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こうしょふくだ
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1 モノアミン系神経伝達物質

2 モノアミンアドレナリンノルアドレナリンドパミンセロトニンの 4 種類の化学物質の総称モノアミンは生体内にある複数の系によって生成されるモノアミン伝達物質の分類カテコラミンノルアドレナリンアドレナリンドパミンインドールアミンセロトニンインドール核 CH 2 CH 2 NH 2 N H セロトニンカテコール核 CHCH 2 NH 2 OH ノルアドレナリン CHCH 2 NHCH 3 アドレナリン OH CH 2 CH 2 NH 2 アミノ基ドパミン ( 出典神経科学テキスト P117)

3 カテコラミン概要ノルアドレナリンアドレナリンドパミンの総称いずれもl( エル ) 体が微量で生理活性をもつ末梢組織ではノルアドレナリン : 交感神経節後繊維の化学伝達物質アドレナリン : 副腎髄質ホルモン中枢神経系ではそれぞれ独立した神経系の伝達物質として作用する ( 出典 NEW 薬理学 P112)

4 生体内分布部位副腎髄質交感神経節後神経その支配臓器脳分布様式クロマフィン細胞より分泌されるアドレナリン>ノルアドレナリンが含まれる交感神経節 : ノルアドレナリン Small intensely fluorescent cell: ドパミン平滑筋心筋分泌線などに血管運動性アドレナリン作動性神経が存在する脳内カテコラミンの割合ドパミン>ノルアドレナリン>アドレナリン (50%) (40~45%) (5~10%) Small intensely fluorescent cell: 交感神経節に存在するドパミン含有介在ニューロン ( 出典 NEW 薬理学 P113)

5 ラット脳内ノルアドレナリン作動性神経系 ( 出典神経科学テキスト P122 NEW 薬理学 P287 )

6 ラット脳内ドパミン作動性神経系 ( 出典神経科学テキスト P118 NEW 薬理学 P287 )

7 生合成 L- チロシン CH 2 CHCOOH NH 2 チロシンヒドロキシラーゼ L-DOPA CH 2 CHCOOH ドパミン NH 2 芳香族 L-アミノ酸デカルボキシラーゼ CH 2 CH 2 NH 2 X カルビドパベンセラチドドパミン -β- ヒドロキシラーゼノルアドレナリン CHCH 2 NH 2 OH フェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼアドレナリン CHCH 2 NHCH 3 OH ( 出典 NEW 薬理学 P114)

8 チロシンヒドロキシラーゼ (TH) テトラヒドロビオプテリンを補酵素とし酸素 1 分子を要求し Fe 2+ で活性化される基質特異性が高く L- チロシンのみを基質とし L- DOPA を合成するカテコラミン生合成の律速酵素であるカテコラミン産生細胞に特異的に局在するマーカー酵素である TH によるカテコラミン生合成の制御短時間調節 : セリン残基のリン酸化 ( 活性化 ) および最終産物による酵素活性の阻害 ( 補酵素と競合 ) 長時間調節 :TH 遺伝子の転写による蛋白量の変化 ( 出典 NEW 薬理学 P114)

9 芳香族 L- アミノ酸デカルボキシラーゼ (AADC) ピリドキサールリン酸 ( ビタミン B6) を補酵素とする L-DOPA をドパミンへ脱炭酸化する L-5- ヒドロキシトリプトファンをセロトニンへ合成する酵素でもあるカテコラミン産生細胞以外に腎臓肝臓グリア細胞などほとんどの組織細胞に分布する L-DOPA( レボドパ ): パーキンソン病プロドラッグ L-DOPA( レボドパ )+ カルビドパベンセラチド ( DCI:peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors) 配合剤 : パーキンソン病治療薬 ( 出典 NEW 薬理学 P114)

10 ドパミン -β- ヒドロキシラーゼ (DBH) アスコルビン酸 ( ビタミン C) を補酵素とし 2 分子の Cu 2+ を含む酸素添加酵素であるドパミンをノルアドレナリンへ変換する副腎脳交感神経のノルアドレナリンアドレナリン含有細胞の貯蔵顆粒に存在する DBH はノルアドレナリン神経およびアドレナリン神経のマーカー酵素でありドパミン神経には含まれない ( 出典 NEW 薬理学 P114)

11 ドパミン代謝 CH 2 CH 2 -NH 2 COMT Dopamine MAO CH 3 O CH 2 CH 2 -NH 2 CH 2 C 3-Methoxytyramine MAO AO CH 3 O CH 2 C CH 2 COOH 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) AO CH 3 O CH 2 COOH COMT Homovanilic acid (HVA) COMT, カテコール -O- メチルトランスフェラーゼ ; MAO, モノアミンオキシダーゼ ; AO, アルデヒドオキシダーゼ ; [ ] は中間代謝物 ( 出典 NEW 薬理学 P116)

12 ノルアドレナリンアドレナリン代謝 CHCH 2 -NH 2 OH CHCH 2 -NHCH 3 OH Noradrenaline Adrenaline COMT MAO MAO COMT CH 3 O CH 2 CH 2 -NH 2 OH CHC OH CHCH 2 -NHCH 3 CH 3 O OH Normetanephrine Metanephrine MAO AO AR MAO CH 3 O CHC OH CHCOOH OH CHCH 2 OH OH CH 3 O CHC OH 3,4-Dihydroxymandelic acid 3,4-Dihydroxyphenylethylene glycol AR AO COMT COMT AR AO CH 3 O CHCOOH OH CH 3 O CHCH 2 OH OH Vanillylmandelic acid 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylene glycol COMT, カテコール -O- メチルトランスフェラーゼ ; MAO, モノアミンオキシダーゼ ; AO, アルデヒドオキシダーゼ ; AR, アルデヒドレダクターゼ ; [ ] は中間代謝物 ( 出典 NEW 薬理学 P116)

13 モノアミンオキシダーゼ (MAO) ミトコンドリア外膜に組み込まれカテコラミンセロトニンホルモン食餌性アミンなどの酸化的脱アミノ反応を触媒する代謝酵素 2 種類のアイソザイムがある MAO A : ノルアドレナリンアドレナリンセロトニンを基質とする MAO B : ドパミンヒスタミンを基質とするモノアミンの MAO による代謝には組織特性がある生体内における MAO の発現部位 L-deprenyl = MAO A Clorgyline( 阻害剤 ) MAO B Selegiline( 阻害剤 ) 中枢ノルアドレナリン作動性神経 ( 外来性セロトニンを分解する ) アドレナリン作動性神経ドパミン作動性神経ヒスタミン作動性神経中脳セロトニン作動性神経末梢内分泌腺リンパ管内皮血小板リンパ球腸管膵臓喫煙の習慣化 :MAOB 活性が低いドパミンの消失率が低い依存 ( 出典 NEW 薬理学 P117 P129)

14 カテコール -O- メチルトランスフェラーゼ (COMT) 主に細胞外に存在しカテコール骨格の m- 水酸基を O- メチル化する代謝酵素肝臓腎臓に豊富に存在し一部の COMT は神経細胞内の小胞体膜に存在する前頭前皮質で重要な役割阻害剤 :pyrogallol,tropolone,ro 阻害剤 : エンタカポン末梢で COMT 阻害 L-DOPA の代謝を防ぎ脳移行性を高めるレボドパ + カルビドパベンセラチド合剤と併用する ( 出典 NEW 薬理学 P117)

15 貯蔵カテコラミンはクロマフィン細胞 ( 副腎 ) シナプス小胞( 神経 ) に貯蔵されているシナプス小胞は神経細胞体のGolgi 小胞から作られ軸索流によって神経終末へ送られるシナプス小胞の役割 1) カテコラミンを貯蔵することによって拡散を防ぐシナプス小胞 2) ミトコンドリア外膜にあるMAOによる分解を阻止する 3) ノルアドレナリン神経のシナプス小胞ではドパミン-β-ヒドロキシラーゼが含まれドパミンからノルアドレナリンを生合成をおこなう微小管 ( 出典 NEW 薬理学 P118 神経科学テキスト P32-34 )

16 神経終末 VMAT2 小胞モノアミントランスポーター生合成されたモノアミンは小胞モノアミントランスポーター (VMAT) シナプス小胞によって貯蔵顆粒に取り込まれ蓄えられる VMATは12 回膜貫通型のトランモノアミンスポーターでH + アンチポーターファミリーに属する NH 2 COOH 細胞質モノアミン H + 小胞腔内 2 種類のサブタイプが存在する親和性 VMAT2 > VMAT1 VMAT1: 分泌細胞の顆粒に発現 VMAT2: 中枢神経の小胞と血小板顆粒に発現レセルピンによって不可逆的に阻害される ( 出典 NEW 薬理学 P118)

17 結合していないシナプス小胞遊離シナプス小胞膜のタンパク分子シナプス前膜カルシウムチャネル Ca 2+ Ca 活動電位がカルシウムチャネルを開き Ca 2+ が流入する 2. シナプス小胞とシナプス前膜が結合する 3. 融合孔が開きシナプス小胞の膜とシナプス前膜が融合する 4. カテコラミンが神経終末を離れはじめる 5. カテコラミンの放出が完了するシナプス前膜のタンパク分子 ( 出典神経科学テキスト P52-53)

18 1) フィードバック機構遊離の制御負のフィードバック機構 : 神経終末には自己受容体があり遊離されたカテコラミンによって遊離が抑制される ( アドレナリン α 2 受容体ドパミン D 2 受容体 ) 正のフィードバック機構 : 遊離されたカテコラミンによって遊離が促進される ( アドレナリン β 2 受容体 ) 2) カテコラミンと共に遊離される ATP 他の神経伝達物質およびホルモンの影響遊離抑制 : ムスカリン受容体エンケファリン受容体アデノシン受容体など遊離促進 : ニコチン受容体アンギオテンシン II 受容体など ( 出典 NEW 薬理学 P119)

19 再取り込み神経終末 NAT DAT カテコラミン NH 2 COOH 細胞外 Cl - Na + カテコラミン細胞内神経伝達の際遊離されたカテコラミンは局所で効果的に不活化される局所的な不活化はノルアドレナリントランスポーター (NAT) およびドパミントランスポーター (DAT) による神経終末への再取り込みによるものである NAT および DAT は 12 回膜貫通型の分子構造をもつ NAT および DAT によるカテコラミンの再取り込みは Na + Cl - 依存性である ( 出典 NEW 薬理学 P119)

20 アドレナリン受容体 (α 受容体 ) α 1 受容体 α 2 受容体サブタイプ α 1A α 1B α 1D α 2A α 2B α 2C 主な分布脳輸精管脳肺脳輸精管脳大動脈肝腎脳大動脈心臓心臓血管平滑筋構造 7 回膜貫通型情報伝達系 G q/11 IP 3 /DG G q/11 IP 3 /DG G q/11 IP 3 /DG G i/o camp G i/o camp G i/o camp Ca 2+ チャネル Ca 2+ チャネル Ca 2+ チャネル K + チャネルカテコラミン親和性 NA A NA=A NA=A NA A NA A NA A 機能血管平滑筋収縮血圧上昇散瞳立毛発汗括約筋収縮グリコーゲン分解糖新生 NAおよびAChの遊離抑制血小板凝集血管平滑筋収縮 NA 分泌抑制インスリン分泌抑制脂肪分解抑制アドレナリン受容体は α および β の 2 種のサブタイプがある α 受容体には α 1 および α 2 受容体にそれぞれ 3 分子種が存在する α 1 受容体の刺激は G q/11 と共役しイノシトールリン脂質代謝回転の亢進 Ca 2+ の動員して細胞膜にある受容体の情報を細胞内へ伝達する α 2 受容体はシナプス前膜に存在する自己受容体で神経伝達物質の遊離を調節しているシナプス後膜血小板および膵臓ランゲルハンス島 B 細胞にも存在する ( 出典 NEW 薬理学 P )

21 NH 2 ホスホリパーゼ C 系の細胞内シグナル伝達 (PI レスポンス ) リガンド ( ノルアドレナリンアドレナリンなど ) G q/11 タンパク PIP DG 2 Ca 2+ Ca 2+ 細胞外 Ca 2+ Ca 2+ チャネル COOH α q/11 β PLC PKC γ 細胞質受容体 GTP GDP ( アドレナリンα 1 受容体など ) 1. 受容体にリガンドが結合するとαサブ IP 3 ユニットはGTPと結合し β/γ 二量体 IP 3 受容体と解離してイノシトールリン脂質ホスホ Ca 2+ 小胞体リパーゼCを活性化する 2. PLCはホスファチチジルイノシトール2リン酸を (PIP 2 ) を分解してイノシトール3リン酸 (IP 3 ) とジアシルグリセロール (DG) を生成する 3. IP 3 は小胞体のIP 3 受容体に結合し Ca 2+ を細胞内に動員する引き続き細胞外から Ca 2+ が流入する 4. 一方 DGはCa 2+ と共にプロテインキナーゼC(PKC) を活性化する ( 出典 NEW 薬理学 P59-60)

22 アドレナリン受容体 (β 受容体 ) β 受容体サブタイプ β 1 β 2 β 3 主な分布脳心臓脂肪組織松果体肺肝心臓平滑筋前立腺脂肪組織心臓血管平滑筋構造 7 回膜貫通型情報伝達系 G S camp G S camp G S G i/o NO camp Ca 2+ チャネル Ca 2+ チャネルカテコラミン親和性 NA=A NA<A NA=A 機能心機能亢進 ( 心拍拍出力 ) レニンおよび抗利尿ホルモン放出促進平滑筋弛緩 ( 気管支血管胃腸管子宮膀胱壁 ) グリコーゲン分解インスリン分泌亢進脂肪分解亢進血管弛緩心筋収縮抑制 β 受容体には β 1 β 2 および β 3 受容体の 3 分子種が存在する β 1-2 受容体は促進性 GTP タンパク質 (G S ) の活性化を介してアデニール酸シクラーゼと共役し camp をセカンドメッセンジャーとして β 作用を発現する β 3 受容体脂肪組織 :G s -camp-pka 系脂肪分解心筋 :G i/o -camp-pka 系 Gi/o-NO シンターゼ -cgmp 系心筋収縮抑制血管平滑筋 : G s -camp-pka 系 Ca 2+ チャネル活性化平滑筋弛緩 ( 出典 NEW 薬理学 P124)

23 アデニール酸シクラーゼ系の細胞内シグナル伝達細胞外 NH 2 ノルアドレナリンアドレナリン G s タンパク Ca 2+ Ca 2+ 細胞外 Ca 2+ Ca 2+ チャネル細胞質 COOH GTP α S GDP β γ AC camp ATP 細胞質 PKA 1. 受容体にリガンドが結合するとαサブユニットはGTPと結合し β/γ 二量体と解離してアデニール酸シクラーゼ (AC) を活性化する 2. ACはATPからcAMPを合成する 3. campはcamp 依存性プロテインAキナーゼ (PKA) を活性化する 4. PKA は電位依存性 Ca 2+ チャネルを活性化し細胞外から Ca 2+ が流入する ( 出典 NEW 薬理学 P58 最新基礎薬理学 P11-12)

24 ドパミン受容体 D 1 受容体 D 2 受容体サブタイプ D 1 D 5 D 2s /D 2L D 3 D 4 主な分布脳 ( 線条体側坐核嗅結節 ) 網膜上頸神経節副甲状腺脳 ( 海馬視床下部視床 ) 腎黒質線条体腹側被蓋野側坐核下垂体後葉黒質嗅結節側坐核前頭葉扁頭核中脳構造 7 回膜貫通型情報伝達系 G s camp G s camp G i/o camp G i/o camp G i/o camp Ca 2+ チャネル Ca 2+ チャネル K + チャネル K + チャネル機能ホルモン分泌平滑筋弛緩ドパミン遊離抑制催吐胃運動抑制中枢神経系では D1 受容体 :G s - アデニル酸シクラーゼを介して促進的に共役する D2 受容体 :G i - アデニル酸シクラーゼを介して抑制的に共役するか直接 K + チャネルや Ca 2+ チャネルに作用する ( 出典 NEW 薬理学 P125)

25 カテコラミンの末梢作用 ( 心血管系 ) アドレナリン β 1 β 2 受容体刺激心臓収縮力心拍数増加アドレナリン α 1 受容体刺激アドレナリン β 2 受容体刺激血管収縮 ( 脳血管冠状血管を除く ) 内蔵の血管拡張拡張期圧低下収縮期圧拡張期圧脈圧上昇 ( 出典 NEW 薬理学 P )

26 カテコラミンの末梢作用 ( 平滑筋 ) アドレナリン β 2 受容体刺激アドレナリン α 1 受容体刺激平滑筋収縮 ( 血管平滑筋瞳孔散大筋胃腸管括約筋膀胱三角筋と括約筋尿管 ) 平滑筋弛緩 ( 骨格筋腹部内臓肺腎冠血管の血管平滑筋気管支筋子宮および膀胱 ) ドパミン D 1 受容体刺激平滑筋弛緩 ( 腎血管平滑筋 ) ( 出典 NEW 薬理学 P )

27 カテコラミンの末梢作用 ( 代謝系 ) アドレナリン α 2 受容体刺激アドレナリン β 2 受容体刺激インスリン分泌抑制膵臓肝臓グリコーゲン分解促進血糖上昇糖新生増加アドレナリン α 2 受容体刺激脂肪分解抑制脂肪組織アドレナリン β 3 受容体刺激トリグリセリドリパーゼ活性化脂肪分解促進 ( 出典 NEW 薬理学 P )

28 カテコラミンの中枢作用幻覚妄想ドパミン D 1/2 受容体刺激制吐ドパミン D 2 受容体遮断ドパミン D 2 受容体刺激筋強剛振戦姿勢 - 歩行障害プロラクチン成長ホルモン分泌抑制 ( 出典 NEW 薬理学 P125)

29 薬剤性パーキンソン症候群ドパミン D 2 受容体遮断作用を有する薬剤 ( 抗精神病薬など ) によって自発運動の減少無動筋剛直振戦など錐体外路症状が現れることがあるドパミン D 2 受容体遮断によって線条体コリン作動性神経機能が亢進するためである悪性症候群抗精神病薬の重篤な副作用であり体温の持続的上昇と昏迷無動症などの前駆症状を経て 40 以上の高熱となり死にいたることがあるドパミン D 2 受容体アドレナリン α 1 受容体セロトニン 2 受容体の強力な遮断によると考えられている ( 出典 NEW 薬理学 P299)

30 ドパミンシナプスに作用する薬チロシン α- メチル -p- チロシンチロシン DOPA DA L-DOPA パージリン阻害薬あるいはアンタゴニスト前駆物質あるいはアゴニスト : 生合成代謝 : 取り込みレセルピンテトラベナジンブロモクリプチンハロペリドールスルピリドドンペリドン D2R VMAT D2R DA DA D1R DA SKF38393 MAO DAT DA MT HVA COMT DOPAC SCH23390 トロポロン ( 出典 NEW 薬理学 P121) COMT, cathechol-o-methltransferase; DA, dopamine; DAT, dopamine transporter; DOPAC, 3,4- dihydroxyphenylacetic acid; HVA, homovanilic acid; L-DOPA, L-dihydroxyphenylalanine; MT, methoxytyramine; MAO, monoamine oxidase; VMAT, vesicular monoamine transporter. MAO アンフェタミンコカインマジンドールパージリンセレギリン

31 ノルアドレナリンシナプスに作用する薬チロシン α- メチル -p- チロシンフザリン酸ドロキシドパレセルピンテトラベナジンクロニジンヨヒンビン α2r α2r VMAT NA α1r チロシン DOPA DA NA β1β2r NA MAO NAT NA NMN MHPG COMT クロルジリンパージリン脱アミノ代謝物阻害薬あるいはアンタゴニスト前駆物質あるいはアゴニスト : 生合成代謝 : 取り込みデシプラミンコカイン MHPG-S パージリンフェニレフリンイソプレナリンプラゾシンプロプラノロールトロポロン ( 出典 NEW 薬理学 P121) COMT, cathechol-o-methltransferase; DA, dopamine; DOPA, dihydroxyphenylalanine; MT, methoxytyramine; MAO, monoamine oxidase; MHPG, 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylene glycol; MHPG-S, 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylene glycol sulfate; NA, noradrenaline; NAT, noradrenaline transporter; NMN, normetanephrine; VMAT, vesicular monoamine transporter. MAO スルホトランスフェラーゼ

32 セロトニンセロトニン (5-hydroxytryptamine, 5-HT) は生理活性をもつインドールアルキルアミンである腸管蠕動運動血管収縮血小板凝縮などの生理機能を調節する因子である松果体ではメラトニンの前駆物質である脳神経腸神経では神経伝達物質として作用する ( 出典 NEW 薬理学 P127)

33 セロトニンの生体内分布部位分布割合分布様式胃腸管 90% 粘膜に存在するエンテロクロマフィン細胞より分泌される血小板 8-9% エンテロクロマフィン細胞より分泌されたセロトニンは胃腸管の静脈から吸収され門脈に入り血小板に取り込まれる細胞とその軸索終末の大脳皮質辺縁系脳 1-2% 中脳橋延髄の縫線核のセロトニン神経基底核視床下部延髄脊髄に存在マウスやラットのマスト細胞ではセロトニンが存在するがヒトのマスト細胞には存在しない ( 出典 NEW 薬理学 P127)

34 ラット脳内セロトニン作動性神経系 ( 出典神経科学テキスト P123 NEW 薬理学 P288 )

35 セロトニンの生合成トリプトファン 5- ヒドロキシトリプトファン N H N H CH 2 CHCOOH NH 2 トリプトファンヒドロキシラーゼ CH 2 CHCOOH NH 2 芳香族 -L- アミノ酸デカルボキシラーゼセロトニン (5-HT) N H CH 2 CH 2 NH 2 ( 出典 NEW 薬理学 P )

36 トリプトファンヒドロキシラーゼテトラヒドロビオプテリンを補酵素とし特異的に L- トリプトファンのインドール環 5 位を水酸化し 5- ヒドロキシトリプトファンに変換する律速酵素リン酸化 Ca 2+ リン脂質限定分解によって活性化されるセロトニン産生細胞に特異的に発現するマーカー酵素 2 種のアイソザイムが存在する TPH1: 腸管松果体脾臓胸腺 TPH2: 中枢セロトニン産生細胞 p- クロルフェニルアラニンによって阻害される ( 出典 NEW 薬理学 P )

37 芳香族 -L- アミノ酸デカルボキシラーゼビタミン B6 を補酵素とし 5-HTP を脱炭酸しセロトニンを生成する酵素基質特性が低く L-DOPA をはじめとする芳香族 L- アミノ酸を脱炭酸してアミンに変換する神経型と非神経型の 2 種のアイソザイムが存在するメチルドパカルビドパベンセラジドなどの阻害薬によってその活性が 80% まで阻害される本酵素は律速酵素ではないため阻害剤を用いてもセロトニン合成を効果的に抑制することはできない ( 出典 NEW 薬理学 P128)

38 セロトニンの代謝 CH 2 CH 2 N OH H 5-ヒドロキシトリプトフォール 5- ヒドロキシインドール -O- メチルトランスフェラーゼ CH 3 O CH 2 CH 2 N OH H 5-メトキシトリプトフォールセロトニン (5-HT) アルデヒドレダクターゼ N H CH 2 CH 2 NH 2 モノアミンオキシダーゼ CH 2 C N H 5-ヒドロキシインドールアセトアルデヒド N H 5-ヒドロキシインドール酢酸アルデヒドデヒドロゲナーゼ CH 2 COOH セロトニン N- アセチラーゼ CH 3 O N H N-アセチルセロトニン N H CH 2 CH 2 NHCCH 3 O 5- ヒドロキシインドール -O- メチルトランスフェラーゼメラトニン松果体 CH 2 CH 2 NHCCH 3 O 血中尿中 ( 出典 NEW 薬理学 P )

39 モノアミンオキシダーゼ (MAO) MAO には基質特異性のある A タイプおよび B タイプの 2 種類のアイソザイムがあるセロトニンは MAO A によって代謝されるクロルギンは選択的 MAO A 阻害薬である背側縫線核血小板には MAO B が存在する ( 出典 NEW 薬理学 P129)

40 神経終末シナプス小胞貯蔵セロトニン NH 2 COOH 細胞質セロトニン H + 小胞腔内セロトニン産生細胞で生合成されたセロトニンは小胞モノアミントランスポーター (VMAT) によって貯蔵顆粒に取り込まれ蓄えられる VMAT は 12 回膜貫通型のトランスポーターで H + アンチポーターファミリーに属する 2 種類のサブタイプが存在する親和性 VMAT2 > VMAT1 VMAT1: 分泌細胞の顆粒に発現 VMAT2: 中枢神経の小胞と血小板顆粒に発現レセルピンによって競合的不可逆的に阻害される ( 出典 NEW 薬理学 P129)

41 再取り込み神経終末 SERT セロトニン NH 2 COOH 細胞外 Cl - Na + セロトニン細胞内膜セロトニントランスポーター (SERT) はセロトニン神経と血小板などに発現している 12 回膜貫通型の分子構造をもつ SERT によってセロトニンは Na + Cl - 依存性で神経終末へ取り込まれる三環系抗うつ薬や選択的セロトニン再取り込み阻害薬によって SERT は阻害される血小板でも循環血セロトニンが神経と同じようにエネルギー依存性に取り込まれる ( 出典 NEW 薬理学 P129)

42 セロトニンの遊離神経細胞神経刺激血管内皮細胞損傷腸腸内圧変化シナプス小胞の開口放出部位に結合内皮下組織露出エンテロクロマフィン細胞内 Ca 2+ 上昇小胞膜と形質膜の融合血小板の粘着活性化分泌顆粒からセロトニン放出シナプス間隙へセロトニン放出セロトニン放出知覚神経を刺激シナプス後膜および前膜の受容体を介した情報伝達血液凝固を促進腸管の蠕動反射を誘起 ( 出典 NEW 薬理学 P130)

43 セロトニン受容体 (5-HT 1 受容体 ) サブタイプ 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1E 5-HT 1F 5-HT 1P 分布脳 ( 縫線核海馬 ) 腸神経叢気管支脳 ( 黒質海馬台 ) 脳 ( 黒質淡蒼球基底核 ) 脳血管脳 ( 大脳皮質線条体海馬 ) 脳 ( 大脳皮質海馬前障 ) 末梢神経腸神経叢構造 7TM 7TM 7TM 7TM 7TM 7TM 情報伝達系 G i camp G i camp G i camp G i camp G i camp G O K + チャネル K + チャネル機能過分極自己受容体 ( 細胞体樹状突起神経終末 ) セロトニン症候群体温調節血圧降下過分極自己受容体 ( 神経終末 ) シナプス伝達調節過分極自己受容体 ( 神経終末 ) シナプス伝達調節脳血管収縮過分極シナプス伝達調節過分極シナプス伝達調節痛覚伝達遮断遅い脱分極腸管運動 5-HT 1 受容体は 6 種のサブタイプがあり細胞膜に過分極を誘発してシナプス伝達を抑制する 5-HT1 受容体の細胞内情報伝達は抑制性 G 蛋白 (Gi) を介してアデニル酸シクラーゼ活性を抑制する ( 出典 NEW 薬理学 P )

44 セロトニン受容体 (5-HT 2 受容体 ) サブタイプ 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C 分布脳 ( 大脳皮質海馬 ) 顔面神経血小板脳 ( 大脳皮質 ) 胃底部血管内皮細胞脳 ( 海馬 ) 延髄脈絡叢胃腸管構造情報伝達系 7TM G q IP3/DG 7TM G q IP3/DG 7TM G q IP3/DG K + チャネル機能遅い脱分極脱分極脱分極神経興奮神経興奮神経興奮血小板凝固血管収縮血管収縮平滑筋収縮平滑筋収縮 5-HT 2 受容体は 3 種のサブタイプがあり細胞膜に脱分極を誘発してシナプス伝達を活性化する 5-HT 2 受容体は G 蛋白 (Gq) を介してホスホリパーゼ C が活性化されイノシトール三リン酸 (IP3) とジアシルグリセロールの 2 種のセカンドメッセンジャーにより細胞内情報が伝達される ( 出典 NEW 薬理学 P )

45 セロトニン受容体 (5-HT 3-7 受容体 ) サブタイプ 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5A, B 5-HT 6 5-HT 7 分布脳 ( 最後野弧束核 ) 末梢神経心臓脳 ( 海馬 ) 腸神経叢脳 ( 海馬 ) 腸神経叢脳 ( 線条体側坐核大脳皮質 ) 脳 ( 視床下部視床扁桃体 ) 腸管心臓構造 4TM 7TM 7TM 7TM 7TM 情報伝達系複数サブユニット G S camp G i camp G S camp G S camp カチオンチャネル K + チャネル機能速い脱分極遅い脱分極過分極脱分極脱分極神経興奮神経興奮伝達物質放出平滑筋収縮嘔吐 5-HT 3 受容体はモノアミン受容体の中で唯一のイオンチャネル内蔵型受容体であるアゴニスト刺激によって Na + K + ゲートが開き速い脱分極を生じる 5-HT 4,6,7 受容体は G S と共役しアデニル酸シクラーゼを活性化する 5-HT 5A 受容体は G i と共役して過分極を起こす自己受容体である ( 出典 NEW 薬理学 P )

46 セロトニンの中枢作用嘔吐セロトニン症候群 ( 振戦筋剛直異常姿勢異常運動 ) 5-HT 3 受容体刺激シスプラチンセロトニン遊離 5-HT 1A 受容体刺激性行動抑制 ( ラット ) 熱産生 5-HT 1B 受容体抑制セロトニン減少不眠攻撃性亢進 5-HT 1A 5-HT 2A, 2C 受容体刺激 LSD 幻覚異常行動摂食亢進 ( 出典 NEW 薬理学 P )

腸管 (5-HT 2A ) 刺激腸神経からのアセチルコリン遊離抑制 5-HT 1A 受容体腸神経細胞 (5-HT 3 受容体

47 セロトニンの末梢作用 ( 消化器系 ) 食道 (5-HT 4 受容体 ) 刺激胃 (5-HT 2B 受容体 ) 刺激平滑筋収縮ダンピング症候群膨満感腹痛下痢心悸亢進などの血管運動神経症状エンテロクロマフィン細胞におけるセロトニン放出抑制促進腸管 (5-HT 2A ) 刺激腸神経からのアセチルコリン遊離抑制 5-HT 1A 受容体腸神経細胞 (5-HT 3 受容体 ) 刺激アセチルコリン遊離 5-HT 4 受容体 5-HT 3 受容体胃液分泌蠕動反射亢進 ( 出典 NEW 薬理学 P133)

48 ダンピング症候群胃幽門部を切除した患者は食事中あるいは食直後に腹痛や下痢など胃腸症状とめまい心悸亢進などの血管運動神経症状を起こすことがあるこれらの症状は食物が胃に停滞できず十二指腸や小腸に墜落するためにエンテロクロマフィン細胞からセロトニンが急激に放出されるためであるカルチノイド胃腸管膵臓気管支などの内分泌細胞から発生する腫瘍でセロトニンヒスタミンその他の活性物質を産生するエンテロクロマフィン細胞由来の腫瘍はセロトニン産生腫瘍であることが多い血中セロトニンは正常者の 3~20 倍に上昇する潮紅やその他の血管運動神経症状胃腸症状気管支攣縮などが特徴的な症状である ( 出典 NEW 薬理学 P133)

49 セロトニンの末梢作用 ( 呼吸器系 ) 5-HT 3, 7 受容体刺激求心神経刺激 ( 頚動脈洞大動脈弓の化学受容器刺激 ) アセチルコリン遊離促進呼吸促進呼吸抑制抑制 5-HT 1A 受容体刺激気管支筋平滑収縮気管支平滑筋収縮 ( 喘息 ) 直接作用 5-HT 2A 受容体刺激迷走神経性求心神経刺激 (5-HT 3 受容体 ) ( 出典 NEW 薬理学 P133)

50 セロトニンの末梢作用 ( 心血管系 ) 5-HT 1B, 1D 受容体刺激 5-HT 2A 受容体刺激 ( 腎肺子宮胎盤臍帯 ) 交感神経終末からのノルエピネフリン遊離抑制血管平滑筋収縮血管拡張 ( 骨格筋皮膚 ) 5-HT 1D 受容体刺激 ( 脳 ) 片頭痛潮紅 flush 5-HT 4 受容体刺激交感神経終末からのノルエピネフリン遊離促進心臓収縮力拍動数増加初期血圧下降冠状血管化学反射血圧上昇直接血管収縮作用と心拍出量増大 (5-HT 2 受容体 ) 後期血圧下降骨格筋皮膚血管の拡張 (5-HT 1 受容体 ) ( 出典 NEW 薬理学 P )

51 セロトニンの末梢作用 ( 副腎 ) 副腎髄質エピネフリン遊離促進ここまで肝グリコーゲン低下肝ホスホリラーゼ上昇血糖の上昇 ( 出典 NEW 薬理学 P134)

52 セロトニンシナプスにおける薬物作用点トリプトファン p- クロロフェニルアラニンレセルピン 5-HT 3 R 5-HT 1B, 1D R Na + VMAT 5-HT 5-HT 2A, 2C R トリプトファン 5- ヒドロキシトリプトファン 5-HT 5-HT Gq PLC IP 3 /DG Ca 2+ 5-HT 5-HT 1A, 1B R Gi AC - + camp MAOI MAO 5-HT SERT 5-HT 4, 6, 7 R 5-HIAA セロトニンシナプス伝達抑制 SSRI セロトニンシナプス伝達促進 : 生合成代謝 : 取り込み 5-HT, serotonine; 5-HIAA, 5-hydroxyindoleacetic acid; AC, adenylate cyclase; camp, adenosine 3, 5 -cyclic monophosphate; DG, diacylgiycerol; IP 3, inositol trisphosphate; MAO, monoamine oxidase; MAOI, monoamine oxidase inhibitor; SERT, serotonine transporter; SSRI, serotonine selective reuptake inhibitor; VMAT, vesicular monoamine transporter. GS 1 トリプトファンヒドロキシラーゼによるトリプトファンから 5- ヒドロキシトリプトファンへの合成 2 貯蔵 3 遊離 4 受容体 5 再取り込み 6MAO による分解 ( 出典 NEW 薬理学 P130)

53 セロトニン系薬物作用機序作用一般名臨床適応副作用小胞モノアミン貯蔵阻害 - 枯渇レセルピン高血圧うつ状態トランスポーターテトラベナジン錐体外路症状 5-HTトランスポーター再取り込み阻害フルボキサミンパロキセチンうつ病せん妄幻覚セロトニン症候群 5-HT 1A 受容体アゴニストタンドスピロン不安うつ状態 5-HT 1D 受容体アゴニストスマトリプタン片頭痛群発頭痛 5-HT 2A/2C 受容体アンタゴニストメチセルギドリスペリドン 5-HT 3 受容体アンタゴニストオンダンセトロングラニセトロン片頭痛カルチノイドダンピング症候群統合失調症うつ状態抗腫瘍薬による嘔吐ねむけ脱力感精神症状胃腸症状胃腸症状頭痛顔面潮紅 ( 出典 NEW 薬理学 P137)

スライド 1

スライド 1 神経系の分類神経系はその機能の中心になる中枢神経系と中枢と身体各部を連絡する末梢神経系とに分類される中枢神経系は脳と脊髄よりなる末梢神経系は身体の運動や感覚機能を司る体性神経系と循環呼吸消化などの自律機能を司る自律神経系に分類される体性神経の求心神経は皮膚や骨格筋関節や各種感覚器からの情報を伝えるので感覚神経と呼ばれる体性神経の遠心性神経は骨格筋を支配し運動神経と呼ばれる