digoxinの投与量の計算値

Size: px

Start display at page:

Download "digoxinの投与量の計算値"

あきひろこけい
5 years ago
Views:

2 イオンチャネルの分子薬理学 Molecular Pharmacology of Ionic Channels Post-Genome; イオンチャネルスーパーファミリーカリウムチャネル K + channels 分子構造と機能 Channel blocker はいかにして遮断するのか? 抗不整脈薬の分子機序カリウムの 2 つの効果 ; E K と P K (g K ) 平衡電位と透過性 ( コンダクタンス ) 心筋活動電位 action potential と心電図 ECG < 後 > 不整脈 arrhythmia と抗不整脈薬分子薬理学柳澤輝行

3 Potassium channels, key controllers of resting and action potentials Armstrong C: Science : P Na Voltage-gated Na + ch.

4 Potassium channels, key controllers of resting and action potentials Armstrong C: Science : P K Voltage-gated K + ch. deactivation

5 膜電位とイオン電流 Ionic basis of membrane activity Nernst equation; ネルンスト電位 Nernst potential E K = 61 X log[(g K K out )/(g K K in )] カリウムの平衡電位 -96 mv; K in =150, K out =4 mm; 膜電位 Goldman-Hodgkin-Katz equation; g K, g Na, g Cl, g Ca, 内向き電流 : 脱分極電流 ; 外向き電流 : 過分極電流

6 In CNS~120 mm GABA A 150 mm ~-80mV -96 mv

7 遺伝子 2 回重複イオン選択性獲得 (Hille, 2001, p721)

8 The VGL-Chanome; 7 families; 143 members

9 K チャネル ( 四量体 ) の構造内向き整流型 K チャネル P 電位依存性 Kチャネル X2 & X2 Ca Naチャネル P M1 M S1S2S3S4 S5 S6 H N 2 M1 P M2 COOH H 2 N COOH S3 S2 S4 S1 S5 P S6

10 K + channel was thought to be "long" pores, wide at the ends with a narrow selectivity filter The selectivity filter was a good fit for hydrated ions (C and E) and dehydrated K + (D), but a poor fit for Na + (F).

11 X 線結晶解析から構築した 3 次元図 Science :

12 Side view of K + channel K + channel s pore (GYG) G Y G

13 Top view of K + channel Science :

14 Comparison of a hydrated K + with a classical K + channel blocker, tetraethylammonium (TEA) Analogy 水和した K + TEA O H H 水分子 TEA (K + channel blocker)

15 Comparison of a hydrated K + with a classical K + channel blocker, tetraethylammonium (TEA) C 2 H 5 H 5 C 2 N + C 2 H 5 H C 2 H 5 O H TEA (K + channel blocker)

16 Side view of the K + channel with K + channel blocker GYG-motif (sticks) K + channel blocker binding sites T396 & T397 (sticks) Shown are three subunits of the KcsA channel as ribbons.

17 View from above into the channel pore. The protonated nitrogen of K + channel blocker is visible in the center of the pore facing towards the negative environment of the GYG-motif. +

18 K + current 多くの K V チャネル一過性外向き K チャネル Inactivation(+) 0.1 sec Ball & Chain +Blocker

19 S t r u c t u r e o f c h a r y b d o t o x i n サソリ毒 + Agitoxin αhelix βsheet 3 3 N H 2 C O O H ( b ) + 7

20 ペプチド性 K + チャネル遮断毒 ( サソリ毒 ) は細胞外からチャネルのポアをちょうど栓をするように塞いで遮断するチャネルポア K チャネル遮断毒 Science : 参考 Na + channel and tetrodotoxin (TTX) 教科書図 3-21

21 The blocking model of peptide toxin. Cf. TTX in Na + channel ( 図 3-21) TEA Blocking site

22 The blocking model of peptide toxin. Cf. TTX in Na + channel ( 図 3-21) peptide toxin TEA Blocking site

23 内向き整流 inward rectification 2 回膜貫通型 K+ チャネル外向き電流膜電流脱分極とともに膜抵抗が増加する内向き整流性静止膜電位で開いている膜電位 Vm (mv) 平衡電位 E K (-96 mv) Ki: 150, Ke: 4 mm 内向き電流

24 2 回膜貫通型細胞内 Kir チャネル内向き整流性 M1 M2 R1 R2 K + 2 価以上の陽イオン結合 Mg polyamine (1.5 mm) 整流性 R1 R2 アミノ酸残基強 D E 中 D S 弱 N G チャネルに栓をする K + 電流遮断

25 K + は直列に並んであたかも陽イオン同士が玉突きの玉のようにして互いに反発しながら次々と内側から外側にむかって流れる

26 4 mm 2 個の非水和 K mm 水和 K + Science :

27 150 mm Selectivity filter of the potassium channel. Potassium ions interact with the carbonyl groups of the TVGYG sequence of the selectivity filter, located at the 3-Ådiameter pore of the potassium channel. Stryer s Biochemistry 5th Ed., p360 4 mm

28 Energetic basis of potassium ion selectivity. Desolvation energy Resolvation within K + channel site The energy cost of dehydrating a potassium ion is compensated by favorable interactions with the selectivity filter. K(OH 2 ) 6 + K + in K + -channel site

29 Sodium Energetic basis of ion selectivity. Resolvation within K + channel site Desolvation energy Na(OH 2 ) 6 + Na + in K + -channel site Because sodium is too small to interact favorably with the selectivity filter, the free energy of desolvation cannot be compensated and the sodium does not pass through the channel.

30 Two-site model for the potassium channel. The restricted part of the potassium channel has two energetically similar binding sites. The binding of a second potassium ion creates electrostatic repulsion to push the first ion out of the channel. Stryer s Biochemistry 5 th Ed., p362 カリウムチャネルと低カリウム血症水和 K +

31 Two-site model for the potassium channel. The restricted part of the potassium channel has two energetically similar binding sites. The binding of a second potassium ion creates electrostatic repulsion to push the first ion out of the channel. Stryer s Biochemistry 5 th Ed., p362 カリウムチャネルと低カリウム血症水和 K +

32 Two-site model for the potassium channel. The restricted part of the potassium channel has two energetically similar binding sites. The binding of a second potassium ion creates electrostatic repulsion to push the first ion out of the channel. Stryer s Biochemistry 5 th Ed., p362 カリウムチャネルと低カリウム血症水和 K +

33 静止膜電位 Resting membrane potential The membrane potential during diastole K + out concentration: [K+ ] out, Ke Hypokalemia 低 K 血症 ; ectopic pacemaker generation due to the decrease in g K カリウムの 2 つの効果 (E K vs. P K (g K ) に対する細胞外 ( 血清 )K + 濃度 Ke の影響を区別せよ ) Katzung (10 th ) p214; 薬理学入門 p156

34 K + 電流 vs. K + e & E K 低 K + e 低 P K ; 高 K + e 高 P K E K (-108 mv) K + e: 2.5 mm Im 膜電流 E K (-72 mv) K + e: 10 mm E K -40 平衡電位 E K (-96 mv) K + i: 150, K + e: 4 mm 0 膜電位 Vm (mv)

35 カリウムの 2 つの効果 ; E K と P K (g K ) Cf. Two-site model for the potassium channel カリウムの電気化学的勾配 ( カリウムの平衡電位 E K ) で予想される影響だけをもとに, 血漿カリウム濃度 Ke 変化による心筋の活動電位持続時間, ペースメーカ調律, 不整脈に対する影響を考えると, 次々と矛盾が生じてくる. 心臓では, 血漿カリウム濃度が膜のカリウム透過性 P K を変化させる効果がしばしば優位になるためである. 細胞外カリウム濃度を増加させると P K が増加するという性質 ( カリウムチャネルが本来持っている性質 ) は, 単純な電気化学的勾配 E K が小さくなることとは独立して働くからである.

36 細胞外 ( 血清 ) カリウム濃度 (K e ) K i (mm) P K E K (mv) 膜電位 (mv) 非ペースメーカ細胞 ( 固有心筋 ) 低 :2.5mM 正常 :4.0 mm 高 :10.0mM ペースメーカ細胞 ( 洞房結節 ) 低 :2.5mM 正常 :4.0 mm 高 :10.0mM 細胞外ナトリウム濃度 Na e, 細胞内ナトリウム濃度 Na i と P Na がそれぞれ 140mM, 10mM, 1 としたときのモデル高カリウム血症で実際に観察されることは, 活動電位持続時間 APD の短縮,T 波の増高, 伝導の遅延, ペースメーカ調律の低下, 異所性ペースメーカによる不整脈発生の抑制である. さらに, 洞房結節細胞と比べて, それ以外のペースメーカや異所性ペースメーカは血漿カリウム濃度変化の影響を大きく受ける.

37 刺激伝導系 ( 自動能を有するもの ) ( 人名 ) 上大静脈洞 ( 房 ) 結節 ( ペースメーカ ) 100 回 / 分房室 ( 田原 ) 結節 80 回 / 分右心房脚 50 回 / 分プルキンエ線維 40 回 / 分右心室左心房房室 ( ヒス ) 束 60 回 / 分プルキンエ線維 40 回 / 分心室中隔左心室

39 心電図の計測法

40 声に出して覚える心電図 7 つのスーパーフレーズで自然に身につく 1. リズムはレギュラーサイナスで心拍数は異常なし 2. 軸移行帯に異常なく 3.P 波の形は正常で PQ 間隔異常なし 4.Q 波の出現見られずに幅も高さも異常なし 5.ST 上昇低下もなくて 6. テンテン T 波も異常なし 7.QT 間隔正常で異常なU 波も見られない高沢謙二南江堂 A4 版 50 頁 / 定価 2,310 円

41 刺激伝導系心室筋興奮 / 再分極と心電図どうして T 波は上向きなのか? 電極生理学テキスト図 14-9 参照興奮は内から外 / 再分極は外から内

42 心筋の膜電位膜電流イオンチャネル概観図 2-5 膜電流オーバーシュートプラトー膜電位イオン濃度平衡電位電流の方向と膜電位効果細胞外細胞内平衡電位方向効果 Na + ノッチウィンドウ電流 0 mv 145 mm 10 mm 70 mv 内向き脱分極 Ca 2+ 2 mm 100 nm 129 mv 内向き脱分極内向き電流 2 na 再分極 K + 4 mm 150 mm -96 mv 外向き再分極 0.5 na a b c 過分極外向き電流 20 na 静止膜電位 -85 mv 時間 (msec) 第 0,1, 2, 3, 4 相

43 The active cell membrane 図第 0 相 : 膜電位が静止レベルから急激に脱分極して立ち上がる相で約 mv の正電位 (overshoot) を示す Na + 電流の急激な活性化 2 第 1 相 : 正電位から急激に下降する相で Na 電流の不活性化 (Na + 電流の減少 ) と Cl の細胞内流入によるものである一過性外向き K + 電流 (Ito) の活性化も関与している 3 第 2 相 : 膜電位が 0 mv 付近から緩やかに再分極する時相でありプラトー相とも呼ばれ内向きの Ca 電流の流入や内向き整流性 K 電流 (IK ir ) の減少が関与

44 The active cell membrane p 第 3 相 : 膜の再分極が速やかに進み静止電位に戻る相で主に外向き遅延性整流性 K 電流 ( 再分極電流 IK, Herg channel) が活性化される 5 第 4 相 : 静止期に徐々に脱分極する相で拡張期緩徐脱分極相 slow diastolic depolarization または歩調取り電位 pacemaker potential と呼ばれる固有心筋 ( 心房筋心室筋 ) にはない Purkinje 細胞では過分極で誘発される内向き電流 (I h (I f )) によって形成される洞結節細胞では K 電流 (I K ) の脱活性化と Ca 電流 (ICa, T 型 ) の活性化 I h は深い静止膜電位を生じさせないため < 活動電位は L 型 Ca チャネルによる >

46 Sinoatrial node の電気活動 K ur K + +10mV I h (I f ) Ca mV 参考資料平成 20 年度基礎医学チュートリアルそ班

47 Sinoatrial node の電気活動 K ur Overshoot: +10 mv I f blocker: Bradycardic agent, Zatebradine 参考資料平成 20 年度基礎医学チュートリアルそ班

48 イオンチャネルの分子薬理学アンケート課題 4) SA nodeとventricular cellの活動電位の図を描いてその違いをイオン電流チャネルで説明せよ参考資料平成 20 年度基礎医学チュートリアルそ班

24 第 2 章 : 心電図の基礎 1.4 の活動電位と心電図波形の対応での活動電位と実際に観察される心電図波形は図のような関係になっています 1 外部からの刺激 ( 刺激伝導系からの電流の流入 ) によって急速に電位が高くなる脱分極の時間を 0 相といいこれが次々と細胞を伝播して心電図波形

24 第 2 章 : 心電図の基礎 1.4 の活動電位と心電図波形の対応での活動電位と実際に観察される心電図波形は図のような関係になっています 1 外部からの刺激 ( 刺激伝導系からの電流の流入 ) によって急速に電位が高くなる脱分極の時間を 0 相といいこれが次々と細胞を伝播して心電図波形 16 第 2 章 : 心電図の基礎細胞膜の電池と抵抗細胞が K の平衡電位になっている時細胞内は外に対して 96mV の電位差が生じているので細胞膜にはこの電圧の電池が存在していると考えられこれをカリウム膜電池といい 1 起電力 = 電気を発生する力を持つことになりますまたイオンチャネルが開いていてイオン電流が流れる時にはそこに抵抗が存在し K チャネルでは K 膜抵抗といいます細胞膜は脂質二重層で電気的に絶縁されているので