個体の調節機構とホメオスタシスー情報伝達の基本2-5

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1 薬理学 ー生体内情報伝達機構ー 薬理学教室 教授五嶋良郎

2 交感 副交感神経系の神経支配パターン

3 自然環境を肌で学ぶ 東京大学名誉教授養老孟司氏 五感が脳への入力となり 脳が演算をして 身体の運動として出力される その運動が フィードバックされて 人間は成長していく 脳をどう訓練するかを考える人が多いが そうではなく 五感をどう訓練するか 運動機能をどう訓練するかが重要である しかし 日本では運動を系統的に壊してきた 今の若い人は 次の動きが予想されないから べたっとして居着いている感じになっている 私は 生き物 ではなく 置物 と呼んでいる 感覚が鈍いと 世界は安全 平和に思える 五感の働きを小さくし 運動の働きを小さくすると それに伴って脳の働きが小さくなる だから 危険があっても 気づかない 都会では ああすれば こうなる ということが成り立つが 一般にこれが成り立つものは少ない 自然には同じものが 2 つとない 自然の中に入っていくと 自分の思うようにはいかない それでその人の感覚が開いて 自分が変わっていくのである 尾瀬国立公園記念式典 尾瀬から地球環境へのメッセージ 特別講演 (2007 年 12 月 23 日開催 ) より抜粋 al_park.htm

4 Verrena, Italy 情報伝達系のクロストークー相互制御ー

5 情報伝達機構 (1)- 情報伝達の基本様式 (2)- 受容体と情報伝達 (3)- 受容体理論 薬理作用の経過 範囲 選択性

6 個体の調節機構とホメオスタシ スー情報伝達の基本 細胞間ー細胞間情報伝達機構の基本様式 : 神経 内分泌 免疫系 受容体の構造と機能 細胞内情報伝達機構 病態と情報伝達系の乱れ

7 生体内活性物質を介する情報 の伝達 1. 神経伝達物質ー神経系 2. ホルモンー内分泌系 3. オータコイド 1 と 2 の中間 4. サイトカイン ( 細胞増殖 造血因子 免疫 ) これらの生体内物質は神経 内分泌 免疫の各系の制御に相互に関わっている

8 Autacoid - paracrine オータコイド : プロスタグランジン アデノシン ATP など Target cells Local mediator

9 Neurotransmitter - Synaptic 神経伝達物質 Nerve cell Chemical Synapse Target cells Neurotransmitter

10 Hormone - Endocrine ホルモン Target cells Endocrine cell blood Hormone

11 Neurotransmitter - Synaptic 神経伝達物質 Nerve cell Chemical Synapse Target cells Neurotransmitter

12 神経伝達物質の満たすべき規準 生体内に存在 一定の作用 神経刺激による遊離 神経刺激効果と適用効果の一致 分解 不活化系の存在 特異的受容体の存在

13 情報伝達に関わる分子の同定

14 Action potential ( 活動電位 )

15 Ion influx and efflux before and after generation of action potential

16 Tetrodotoxin, a selective voltagedependent Sodium (Na + )-channels Toshio Narahashi

17 局所麻酔 Na + channels Lidocaine リドカイン ( 局所麻酔薬 抗不整脈 )

18 Spike initiation and action potential propagation

19 Transmitter Release at Synapses

20 Drugs acting at pre- and postsynaptic sites シナプスに作用する薬物 Drugs acting on biosynthetic and degradative enzymes, and the reuptake of the transmitters into synaptic vesicles Drugs acting on the pre- and postsynaptic receptors and the reuptake of the transmitters

21 The components of a chemical synapse

22

23 The life cycle of ACh (acetylcholine) これに関連した大事件は?

24 地下鉄サリン事件

25 Gap Junction 2 つの細胞間に通じる小孔を介する物質の移動 電気信号 イオン 糖 アミノ酸など例 ) 心筋細胞 : ギャップジャンクションを介する興奮の伝導

26 受容体 ( レセプター ) とは? 受容体は神経伝達物質やホルモンが 作用する場合の相手の分子. 結合活性と情報伝達機能を持つ リガンドとは結合活性をもつ化合物をいう

27 受容体という概念の実体化

28 受容体 Receptor の種類 細胞内レセプター ( ステロイドホルモン 甲状腺ホルモンのレセプター ) ホルモン結合部位と DNA 結合部位をもつ遺伝子発現調節因子 細胞膜受容体 ( - アドレナリン受容体 ) それ以外の例 :NO 細胞膜を自由に透過 細胞内情報伝達系を直接刺激

29 プローブを利用した受容体の精 製 - アドレナリン受容体 : dihydroalprenolol ニコチン性アセチルコリン受容体 : bungarotoxin ( シビレエイの電気器官から )

30 発現クローニング

31 A UNC-33-related protein gives responsiveness to chick brain extract in Xenopus laevis oocyte Goshima et al., et al., Nature 1995

32 細胞膜受容体 イオンチャネル複合型受容体リガンド結合により立体構造変化 イオン透過性 ( ニコチン性 ACh 受容体 ) GTP 結合蛋白質活性化型受容体 (β アドレナリン受容体 ) チロシンキナーゼ型受容体 ( インスリン受容体 )

33 イオンチャネル複合型受容体 互いに相同性のある 5 本のペプチドが N 末端を細胞外に向けて 形質膜を 4 回貫通する (4TM 型 ) N 末端より 2 番目の膜貫通部位が花弁状に集まってチャネルを形成

34 イオンチャネル型受容体の特徴 The properties of ligand-gated ion channels 比較的すばやい反応に関与 ( 神経ー筋接合部 興奮性 抑制性シナプス 神経節 ) リガンド結合による受容体三次構造の変化とチャネルの開口 チャネルの脱感作

35 The receptors: recognition sites for selective ligands

36 Dopamine can bind and - adrenergic receptors Dopamine Adrenaline Noradrenaline Isoproterenol -adrenergic receptor 1-adrenergic receptor 2-adrenergic receptor Dopamin-D1 receptor Dopamine-D2 receptor

37 G 蛋白質共役型受容体 Receptors coupled with trimeric GTP-binding proteins 一本鎖ペプチドが形質膜を 7 回貫通する 3 量体 GTP 結合蛋白質を介して効果器の活性を変化させる

38 G 蛋白質共役型受容体の例 生理活性アミン受容体 神経性アミノ酸受容体 生理活性ペプチド受容体 エイコサノイド受容体 脂質メディエーター受容体 ケモカイン受容体 感覚受容器の受容体

39 GTP 結合蛋白質を介する受容器から効果器への情報の伝達 A GTP-GDP 交換反応 R G g G GDP 効果器 E A:agonist ( 作動薬 ) R:receptor ( 受容体 ) GTP GDP Pi GTPase R G g G GTP E Adenyryl cyclase camp

40 Signal transduction by G proteincoupled receptors (GPCRs) Effector stimulation by G-proteins Ligand Binding

41 Amplifying mechanisms of GPCR-mediated signal transduction

42 チロシンキナーゼ型受容体 形質膜を 1 回貫通するペプチドより成る (1TM 型 ) その細胞内領域にチロシンキナーゼ活性領域とリン酸化されるチロシン残基をもつものがある チロシンキナーゼを内臓しない受容体は刺激によって細胞質のチロシンキナーゼ活性を活性化する場合が多い

43 細胞情報伝達の基本原理 細胞内情報伝達ネットワークのクロストーク 情報物質によるシグナルの発信と受信酵素反応 蛋白質の非共有結合 ( 会合 ) 蛋白質の分解 ( ユビキチン / プロテアソーム系 ) 情報蛋白質の細胞内移動

44 Convergence and divergence of neurotransmitter signaling systems

45 細胞内情報伝達ネットワークの クロストーク 7 回膜貫通型受容体 イオンチャネル内臓型受容体 チロシンキナーゼ関連受容体 G 蛋白質 効果器 Tyr キナーゼ 低分子情報物質 (camp, Ca 2+ etc) Ser/Thr キナーゼ 蛋白質同士の会合 Ser/Thr/Tyr キナーゼ 細胞作業装置

46 PI 代謝回転 Ca 2+ 動員系 受容体 G PLCg 受容体 PI PI(4)P PI(4,5)P 2 DG PY I(1)P I(1,4)P 2 I(1,4,5)P 3 cpkc Ca 2+ Ca 2+ チャネル Ca 2+ PLA 2 PLD ホスファチジン酸アラキドン酸 Ca2+ チャネル リアノジンチャネル 小胞体 カルモデュリン (CaM) グアニル酸シクラーゼ カルシニューリン CaM キナーゼ II NO シンターゼ NO アルギニン

47 細胞応答の仕組み

48 骨格筋 心筋 Ca 2+ チャネル DHPR(dihydropyridine receptor) T-tubule RyR Ca 2+ チャネル 活動活動電位電位 Ca 2+ 筋小胞体 ATP Ca 2+ ADP + Pi Ca 2+ ポンプ 活動電位 Ca 2+ ATP Ca 2+ ADP + Pi Ca 2+ ポンプ

49 The excitation-contraction coupling in skeletal and cardiac muscles Skeletal muscles: Activation of ryanodine receptor-1 through its direct interaction with DHPR Cardiac muscles: Activation of ryanodine receptor-2 by calcium-induced calcium release (CICR).

50 骨格筋心筋平滑筋の活動電位パターン Ca2+ Na+ Na+ Na+ /Ca2+ 収縮のはやさ骨格筋 > 心筋 > 平滑筋

51 チロシンキナーゼ関連受容体刺激後の細胞内情報伝達カスケード TNF-a,IL-1, IL-8 LPS, FasL GSK3 GPCR G G g arrestin PLC IP 3 PI3- キナーゼ Ca 2+ p85 p110 Akt/PKB Pyk2 PY PY PLCg チロシンキナーゼ関連受容体 Src,Syk Ash/Grb2 msos YP Ras GTP JAK (Shc,Cbl,IRS など ) 核 TRAF DD STAT カスパーゼカスケード CAD 細胞死 MAP キナーゼファミリーカスケード Raf1 MEK1,2 ERK1,2

52 イオンとは? 細胞内外の濃度を調節制御して浸透圧 イオン強度 ph, 膜電位の恒常性維持と動的変化に関わる 細胞には絶えずその内外のイオン濃度の恒常性を保持する機構とそれを基にした内外の動的イオンの流れをシグナルとして使う仕組みがそなわっている

53 イオンチャネル カルシウムイオン Ca 2+ 収縮 分泌 細胞運動 受精 免疫 代謝 神経可塑性 転写 カリウムイオン K + の細胞内外での移動 細胞膜電位 ナトリウムイオン Na + 活動電位の発生 上皮細胞の水輸送 腺分泌 細胞外液量 浸透圧調節 クロライドイオン Cl - 膜電位の安定化 膜電位応答 経上皮水輸送 腺分泌 細胞体積の調節

54 イオントランスポーター 能動輸送系 Na +,K + -ATPase, H +, K + - ATPase, Ca 2+ -ATPase, H + -ATPase, Cl - -ATPase 共輸送系 Na + /Cl -, K + /Cl -, Na + /HCO 3- 共輸送体 交換輸送系 Na + -H +, Na + -Ca 2+, Cl - -HCO 3-, K + -H + 交換輸送体

55 イオントランスポーター

56 個体の調節機構とホメオスタシ スー情報伝達の基本 まとめ 細胞間情報伝達と個体のホメオスタシス : 神経 内分泌 免疫系 神経伝達の過程 受容体 細胞内情報伝達機構の様式

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のと期待されます 本研究成果は 2011 年 4 月 5 日 ( 英国時間 ) に英国オンライン科学雑誌 Nature Communications で公開されます また 本研究成果は JST 戦略的創造研究推進事業チーム型研究 (CREST) の研究領域 アレルギー疾患 自己免疫疾患などの発症機構 プレスリリース 2011 年 4 月 5 日 慶應義塾大学医学部 炎症を抑える新しいたんぱく質を発見 - 花粉症などのアレルギー疾患や 炎症性疾患の新たな治療法開発に期待 - 慶應義塾大学医学部の吉村昭彦教授らの研究グループは リンパ球における新たな免疫調節機構を解明 抑制性 T 細胞を人工的につくり出し 炎症性のT 細胞を抑える機能を持った新しいたんぱく質を発見しました 試験管内でこのたんぱく質を発現させたT

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