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なつきこしの
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1 ストレスの生化学

2 環境変化に対する生物の適応反応応答形式対象時間調節機構進化種属年 ~ 億年遺伝子の突然変異免疫応答個体日 ~ 年遺伝子の再構成ストレス反応 ( 狭義 ) 細胞個体分 ~ 時間遺伝子の発現 ( 矢原一郎 )

3 細胞のストレス応答

4 熱ショックタンパク質 (Heat Shock Protein; HSP) 細胞が熱化学物質虚血などのストレスにさらされた際に発現が上昇して細胞を保護する一群のタンパク質分子シャペロンとして機能しストレスタンパク質とも呼ばれる HSPはその分子量によりHsp60 Hsp70 Hsp90などに分類されている HSPは細菌からヒトまで広く似た機能を持つことが知られておりそのアミノ酸配列は生物の進化の過程においてよく保存されている

5 hypoxia/hyperoxia hyperthermia/ hypothermia ischemiareperfusion acidosis energy depletion viral infection reactive oxygen and nitrogen species inactive HSP-HSF1 complex HSP HSF1 HSP refolded protein HSP HSF1 P HSP mrna stress-denatured protein HSE P HSF1 Nucleus

6 HSF1 leucine zipper HSF1 regulates heat shock response transactivation DNA-binding domain domain nuclear localization domain Hsp90 stress HSF1; heat shock transcription factor1 HSE; heat shock element denatured protein HSE Hsp70 Hsp40 HSE transcription nuclear membrane ngaannttcnngaan (nttcnngaannttcn)

7 分子シャペロン : 細胞内タンパク質の品質管理新生タンパク質の折り畳み : タンパク質の膜輸送 : 変性タンパク質の再折り畳み : 障害タンパク質の分解 :

8 HSP modulates MAP kinase cascade EGF receptor STRESS SH SH TRX MAPKKK RAF-1 Hsp 90 Hsp 70 Hsp 27 ASK1 S S ASK1 MAPKK MEK MKK4 MKK3/6 TRX MAPK ERK JNK Hsp 70 P Hsp 27 p38 Hsp 70 MAPKAPK2 GROWTH, SURVIVE APOPTOSIS

9 Inhibition of mitochondria-mediated apoptosis by HSP Death Signals mitochondria loss of membrane potential, swelling, PTP pore opening Hsp 27 Hsp70 Hsp 60 Hsp 10 Hsp 27 cytochrome c Hsp 70 Hsp 90 Apaf-1 APOPTOSOME release of proapoptotic factors Hsp 27 Smac/DIABLO AIF Hsp 70 cytochrome c Apaf-1 procaspase 9 caspase 9 Hsp 27 procaspase 3 inhibition of apoptotic factors DNA fragmentation APOPTOSIS caspase 3

10 細胞質小胞体 (ER) ストレス反応 IRE1α / IRE1β ATF 6 PERK denatured protein Bip denatured protein Bip Bip Hsp78 (grp78) Bip Bip kinase domain ribonuclease domain p p protease p p kinase domain eif2α eif2α p 核 mrna splicing NF-Y CCAAT-N 9 -CCACG endoplasmic reticulum stress response element (ERSE) タンパク質合成の抑制小胞体シャペロンの誘導

11 Inhibition of translation eif2α p rrna Protein synthesis X Transcriptional activation of ER chaperone genes PERK IRE1α / IRE1β ATF 6 ER chaperones ER transcorone Activation of NF-kB Activation of caspase 12 proteasome ERAD Degradation Inflammation Apoptosis

12 NRF2 を介するストレス応答 NRF2 依存性遺伝子ユビキチンプロテアソーム分子シャペロンストレス応答遺伝子代謝解毒関連遺伝子抗酸化酵素遺伝子機能傷害タンパク質の分解と修復細胞生存抗ガン解毒抗酸化ストレス

13 生体のストレス応答

15 哺乳類の CRH 様ペプチドペプチドアミノ酸配列アミノ酸数相同性 CRH ( ヒト ) SEEPPI SLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLME I I % CRH ( ウシ ) SQEPPI SLDLTFHLLREVLEMTKADQLAPQAHSNRKLLD IA 41 83% ウロコルチン (UCN) DNPSLSI DLTFHLLRTLLE LARTQSQRERAEQNRI I FDSV 40 43% ( ヒト ) ストレスコーピン関連ペプチド I VLSLDVPI GLLOI LLEQARARAAREQATTNARI LARV 38 34% (SRP) ( ヒト ) ウロコルチン2(UCN2) V I LSLDVPI GLLRI LLEQARYKAARNQAATNAQI LAHV 38 34% ( マウス ) ストレスコーピン (SCP) FTLSLDVPTN IMN LLFNIAKAKNLRAQAAANAHLMAQI 38 32% ( ヒト ) ウロコルチン3(UCN3) FTLSLDVPTNIMN I LFN IDKAKNLRAKAAANAQLMAQI 38 26% ( マウス )

16 CRH 様ペプチドによる CRH レセプターの刺激とその作用 CRH ウロコルチン (UCN, urocrtin) ストレスコーピン (SCP, stresscopin) ストレスコーピン関連ペプチド (SRP, stresscopin-related peptide) 1 型 CRH レセプター 2 型 CRH レセプター視床下部下垂体副腎系活性化不安うつ食欲低下炎症反応食欲亢進胃運動低下抗不安抗うつ血管拡張血圧低下

17 グルココルチコイド受容体 (GR) とミネラルコルチコイド受容体 (MR) によるストレス応答の調節 ( 早期のストレス惹起反応 ) CRH, CRHR1 闘争あるいは逃走行動交感神経緊張ミネラルコルチコイドレセプター ( 遅い終息反応 ) ウロコルチン, CRHR2 コーピング適応反応副交感神経グルココルチコイドレセプターストレス反応グルココルチコイドレセプターミネラルコルチコイドレセプター ACTH オピオイドメラノコルチン POMC CRH-CRHR1, AVP ウロコルチン -CRHR2 副腎コルチゾル

18 WHO(2010 年 9 月 ): 世界で毎日約 3000 人平均で 30 秒に 1 人が自殺している世界の自殺率は過去 50 年間で 60% 上昇厚労省 (2010 年 9 月 ): 自殺とうつ病に伴う経済損失は年間 2 兆 7 千億円次代を担う子どもたちの深刻なこころの発達障害小中学生の 1.5%, 中学 1 年生の 4.1% がうつ病小中学生の不登校児 12 万 6764 人 (2006 年 ) 児童の 100 人に 1 人が自閉症スペクトラム歳のひきこもり 70 万人予備軍 155 万人 ( 総務省 2,009)

19 ストレスの評価方法ストレッサーライフイベントの調査日常苛立ちごとの調査個人の特性 ( 生物学的特性 ) 周りの支援 ( 社会環境要因の解析 ) 心理テスト性格判定テスト質問紙による心理行動解析ストレス反応生理生化学検査臨床医学的検査自律神経機能血液や唾液のストレスマーカーの測定

20 生理反応理反応回復期なし生病気に結びつく病的ストレス反応正常反応ストレス (活性期 )時間 ( ) 回復期 1 適応不全生理反応( )時間 ( ) ( )時間 ( ) 時間 ( ) 2ネガテイブフィードバック不全 3 反応不全生理反応( )遺伝的因子と環境因子に基づく病的なストレス反応がある (McEwen BS. NEJM 1998)

21 生理反応病的ストレス反応正常反応ストレス ( 活性期回復期)時間( ) 海馬ネガテイブフィードバック不全理反応回復期なし生ストレス ( )時間 ( ) (-) GR (-)(-) glucocorticoids 副腎 glucocorticoids CRH/AVP 下垂体自律神経中枢 ACTH IL-18 IL-6, IFN-γ (-) CA, Ach 視床下部 (PVN) (+) (+) 反応不全生理ストレス反応( )時間 ( ) 免疫細胞 IL-1, IL-6 TNF-α, LIF

22 ストレッサーストレスに起因する疾患の発症 (パ生ー個物学ソ人的ナの特リ性テイ)出生時体重胎内環境遺伝的素因養育環境ストレス応答病的ストレス応答うつ病慢性疲労症候群喘息アトピー過敏性大腸炎その他

23 進化がもたらしたヒトの特徴人間の進化は胎児化の方向へ進んだ幼形成熟 : 幼児形質を保持してゆっくりと成熟する霊長類の脳の形成は養育環境に左右される社会脳 : 社会知能 (social intelligence) を司る脳部位前頭葉眼窩皮質扁桃体上側頭回 ( 九州大学神庭先生より )

24 神経細胞は胎内で過形成２歳頃から減少シナプスの過形成は出生後に視覚野では９ヶ月でピーク前頭葉では５歳でピーク神経の髄鞘化は胎生５ヶ月に始まり生涯続く (M)

25 一過性の重複配置自発性誘導性神経活動安定した神経回路

26 精神分析学精神生物学 ( 社会性動物である ) 霊長類の脳は初期の愛着および後の社会化の結果として行動制御が可能となる機構を獲得するこの方法以外に ( 社会的な ) 脳を作り上げることはできない

27 脳を作るもの = 遺伝子 G X 環境 E 進化が書き上げた遺伝子と遺伝子と交互作用する環境 γge 可塑性とその感受性 ( 臨界期 ) が問題

28 ストレスと脳胎児期新生児幼児期思春期成人老年自閉症統合失調症うつ病認知症 HPA 軸プログラミング分化防御 / 維持 / 修飾維持 / 修飾インキュベーショングルココルチ母親との隔離うつ病認知障害コイド (GCs) 虐待 PTSD PTSD 神経細胞の増殖ニューロンネットワーク形成刈り込み可塑性 (Nature Rev Neurosci 2009)

29 遺伝子と環境の相互作用セロトニントランスポータ遺伝子 (5HTT)-linked polymorphic region (5HTTLPR) の s 型と l 型 : S 型はライフイベントストレスに高感受性 (Caspi A et al. Science 2003) ドーパミンレセプター (DRD4 と DRD2) の多型 : 両方を持っている場合には新規探求傾向 (Noble et al. Am J Med Genetics 1998) モノアミンオキシダーゼ A(MAOA) プロモーターの低活性型多型 ( 男子 ): 悪い養育環境に高感受性大人になってから反社会的行動 (Caspi A et al. Science 2002) 胎児期と幼児期のストレス : 思春期や大人になってからの視床下部下垂体副腎 (HPA) 軸の異常 (Welberg & Seckl. J Neuroendocrinol 2001)

30 Exon 1 h5-htt-linked polymorphic region CCCCCC AGCAT CCCCCC TGCA GCCCCCCC AGCAT CTCCCC TGCA 528 bp 484 bp l allele s allele l 対立遺伝子の機能 : 転写活性が高い l/l 遺伝子型の特徴 1 5-HTT 再取り込みが高い 2 5-HTT 結合部位が多い 3 5-HTTmRNA 濃度が高い * いずれも in vitro の研究

31 PTSD における海馬の体積減少外傷体験の結果? 生来の脆弱性か? Negative study も多いアルコール乱用うつ病の合併の影響 VBM(voxel-based morphometry) 法や機能画像研究による追試の必要性 PTSD の MRI 所見 (Lindauer et al)

32 ストレスが脳を傷つけるストレスで死亡したミドリザルの海馬 CA3 錐体細胞の脱落 Uno et al., J Neurosci 89

33 ストレスで萎縮する神経細胞優位サルの威喝というストレス Magarinos et al., J Neurosci 96

34 ストレスによる神経新生の抑制 Tanapat et al., Int J Dev Neurosci 98

35 Stress, Inflammation, and Depression Inflammation and depression theory The striking co-morbidity between major depression and diabetes, IHD, or cancer Therapeutic administration of IFN-α leads to depression in up to 50% of patients

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル

図 B 細胞受容体を介した NF-κB 活性化モデル 60 秒でわかるプレスリリース 2007 年 12 月 17 日独立行政法人理化学研究所免疫の要 NF-κB の活性化シグナルを増幅する機構を発見 - リン酸化酵素 IKK が正のフィーッドバックを担当 - 身体に病原菌などの異物 ( 抗原 ) が侵入すると誰にでも備わっている免疫システムが働いて異物を認識し排除するためにさまざまな反応を起こしますその一つに免疫細胞である B 細胞が