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2 2.2. 緒言新有効成分含有医薬品および新医療用配合剤として アトバコン / プログアニル塩酸塩配合錠 ( 以下 本剤 ) を製造販売承認申請する 本剤は 国内で 2012 年 1 月に承認されたニューモシスチス肺炎の治療および発症抑制薬であるアトバコンと 国内では未承認であるが海外でマラリア予防薬として使用されてきたプログアニル塩酸塩との配合錠である アトバコンは 熱帯熱マラリア 三日熱および卵形マラリアなどのマラリア原虫のミトコンドリアの電子伝達系複合体 Ⅲ( チトクローム bc 1 complexⅢ) の選択的阻害を介してミトコンドリア電子伝達系とリンクしたジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害し ピリミジンの de novo 合成を阻害する効果を有する [Painter, 2007] マラリア原虫は宿主のピリミジン等を再利用することができず[Gutteridge, 1979] ピリミジンの供給を de novo 合成に完全に依存しているため アトバコンによってその de novo 合成が阻害されるとマラリア原虫の DNA 合成も特異的に阻害される プログアニル塩酸塩はおもに活性代謝物の cycloguanil に代謝され これがマラリア原虫のジヒドロ葉酸レダクターゼ (DHFR) を阻害する その結果 マラリア原虫の DNA 合成に必要なテトラヒドロ葉酸補因子が欠乏し マラリア原虫の増殖を抑制すると考えられている さらに プログアニル塩酸塩は DHFR 阻害作用とは別に アトバコンのミトコンドリア内膜電位減弱作用を特異的に増強すると考えられており [Painter, 2007] この作用が両薬剤の併用効果を高めると考えられている 以上のように アトバコンおよびプログアニル塩酸塩の抗マラリア活性の作用機序はどちらも DNA 合成阻害であることから DNA 合成レベルが高い分裂期にある一次肝臓内ステージのスポロゾイトや赤血球内サイクルのマラリア原虫に対して抗マラリア活性を示すと考えられる 本剤は Glaxo Wellcome 社 ( 現 GlaxoSmithKline 社 ) により 19 年代に最初にマラリアに対する治療薬として開発され 1996 年に英国で最初に承認を取得 その後予防の適応も取得し 2012 年 9 月現在 英国 ドイツ フランス オーストラリア カナダ 米国を含む計 80 ヵ国以上でマラリアに対する治療 ( 予防 ) 薬として承認されている 小児用錠については 英国 ドイツ フランス オーストラリア カナダ 米国を含む計 60 か国以上でマラリアに対する治療 ( 予防 ) 薬として承認されている 本剤は 国内では未承認であるが 国内マラリア患者に対しても欧米先進国と同等レベルの治療を行えるようにするために 厚生労働科学研究費補助金 政策創薬総合研究事業 輸入熱帯病 寄生虫症に対する稀少疾病治療薬を用いた最適な治療法による医療対応の確立に関する研究 班 ( 以下 熱帯病治療薬研究班 ) により個人輸入され 国内医療機関に提供されている また 全国の渡航外来でも 個人輸入により本剤がマラリア予防薬として処方されている このような状況の下 熱帯病治療薬研究班よりマラリアに対する治療および予防を目的とする本剤の開発に関して要望書が提出され 厚生労働省医政局研究開発振興課および厚生労働省医薬食品局審査管理課より平成 21 年 9 月 28 日付医政研発 928 第 1 号および薬食審査発 928 第 1 号にて 医療上の必要性が高い未承認の医薬品 として開発要望に関する企業見解の提出が要請された グラクソ スミスクライン株式会社は この要請を受け 国内での本剤の承認申請の可能性について検討した その結果 熱帯 亜熱帯地域へ渡航する場合 マラリア 特に熱帯熱 Nov :10: p. 1

3 マラリアは生命の危険が高い疾患であり なおかつ薬剤耐性が深刻に広がっているため 罹患した場合は早期に最適な治療を開始する必要があるが 国内で承認されている抗マラリア薬では薬剤耐性などの問題から治療効果が不十分で救命できない可能性があること また欧米先進国ではマラリアは予防がきわめて重要な疾患であると考えられており 効果が高く 副作用が少ない本剤の予防内服を勧めていること [HPA, 2007; CDC, 2010] から 国内においても治療および予防の両方の観点から本剤は必要不可欠な薬剤であると判断した なお WHO International travel and health 2010 や Guidelines for Malaria Prevention in Travellers from the United Kingdom で マラリア流行地域への小児の渡航を控えるよう勧告され 日本の旅行者のためのマラリア予防ガイドラインにおいても 同様に マラリア流行地に小児を帯同するのはできるだけ避けるべきであると記載され [WHO, 2010; HPA, 2007; マラリア予防専門家会議, 2005] 小児の予防投与を積極的に推奨していない また日本人で予防の適応をもつメフロキンの小児の予防使用実績を公表論文等から確認できず 本剤の日本人小児のマラリア予防に対する使用実績データもないことから 小児の予防に対して本剤が選択される可能性は本邦においては低いことが推測されたが 体重 >40 kg の小児の予防投与 を本申請に含めることとした 本剤の有効成分の一つであるプログアニル塩酸塩は新有効成分であるため 日本人における臨床試験を実施することが望ましいと考えられるが 日本でのマラリア患者は年間約 50 ~80 人と少数であり 治験の実施は困難であると考えた そのため 既存の海外臨床試験データおよび熱帯病治療薬研究班における日本人の使用経験を通じたデータを用いて 新たに臨床試験を実施せずに申請可能であるとの企業見解を厚生労働省医薬食品局審査管理課に提出した これに基づいて 厚生労働省医政局研究開発振興課および厚生労働省医薬食品局審査管理課より 平成 22 年 12 月 13 日付医政研発 1213 第 1 号および薬食審査発 1213 号第 1 号にて 新たに臨床試験の実施は不要との仕分け結果として開発要請がなされ グラクソ スミスクライン株式会社はその要請を受けて本剤の海外既存データおよび日本人の使用経験に基づき 以下の効能 効果および用法 用量にて本剤の製造販売承認申請を行うこととした 効能効果マラリア 用法用量 治療 通常 成人には 1 日 1 回 4 錠 ( アトバコン / プログアニル塩酸塩として 1000 mg/400 mg) を 3 日間 食後に経口投与する 通常 小児には体重に応じてアトバコン / プログアニル塩酸塩として 250 mg/100 mg(1 錠 )~1000 mg/400 mg(4 錠 ) を 1 日 1 回 3 日間 食後に経口投与する 体重別の投与量は 下記のとおりである 11~20 kg:250 mg/100 mg(1 錠 ) 21~30 kg:500 mg/200 mg(2 錠 ) p. 2

4 31~40 kg:750 mg/300 mg(3 錠 ) >40 kg:1000 mg/400 mg(4 錠 ) 予防 通常 成人及び体重 40 kg を超える小児には 1 日 1 回 1 錠 ( アトバコン / プログアニル塩酸塩として 250 mg/100 mg) を マラリア流行地域到着 24~48 時間前より開始し 流行地域滞在中及び流行地域を離れた後 7 日間 毎日食後に経口投与する なお グラクソ スミスクライン株式会社は本剤の適応疾病の重篤性および医療上の有用性が高いと判断し 平成 23 年 9 月 1 日付薬食審査発 0901 第 1 号厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知 優先審査等の取扱いについて 記第 1 の 1 の要件 その他重篤な疾病等を対象とする新医薬品又は新医療機器であって医療の質の向上に明らかに寄与すると認められるもの に該当するものと考え 平成年月日付で医薬品医療機器総合機構に医薬品優先審査品目該当性相談を申し込み 平成 24 年 3 月 1 日付薬機審長発第 号にて 本剤は申請予定の効能 効果に関して優先審査に該当するとの評価を受けた 本剤は1 錠中にアトバコン 250 mg およびプログアニル塩酸塩 100 mg を含有する錠剤である 本剤の投与経路は経口である 販売名は マラロン配合錠 である p. 3

5 参考文献 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Choosing a Drug to Prevent Malaria., Gutteridge WE, Dave D and Richards WHG. Conversation of dihydroorotate to orotate in parasitic protozoa. Biochemica et Biophysica Acta. 1979;582: Health Protection Agency (HPA). Guidelines for Malaria Prevention in Travellers from the United Kingdom., Painter HJ, Morrisey JM, Mather MW, et al. Specific role of mitochondrial electron transport in blood-stage Plasmodium falciparum. Nature. 2007;446: World Health Organization (WHO). International travel and health 2010., Chapter 7. マラリア予防専門家会議. 日本の旅行者のためのマラリア予防ガイドライン., p. 4