様式 19 別紙 1 課題番号 LS040 先端研究助成基金助成金 ( 最先端次世代研究開発支援プログラム ) 実施状況報告書 ( 平成 25 年度 ) 本様式の内容は一般に公表されます研究課題名研究機関部局職名氏名アディポネクチンの運動模倣効果のメカニズム解明による画期的糖尿病治療薬の開

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くにひとこやぎ
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1 課題番号 LS4 先端研究助成基金助成金 ( 最先端次世代研究開発支援プログラム ) 実施状況報告書 ( 平成 25 年度 ) 本様式の内容は一般に公表されます研究課題名研究機関部局職名氏名アディポネクチンの運動模倣効果のメカニズム解明による画期的糖尿病治療薬の開発東京大学医学部附属病院准教授山内敏正 1. 当該年度の研究目的 (1) AdipoRに結合して活性化する内服可能な運動模倣薬の開発 : 当該年度においては前年度までに絞り込まれた個体レベルで AMPキナーゼを活性化し抗糖尿病作用を有する候補化合物の効果が AdipoR 欠損マウスで消失するかどうか検証する (2) AdがAdipoRを介して細胞内カルシウム濃度を上昇させる分子メカニズム解明 : 当該年度においてはアディポネクチンがAdipoR1を介して細胞内 Ca 濃度を増加させるのに必要な各コンポーネントの中で前年度までの検討により糖尿病の病態において障害を受けているコンポーネントの機能を改善させる方法を探索する (3) AMPK 活性化に重要な AMP 及び SIRT1 活性化に重要な NAD + の細胞内濃度を Ad が AdipoR1 を介して上昇させる分子メカニズムの解明 : 当該年度においては Ad が AdipoR1 を介して細胞内 AMP 濃度或いは細胞内 NAD+ 濃度を上昇させるのに必要な各コンポーネントの中で前年度までの検討により糖尿病の病態において障害を受けているコンポーネントの機能を改善させる方法を探索する 2. 研究の実施状況 (1) AdipoRに結合して活性化する内服可能な運動模倣薬の開発 : 当該年度においては前年度までに絞り込まれた個体レベルで AMPキナーゼを活性化し抗糖尿病作用を有する候補化合物の効果が AdipoR 欠損マウスで消失するかどうか検証した複数の化合物のAMPキナーゼ活性化抗糖尿病作用が消失あるいは減弱するのが認められたこれらの中で AMPKを強く活性化して抗糖尿病作用を発揮すると同時に筋の持久力を高める等運動模倣効果を発揮するものの中で AdipoRに結合してその作用を発揮することが示された化合物の一つにAdiponectin Receptor Agonist:AdipoRonと言う名前をつけて Nature Articleに報告した (Nature 53: , 213) (2) AdがAdipoRを介して細胞内カルシウム濃度を上昇させる分子メカニズム解明 : 前年度までの検討により肥満糖尿病に伴うアディポネクチン /AdipoR1の低下の影響が大きい可能性が考えられたので当該年度においてはアディポネクチン /AdipoR1の機能を改善させるAdipoRonの細胞内カルシウム濃度に与える影響を検討し実際にその上昇に寄与出来る可能性を示した (3) AMPK 活性化に重要なAMP 及びSIRT1 活性化に重要なNAD + の細胞内濃度をAdがAdipoR1を介して上昇させる分子メカニズムの解明 : 前年度までの検討により肥満糖尿病に伴うアディポネクチン /AdipoR1の低下の影響が大きい可能性が考えられたので当該年度においてはアディポネクチン /AdipoR1の機能を改善させるAdipoRonの細胞内 AMP 濃度或いは細胞内 NAD+ 濃度に与える影響を検討し実際にその上昇に寄与出来る可能性を示した 1

2 3. 研究発表等雑誌論文計 3 件 ( 掲載済み - 査読有り ) 計 3 件 Okada-Iwabu M, Yamauchi T*, Iwabu M, Honma T, Hamagami K, Matsuda K, Yamaguchi M, Tanabe H, Kimura-Someya T, Shirouzu M, Ogata H, Tokuyama K, Ueki K, Nagano T, Tanaka A, Yokoyama S, Kadowaki T*: A small-molecule AdipoR agonist for type 2 diabetes and short life in obesity. Nature : DOI: 1.138/nature Kadowaki T, Yamauchi T, Okada-Iwabu M, Iwabu M: Adiponectin and its receptors: implications for obesity-associated diseases and longevity. Lancet Diabetes Endocrinol :8-9. DOI: 1.116/S (13)712-7 Yamauchi T*, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kadowaki T*: Adiponectin receptors: A review of their structure, function and how they work. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab : DOI: 1.116/j.beem 会議発表計 14 件専門家向け計 13 件山内敏正肥満におけるアディポネクチン AdipoR の病態生理的意義仙台市 213 年 4 月 26 日日本内分泌学会山内敏正岩部美紀岩部真人門脇孝代謝に重要な各組織におけるアディポネクチン受容体を介した細胞内情報伝達の解析と生活習慣病への応用熊本市 213 年 5 月 18 日日本糖尿病学会山内敏正インスリン抵抗性改善薬熊本市 213 年 5 月 18 日日本糖尿病学会山内敏正代謝機能と食品因子横浜市 213 年 6 月 28 日日本抗加齢医学会山内敏正糖脂質エネルギー代謝と metabolic surgery 横浜市 213 年 6 月 28 日日本抗加齢医学会 2

3 山内敏正岩部美紀岩部真人門脇孝 : 代謝に重要な各組織における AdipoR を介した細胞内情報伝達の解析と肥満症治療への応用東京 213 年 1 月日本肥満学会山内敏正アディポネクチン受容体を標的にした生活習慣病治療薬の開発神戸市 213 年 12 月日本分子生物学会山内敏正肥満糖尿病モデルマウスを用いたアディポネクチンとその受容体の健康長寿における意義の解明と治療法開発への応用宮崎市 214 年 2 月日本糖尿病肥満動物学会山内敏正岩部美紀岩部真人門脇孝 : アディポネクチン受容体アゴニストの抗糖尿病作用と寿命延長効果宮崎市 214 年 2 月日本糖尿病肥満動物学会山内敏正アディポカイン up to date 札幌市 214 年 3 月糖尿病学 Toshimasa Yamauchi, Miki O. Iwabu, Masato Iwabu, Takashi Kadowaki: AdopoRs Actions not only in Metabolic Organs but also in Hematopoietic Cells Protect from Nuutrient Stress-Induced Insulin Resistance via Reducing Lipotoxicity and Inflammation. 73rd Scientific Sessions of the American Diabetes Association (Chicago, USA, ) Toshimasa Yamauchi, Jing Yu, Hironori Waki, Nozomu Kamei, Yusuke Hada, Masato Iwabu, Miki Okada-Iwabu, Kohjiro Ueki, Shuichi Tsumi, Hiroyuki Aburatani, Takashi Kadowaki. Bivalent histone modification of the promoter and its resolution contribute to the epigenetic regulation of PPARγ gene. 49th EASD Annual Meeting (Barcelona, Spain, ) Toshimasa Yamauchi: Pathophysiological roles of AdipoRs in the regulation of insulin sensitivity. 213ICDM and 5 th AASD (Seoul, Korea, ) 一般向け計 1 件山内敏正運動模倣健康長寿薬開発に挑む東京大学医学部講義室 213 年 7 月 29 日ラサール高校生東大見学会講演会自ら企画した会議図書計件 3

4 産業財産権 ( 取得済み ) 計件出願取得状況 ( 出願中 ) 計件計件 Web ページ (URL) 国民との科学技術対話の実施状況自ら企画して高校生の東大見学会の際に東大内の講義室にて高校生向けに発表し質疑応答時間を十分に取ることによって対話を実施した新聞一般雑誌等掲載計 6 件日経新聞肥満での病気防ぐ物質日経産業新聞糖尿病の飲み薬候補物質を発見時事通信善玉ホルモンの代替物質 = 糖尿病メタボ新薬期待 - マウスで効果東大産業経済新聞運動療法を薬で代替も讀賣新聞やせずにメタボ治療朝日新聞メタボ / 糖尿病改善助ける物質その他 4. その他特記事項 4

5 様式 19 別紙 2 課題番号 LS4 実施状況報告書 ( 平成 25 年度 ) 助成金の執行状況本様式の内容は一般に公表されます 1. 助成金の受領状況 ( 累計 ) ( 単位 : 円 ) 直接経費間接経費 1 交付決定額 2 既受領額 ( 前年度迄の累計 ) 3 当該年度受領額 4(=1-2- 3) 未受領額既返還額 ( 前年度迄の累計 ) 127,, 16,3, 2,7, 38,1, 31,89, 6,21, 165,1, 138,19, 26,91, 2. 当該年度の収支状況 ( 単位 : 円 ) 直接経費間接経費 1 前年度未執行額 2 当該年度受領額 3 当該年度受取利息等額 ( 未収利息を除く ) 4(=1+2+ 3) 当該年度収入 5 当該年度執行額 6(=4-5) 当該年度未執行額当該年度返還額 2,7, 2,7, 2,7, 11,78, 6,21, 17,99, 17,99, 11,78, 26,91, 38,69, 38,69, 3. 当該年度の執行額内訳 ( 単位 : 円 ) 金額備考直接経費計間接経費計物品費旅費謝金人件費等その他 4,365,792 生化学分子生物学関連実験試薬他研究成果発表旅費 ( 第 56 回日本糖尿病学会年次学術 1,595,4 集会及び第 86 回日本内分泌学会学術総会他 ) 5,557,694 技術補佐員 9,181,474 遺伝子改変マウスの飼育業務マウスの生産業務 2,7, 17,99, 38,69, 4. 当該年度の主な購入物品 (1 品又は1 組若しくは1 式の価格が5 万円以上のもの ) 仕様型性能単価金額物品名数量等 ( 単位 : 円 ) ( 単位 : 円 ) 該当なし納入年月日設置研究機関名

た分子の過剰発現の実験においてはアディポネクチンによる細胞内カルシウム濃度上昇には関わらないことが観察されまたこの分子の遺伝子ノックダウンの実験においてはアディポネクチンによる AMPK 活性化が有意に抑制されるのが認められた 3. 研究発表等雑誌論文計 5 件 ( 掲載済み - 査読有り

た分子の過剰発現の実験においてはアディポネクチンによる細胞内カルシウム濃度上昇には関わらないことが観察されまたこの分子の遺伝子ノックダウンの実験においてはアディポネクチンによる AMPK 活性化が有意に抑制されるのが認められた 3. 研究発表等雑誌論文計 5 件 ( 掲載済み - 査読有り課題番号 LS040 先端研究助成基金助成金 ( 最先端次世代研究開発支援プログラム ) 実施状況報告書 ( 平成 23 年度 ) 本様式の内容は一般に公表されます研究課題名研究機関部局職名氏名アディポネクチンの運動模倣効果のメカニズム解明による画期的糖尿病治療薬の開発東京大学医学部附属病院講師山内敏正 1. 当該年度の研究目的 (1)AdipoR に結合して活性化する内服可能な運動模倣薬の開発