2_【別紙5】プレゼン資料様式（弘前大学_中根先生）修正版

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ひさともしげい
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1 1 サケ鼻軟骨抽出プロテオグリカンの抗炎症作用弘前大学大学院医学研究科生体高分子健康科学講座特任教授中根明夫平成 31 年 3 月 7 日

2 2 プロテオグリカン (PG) とはプロテオグリカンの抗炎症作用による健康寿命の延伸と QOL 向上の実現たんぱく質 ( プロテイン ) 多糖 ( グリカン ) の複合物でコラーゲンやヒアルロン酸とともに皮膚や軟骨に含まれる主要成分 2 国立大学法人弘前大学青森県

3 従来技術とその問題点 -1 PGの素材は動物由来のものが中心安全性は? 汎用原料ウシ狂牛病 (BSE) ニワトリ鳥インフルエンザ抽出溶媒がヒトの摂取に必ずしも相応しくないヒトへの使用が難しい抽出効率が低い手間とコストがかかる基礎研究応用研究がやりにくいヒトへの使用が難しい 3

4 4 酢酸抽出サケ鼻軟骨プロテオグリカン (PG)

5 5 故高垣啓一教授 ( 弘前大学医学部生化学第一講座 ) 新技術の特徴従来技術との比較 -1 廃棄物であるサケの頭部を素材とした安全安価な素材の確保郷土料理氷頭なますを参考に酢酸抽出法により PG の抽出効率が改善されたヒトへの使用が可能本技術の適用により PG が大量抽出できるため PG コストが 1/100 程度まで削減された基礎研究応用研究が進展ヒトへの使用の可能

6 6 弘前大学が解明した PG の機能化粧品食品 2 細胞増殖促進作用みずみずしい皮膚再生作用 ( アンチエイジング効果 ) 1 抗炎症作用抗アレルギー作用潰瘍性大腸炎の治癒効果弘前大学が解明した PGの生理機能食品薬 5 保湿作用化粧品食品化粧品と食品への応用医療素材 3 軟骨再生促進作用老人性関節炎への応用 4 骨代謝異常改善作用骨粗鬆症治癒効果食品薬 6 サケ氷頭プロテオグリカンの特長サケは日本人の冬の貴重な蛋白源サケ氷頭は年貢品目サケ氷頭の料理氷頭なますの健康効果が意識されていた

7 7 従来技術とその問題点 -2 PG を投与した場合生体レベルで効果を発揮するのか効果があった場合どのようなメカニズムで効果を発揮しているのか

8 8 PG 経口投与による炎症性疾患モデルマウスの発症予防治療効果 PG は炎症性腸疾患を抑制する Mitsui T, et al. Biochem Biophys Res Commun 402:209,2010 PG は関節炎を抑制する Yoshimura S, et al. BioMed Res Int 2014:ID406453,2014 PG は脱髄疾患を抑制する Sashinami H, et al. Life Sci 91:1263,2012 PG は肥満 2 型糖尿病を予防する Hirose S, et al. Biophys Biochem Res Commun 484:480,2017 PG はアレルギー ( 喘息 ) を予防する Ono HK, et al. Mol Med Rep 18:4058, 国立大学法人弘前大学青森県

9 9 PG の経口投与による抗炎症作用メカニズムプロテオグリカンは飲んでも腸管で消化吸収はされにくくほとんどは素通りして排泄されるどうして効果があるのか? PG の経口投与によって腸管のリンパ球の抗炎症応答の成立? PG は腸内細菌叢を修飾? 全身各部位に波及?

10 10 PG は菌種の数には影響しない PG は菌種の相対的比率を変化させる Asano K, et al. PLoS ONE 8:e75008,2013

11 11 PG は腸内細菌叢を改善する PG の経口投与は腸内細菌叢 ( マイクロビオータ ) を変化させる小腸の糖分解性細菌小腸大腸のプロバイオティック乳酸菌小腸大腸の免疫調節作用を示す細菌小腸大腸における病原性細菌改善腸内細菌叢 ( マイクロビオータ ) のバランス粘膜バリアの維持免疫学的恒常性の維持 Asano K, et al. PLoS ONE 8:e75008,2013

12 12 経口摂取された PG の抗炎症メカニズム Treg PG の経口摂取 MΦ IL-6 TNF-α 腸炎脳炎腸内細菌叢の修飾 TH1 IFN-γ 腸内細菌叢依存性腸内細菌叢非依存性関節炎 TH17 IL-17 肥満 2 型糖尿病

13 13 新技術の特徴従来技術との比較 -2 PGの経口投与は腸管のみならず全身各部位の炎症性疾患の予防治療効果を示す PGは炎症性ヘルパー T 細胞 (TH17) の分化を抑制する一方制御性 T 細胞 (Treg) の発現を促進する PGの経口投与の炎症制御メカニズム腸管リンパ球の抗炎症応答の成立腸内細菌叢の修飾全身各部位の炎症制御

14 14 従来技術とその問題点 -3 より高機能の PG は作製できるか各機能に特化した PG を作製できるか

15 15 改変プロテオグリカン ( 改変 PG) の作製 PG の酵素処理や酸アルカリ処理による部分分解ミネラル付加多硫酸化等により構造を変えた様々な改変 PG を作製した ( 青森県産業技術センターとの共同研究 ) 機能を強化した改変プロテオグリカンの構築プロテオグリカンの改変 ( 酵素処理酸処理アルカリ処理ミネラル付加多硫酸化 ) プロテオグリカンの機能強化 ( 細胞増殖促進コラーゲン産生促進ヒアルロン酸産生促進コラーゲンゲル収縮促進保水性皮膚バリアー機能改善抗アレルギーなど )

16 16 改変 PG(K-PG Mg-PG) の経口投与は関節炎に対し強い抑制効果を示す Score 普通餌 PG K-PG Days K-PG Score 普通餌 PG Mg-PG Days Mg-PG 16 国立大学法人弘前大学青森県 Score 普通餌 PG Na-PG Days Na-PG

17 17 改変 PG(Na-PG Mg-PG) の経口投与はアレルギー ( 喘息 ) 対し強い抑制効果を示す気管支肺胞洗浄液中の好酸球数好酸球数 / 白血球数 (%) PG P.C. 角弘 PG Na-PG Mg-PG K-PG Ca-PG P.C. : DW 投与群 ( パパインアレルギー発症の陽性対照 )

18 18 改変 PG(Mg-PG) の経口投与は抗肥満に対し強い抑制効果を示す (g) 45 体重 (g) 2.5 脂肪重量 ND HFD HFD_PG HFD_Na-PG HFD_K-PG HFD_Mg-PG ND HFD PG Na K Mg (wks) 国立大学法人弘前大学青森県

19 19 新技術の特徴従来技術との比較 -3 従来の PG より機能性の高い改変 PG が作製できた改変 PG の種類を選択することにより特定の機能に特化した製品開発が可能である 19 国立大学法人弘前大学青森県

20 20 想定される用途 PG はスキンケアで外用されるだけではなく経口摂取により多機能を発揮する PG は他の素材に比べ極めて少量の摂取で効果を発揮する例 : 一日最低推奨摂取量プロテオグリカン 5 mg コラーゲン 2,000-10,000 mg ヒアルロン酸 mg 成分名称最低推奨使用量 (mg/ 日 ) 改変 PG はその選択により特定の機能に特化した製品開発が可能である肥満関節皮膚腸内環境 PG 5( 純度 100%) コラーゲン 2000~10000 ヒアルロン酸 100~300 グルコサミン 1200~1500 BCAA 1500~3000 乳酸菌 5000 億 ~1 兆個

21 21 実用化に向けた課題改変 PGの経口摂取についてはヒト安全性試験を行う必要がある PG 及び改変 PGのさらなる機能の探索と他素材の組合せによる応用開発を行う実用化に向けて各機能の個別のメカニズムを詳細に解明する医薬品へ応用するために低分子 PGの開発研究が必要である

22 22 企業への期待健康食品化粧品サプリメントの開発を行っている企業との共同研究を希望 PG の医薬部外品医薬品への応用を考えている企業との共同研究を希望 PG のもつ多様な機能性と無限の可能性を一緒に探索してみませんか

23 23 本技術に関する知的財産権発明の名称出願番号出願人発明者プロテオグリカンの新規な医薬用途国立大学法人弘前大学中根明夫差波拓志アレルギー抑制剤国立大学法人弘前大学青森県産業技術センター中根明夫小野久弥浅野クリスナ廣瀬昌平成田浩司山口信哉安保亜衣子腸内マイクロビオータのバランス改善剤国立大学法人弘前大学中根明夫廣瀬昌平浅野クリスナ岡田貴志抗肥満剤関節炎症改善剤国立大学法人弘前大学青森県産業技術センター国立大学法人弘前大学青森県産業技術センター中根明夫廣瀬昌平浅野クリスナ山口信哉安保亜衣子内沢秀光中根明夫成田浩司岡田貴志廣瀬昌平浅野クリスナ廣瀬昌平山口信哉安保亜衣子内沢秀光

24 24 産学連携の経歴 2004 年年文科省都市エリア産学官連携促進事業 ( 連携基盤整備型 ) 採択 2007 年年文科省都市エリア産学官連携推進事業 ( 一般型 ) 採択 2010 年年文科省都市エリア産学官連携推進事業 ( 発展型 ) 採択 2013 年年文科省地域イノベーション戦略支援プログラム採択 2014 年 - 現在ダイドードリンコ株式会社と共同研究実施 2015 年 - 現在株式会社角弘株式会社一丸ファルコスと共同研究実施

25 25 お問い合わせ先国立大学法人弘前大学研究イノベーション推進機構リサーチアドミニストレーター工藤重光山科則之渡部雄太 ( 東京事務所在席 ) 産学官連携コーディネーター三上夫美加 TEL FAX ura@hirosaki-u.ac.jp

のと期待されます本研究成果は 2011 年 4 月 5 日 ( 英国時間 ) に英国オンライン科学雑誌 Nature Communications で公開されますまた本研究成果は JST 戦略的創造研究推進事業チーム型研究 (CREST) の研究領域アレルギー疾患自己免疫疾患などの発症機構

のと期待されます本研究成果は 2011 年 4 月 5 日 ( 英国時間 ) に英国オンライン科学雑誌 Nature Communications で公開されますまた本研究成果は JST 戦略的創造研究推進事業チーム型研究 (CREST) の研究領域アレルギー疾患自己免疫疾患などの発症機構プレスリリース 2011 年 4 月 5 日慶應義塾大学医学部炎症を抑える新しいたんぱく質を発見 - 花粉症などのアレルギー疾患や炎症性疾患の新たな治療法開発に期待 - 慶應義塾大学医学部の吉村昭彦教授らの研究グループはリンパ球における新たな免疫調節機構を解明抑制性 T 細胞を人工的につくり出し炎症性のT 細胞を抑える機能を持った新しいたんぱく質を発見しました試験管内でこのたんぱく質を発現させたT