 被験者の性別と年齢が限定されているので 対象に 軽度な問題あり と評価した また 文献 1 3 に含まれる試験では測定部位が限定されているため アウトカムに 軽度な問題あり と評価した したがって 非直接性の総合的な評価 ( まとめ ) も 軽度な問題あり とした 非一貫性その他のまとめ ( 非一貫性 ) いずれの試験でも モノグルコシルヘスペリジン ヘスペレチン摂取群で末梢部位の有意な体温上昇が確認されたが 効果の確認された末梢部位にばらつきがあったことを考慮し 肯定的な効果の論文数が否定的な論文数を上回っている と評価した ( 不精確 ) 対象となった例数は 文献 1 が 11 文献 2 の試験 1 が 46 試験 2 が 12 文献 3 の試験 1 が 6 試験 2 が 10 で 合計は 85 例であった したがって 実績のある数値又は経験的な閾値 と評価した ( 出版バイアス )UMIN-CTR の検索を行った結果 体温維持に関連したヒト試験の登録は見つからなかった UMIN-CTR の活用が十分に進んでいないことから 出版バイアスが存在する可能性がある と判断した その他バイアスとして 抽出された文献が全て同一グループから報告されていることが挙げられる コメント 採用文献に含まれる試験は やや寒いと感じられる室温下 もしくは冷却負荷で実施されていることから 周囲が冷えた環境下で発揮される効果と考えるのが適切である 採用文献の被験者は 18 歳以上 40 歳未満の女性に限定されていた しかしながら 作用機序を考慮すると 年齢や性別によって機能性や有効性に大きな差が生じることは考えにくいことから 健常者全般に適用範囲を広げることができると考えられる 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

111 別紙様式 (Ⅴ)-16 様式例より改変 研究レビューの結果と表示しようとする機能性の関連性に関する評価シート ( モノグルコシルヘスペリジン ) 商品名 : キリンサプリヨーグルトテイスト 1 食品性状モノグルコシルヘスペリジン ヘスペレチンを含む食品の性状は 科学的根拠があるとされた文献 3 報において ハードカプセルまたは飲料であった 飲料形態である当該製品は 血流を改善し体温を維持する効果を発揮すると考えられる 2 対象者研究レビューに採用した文献の被験者は 18 歳以上 40 歳未満の健常女性と限定されていた しかし 作用機序を考慮すると 年齢や性別によって機能性や有効性に大きな差が生じることは考えにくいため 健常者全般に適用範囲を広げることができると考える 3 機能性関与成分の定性的性状当該製品に含まれる機能性関与成分はモノグルコシルヘスペリジンである 本レビューは モノグルコシルヘスペリジン及びその活性本体であるヘスペレチンの効果を検証したものであり その有効性に関して定性的に同一であると考えられる 4 1 日摂取目安量採用文献 3 報中 2 報で 1 日あたり 178mg または 340 mgのモノグルコシルヘスペリジンを摂取することで有効性が認められた また 文献 3 における 1 日あたり 17 mgまたは 34mg のヘスペレチンを摂取することで認められた有効性は モノグルコシルヘスペリジンに換算すると 178mg 以下で発揮されると推定された 以上より モノグルコシルヘスペリジンの 1 日摂取目安量を 178mg に設定した 5 研究レビューにおけるアウトカム指標と表示しようとする機能性の関連性本研究レビューにより モノグルコシルヘスペリジン ヘスペレチン摂取により血流改善及び体温維持効果が確認された そして いずれの文献の試験も 周囲が冷えた環境下で行われ その効果は主に末梢部位について評価されたものであった したがって 環境と体の部位を限定する必要があると考え 本研究レビューにより表示しようとする機能性を 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持することが報告されています とした 閲覧に当たっての注意 本シートは閲覧のみを目的とするものであり 不適正な利用は著作権法などの法令違反となる可能性があるので注意すること

112 別紙様式 (Ⅵ) 届出データベース入力画面 機能性表示食品届出食品情報様式 Ⅵ キリンサプリヨーグルトテ商品名イスト 食品表示基準第 3 条第 2 項及び第 18 条第 2 項の機能性表示食品の項で規定する表示事項のみ表示されている事項には点検の欄に を入力してください 表示が不要の場合は / を入力してください 1. 機能性表示食品 の文字( 主要面に表示 ) 2. 科学的根拠を有する機能性関与成分及び当該成分又は当該成分を含有する食品が有する機能性 ( 8と同一面に表示) 3. 一日当たりの摂取目安量当たりの栄養成分の量及び熱量 4. 一日当たりの摂取目安量当たりの機能性関与成分の含有量 5. 一日当たりの摂取目安量 6. 届出番号 ( 表示予定箇所の明示 ) 7. 食品関連事業者の連絡先 ( 氏名又は名称及び住所 電話番号 ) 8. 本品は 事業者の責任において特定の保健の目的が期待できる旨を表示するものとして 消費者庁長官に届出されたものです ただし 特定保健用食品と異なり 消費者庁長官による個別審査を受けたものではありません の文字 ( 2と同一面に表示) 9. 保存の方法 10. 摂取の方法 11. 摂取する上での注意事項 12. 食生活は 主食 主菜 副菜を基本に 食事のバランスを の文字 13. 調理又は保存の方法に関し特に注意を必要とするものにあっては当該注意事項 / 14. 本品は 疾病の診断 治療 予防を目的としたものではありません の文字 15. 本品は 疾病に罹患している者 未成年者 妊産婦( 妊娠を計画している者を含む ) 及び授乳婦を対象に開発された食品ではありません の文字 ( 加工食品のみ ) 16. 疾病に罹患している場合は医師に 医薬品を服用している場合は医師 薬剤師に相談してください の文字

113 別紙様式 (Ⅵ) 届出データベース入力画面 17. 体調に異変を感じた際は 速やかに摂取を中止し 医師に相談してください の文字 科学的根拠を有する機能性関与成分名及び当該成分又は当該成分を含有する食品が有する機能性 表示の内容を記入してください 本品にはオルニチンが含まれます オルニチンは 快眠 ( 良い寝つき 深く長く眠れた 感覚 ) をサポートすることが報告されています 本品にはモノグルコシルヘスペリジンが含まれます モノグルコシルヘスペリジンは 周囲が冷える時に健やかな血流 ( 末梢血流 ) を保ち 体温 ( 末梢体温 ) を維持するこ とが報告されています 一日当たりの摂取目安量 1 日 1 回 1 本 (500ml) 一日当たりの摂取目安量当たりの機能性関与成分の含有量 機能性関与成分オルニチン モノグルコシルヘ名 スペリジン 含有量 400mg 178mg 保存の方法直射日光をさけて保存してくだ さい 摂取の方法 そのままお飲みください 眠り の質が気になる方は就寝前にお 飲みください 摂取する上での注意事項 多量摂取によって より健康が増進するものではありません 調理又は保存の方法に関し特に注意を必要とするものにあっては当該注意事項 無 内容量等により表示事項が異なる場合 その内容を全て記入する ( 表示見本を添付すること ) 表示見本の添付( 公開 ) 公開する添付ファイルにマスキングをしたときはマスキングなしのファイルも添付すること( 非公開 ) その他添付ファイル( 非公開 ) [ は入力必須項目 ]

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