有害性評価書原案

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1 ( 参 考 2) 有 害 性 評 価 書 物 質 名 :4,4 -メチレンジアニリン 1. 化 学 物 質 の 同 定 情 報 1) 名 称 :4,4 -メチレンジアニリン 別 名 :p, p'-ジアミノジフェニルメタン 4, 4'-ジアミノジフェニルメタン 4, 4'-メチレンビスベンゼンアミン MDA 化 学 式 :NH2C6H4CH2C6H4NH 分 子 量 : CAS 番 号 : 労 働 安 全 衛 生 法 施 行 令 別 表 9( 名 称 を 通 知 すべき 有 害 物 ) 第 597 号 2 2. 物 理 化 学 情 報 (1) 物 理 的 化 学 的 性 状 1), 15) 外 観 : 特 徴 的 な 臭 気 のある 無 色 ~ 淡 黄 色 の 薄 片 凝 固 点 :データなし 密 度 :1.08g/cm 3 (96 ) 引 火 点 (C.C.): 220 沸 点 :398~399 (102kPa) 発 火 点 : 500 超 初 留 点 :データなし 爆 発 限 界 ( 容 量 %):データなし 蒸 留 範 囲 :データなし 溶 解 性 ( 水 ): 溶 けにくい 蒸 気 圧 :133 Pa (197 ) オクタノール/ 水 分 配 係 数 log Pow:1.6 蒸 気 密 度 ( 空 気 =1): 換 算 係 数 : 1ppm=8.11 mg/m 3 (25 ) 融 点 :91.5~92 1mg/m3=0.12ppm(25 ) (2) 物 理 的 化 学 的 危 険 性 1) ア 火 災 危 険 性 : 可 燃 性 火 災 時 に 刺 激 性 もしくは 有 毒 なフュームやガスを 放 出 する イ 爆 発 危 険 性 : 情 報 なし ウ 物 理 的 危 険 性 : 情 報 なし エ 化 学 的 危 険 性 : 加 熱 や 燃 焼 により 分 解 し アニリン 窒 素 酸 化 物 などの 有 毒 なフュームを 生 じる 弱 塩 基 である 強 酸 化 剤 と 激 しく 反 応 する 3. 生 産 輸 入 量 / 使 用 量 / 用 途 15) 製 造 輸 入 量 : 経 済 産 業 省 平 成 16 年 度 実 績 調 査 報 告 百 ~1 千 トン 未 満 用 途 :エポキシ 樹 脂 の 硬 化 剤 染 料 中 間 体 製 造 業 者 : 保 土 谷 化 学 工 業 三 井 化 学 ポリウレタン 9) 4. 健 康 影 響 (1) 実 験 動 物 に 対 する 毒 性 ア 急 性 毒 性

2 致 死 性 実 験 動 物 に 対 する 4,4 -メチレンジアニリンの 急 性 毒 性 試 験 結 果 を 以 下 にまとめる マウス ラット ウサギ 吸 入 LC50 データなし >0.85mg/l/4H 7) データなし 経 口 LD50 264~745 mg/kg 7,11) 100~830 mg/kg 7,16) 620mg/kg 7,16) 経 皮 LD50 データなし 2080~3100 mg/kg 以 上 7) 200~1072 mg/kg 16) 腹 腔 内 LD50 74~500 mg/kg 7, 8) 193~250 mg/kg 8,16) データなし 健 康 影 響 ラットにLD50 相 当 量 を 投 与 すると 多 量 の 血 尿 を 伴 う 顕 著 な 肝 臓 腎 臓 障 害 及 び 脾 臓 障 害 がみ られたウサギに 500 mg/kg 単 回 経 口 投 与 すると 血 尿 とともに 血 糖 値 血 中 尿 素 の 増 加 がみ られたネコは 特 に 感 受 性 が 高 く 100 mg/kg で 死 亡 が 高 頻 度 にみられ 黄 疸 ビリルビン 貧 血 だけでなく 肝 臓 障 害 ハインツ 小 体 を 伴 うメトヘモグロビン 血 症 高 血 糖 失 明 を 起 こす 腎 臓 障 害 による 血 尿 蛋 白 尿 を 起 こし 視 覚 障 害 は 25mg/kg から 肝 臓 腎 臓 障 害 は 10mg/kgから 生 じる 11) イ 刺 激 性 及 び 腐 食 性 皮 膚 の 刺 激 性 試 験 は ニュージーランド 白 色 ウサギに 4,4 -メチレンジアニリンを 24 時 間 閉 鎖 適 応 しドレーズ 法 にて 採 点 した 一 次 採 点 スコア(PII)は 平 均 0.4 で 軽 度 の 刺 激 性 と 判 定 された 7) 眼 の 刺 激 性 試 験 は ニュージーランド 白 色 ウサギに 4,4 -メチレンジアニリンを 点 眼 し ドレー ズ 法 にて 採 点 した24 時 間 後 のスコアは 10.1/100 で 軽 度 の 刺 激 性 と 判 定 され 7 日 後 には 回 復 しスコアは 0 となった 7) ウ 感 作 性 4,4 -メチレンジアニリンのエアロゾルをモルモット(albino, pigmented)に 0.44 mg/l1 日 4 時 間 週 5 日 2 週 間 鼻 部 ばく 露 後 さらに2 週 間 飼 育 し 4,4 -メチレンジアニリン 200mg/mlポリエ チレングリコール 溶 液 を 剃 毛 した 背 部 に 塗 布 し 惹 起 したが 感 作 は 認 められなかった 11) 通 常 の 経 皮 投 与 によるモルモットを 用 いたMaximization 法 試 験 では 4,4 -メチレンジアニリン の 感 作 性 の 有 無 について 結 果 が 分 かれている 7) エ 反 復 投 与 毒 性 ( 生 殖 発 生 毒 性 遺 伝 毒 性 / 変 異 原 性 発 がん 性 は 除 く) 吸 入 ばく 露 4,4 -メチレンジアニリンのエアロゾルをモルモット(albino, pigmented)に 0.44 mg/l1 日 4 時 間 週 5 日 2 週 間 鼻 部 ばく 露 したが 一 般 状 態 に 変 化 はみられなかった 11) 経 口 投 与 / 経 皮 投 与 /その 他 の 経 路 等 雄 ラットに 8 mg/kgの 4,4 -メチレンジアニリンを 週 5 回 6 週 間 経 口 投 与 した 実 験 では 肝 臓 に 一 時 的 な 変 化 が 見 られただけであった10 日 目 には 肝 細 胞 分 裂 が 増 加 し 6 週 目 には 巨 大 核 核 膜 の 高 染 色 性 を 伴 う 肝 細 胞 の 肥 大 胆 管 上 皮 に 小 胞 様 の 核 を 伴 う 巨 大 細 胞 が 認 められた 投 与 終 了 後 2 週 間 後 には 対 照 群 との 差 は 認 められなくなった 雄 ラットに 4,4 -メチレンジアニリンを 3.2, 8, 20

3 mg/kg 週 5 回 16 週 間 投 与 した 実 験 では 3.2mg/kgでは 影 響 はみられなかったが 8mg/kgでは 核 の 増 大 と 分 裂 の 増 加 を 伴 う 肝 細 胞 腫 脹 がみられ 20mg/kgでは 肝 硬 変 腺 腫 様 の 胆 管 過 形 成 増 殖 性 結 節 が 生 じ 明 らかな 肝 毒 性 がみられ 120 例 中 2 例 に 血 管 肉 腫 が 発 生 した 7) ラットに 50 mg/kgの 4,4 -メチレンジアニリンを 週 5 回 6 ヵ 月 経 口 投 与 した 実 験 ではほとんどす べてのラットに 肝 硬 変 が 起 こり, 肝 がんや 肝 腫 瘍 の 発 生 もみられているまた,25 匹 のラットに 25 mgの 4,4 -メチレンジアニリンを 5 ヵ 月 に 7 回 皮 下 注 射 した 結 果 でも 肝 硬 変 の 発 生 が 報 告 されている ウィスターラットにMDA l,000 ppm 含 有 飼 料 を 8,16,24,32,40 週 間 与 え, 引 き 続 き 普 通 食 を 実 験 開 始 から 40 週 まで 与 えた 実 験 では 胆 管 の 過 形 成 と 卵 円 細 胞 の 門 脈 への 浸 潤 がみられているこの 変 化 は 投 与 期 間 が 長 くなると 強 まり,24 週 間 より 長 期 の 投 与 では 肝 硬 変 が 見 られたが 肝 の 腫 瘍 は 発 生 していない8 週 間 投 与 群 では, 普 通 食 開 始 24 週 間 後 にほぼ 正 常 な 組 織 像 に 戻 っている 13) オ 生 殖 発 生 毒 性 吸 入 ばく 露 4,4 -メチレンジアニリンの 吸 入 ばく 露 による 生 殖 毒 性 の 報 告 はない 経 口 投 与 / 経 皮 投 与 /その 他 の 経 路 等 Wistar ラットに 4,4 -メチレンジアニリンを 5 匹 に 妊 娠 7 日 から 20 日 まで 300mg/kg 10 匹 に 妊 娠 14 日 から 20 日 まで 50mg/kg 経 口 投 与 した 妊 娠 21 日 目 に 母 獣 と 胎 児 を 屠 殺 し 肝 臓 を 検 査 した300mg/kg 群 の 1 腹 では 6 例 の 無 力 または 異 常 胎 児 がみられたが 母 獣 への 毒 性 は みられなかった50mg/kg 群 の 母 獣 では 肝 臓 の 変 色 がみられ 病 理 組 織 学 的 検 査 により 肝 内 胆 管 の 増 殖 と 門 脈 部 では 初 期 段 階 の 線 維 化 が 生 じていた 胎 児 では 肝 臓 全 体 にびまん 性 に 脂 肪 浸 潤 が みられ 胆 管 と 門 脈 部 の 区 別 が 困 難 であった 7) カ 遺 伝 毒 性 ( 変 異 原 性 ) In vitro 試 験 ネズミチフス 菌 (サルモネラ 菌 )TA98, TA100, TA1535 を 用 いた 復 帰 突 然 変 異 試 験 で 代 謝 活 性 化 系 を 加 えたときに 陽 性 を 示 したチャイニーズハムスター 卵 巣 (CHO) 細 胞 を 用 いた 染 色 体 異 常 試 験 でも 代 謝 活 性 化 系 を 加 えたときに 陽 性 を 示 したCHO 細 胞 を 用 いた 姉 妹 染 色 分 体 交 換 試 験 およびラット 肝 細 胞 を 用 いた 不 定 期 DNA 合 成 試 験 でも 弱 い 陽 性 を 示 したまた マウ スリンフォーマ 前 進 突 然 変 異 試 験 では 代 謝 活 性 化 系 を 加 えないときに 弱 い 陽 性 を 示 した 10) In vivo 試 験 ラットに 腹 腔 内 投 与 し 肝 臓 を 用 いたアルカリ 溶 出 試 験 において 陽 性 を 示 したまた マウ ス 骨 髄 および 末 梢 血 を 用 いた 小 核 試 験 ラット 肝 臓 を 用 いたDNAアルキル 化 試 験 マウス 骨 髄 細 胞 を 用 いた 姉 妹 染 色 分 体 交 換 試 験 において 弱 い 陽 性 を 示 したしかし マウス ラット 肝 臓 を 用 いた 不 定 期 DNA 合 成 試 験 では 陰 性 であった10) 試 験 方 法 使 用 細 胞 種 動 物 種 結 果 In vitro 復 帰 突 然 変 異 試 験 7) ネズミチフス 菌 TA100,TA98(S9+) + 突 然 変 異 試 験 11) 酵 母 (S9 +,-) + 染 色 体 異 常 試 験 7,11) ヒトリンパ 細 胞 -

4 7) 姉 妹 染 色 分 体 交 換 試 験 ヒトリンパ 細 胞 - 10) In vivo 小 核 試 験 マウス + -: 陰 性 +: 陽 性 7,11) 姉 妹 染 色 分 体 交 換 試 験 マウス 骨 髄 細 胞 + 11) DNA 鎖 切 断 試 験 ラット 肝 細 胞 + 10) 不 定 期 DNA 合 成 試 験 マウス ラット 肝 臓 - 11) 伴 性 劣 性 致 死 試 験 ショウジョウバエ - キ 発 がん 性 吸 入 ばく 露 情 報 なし 経 口 投 与 / 経 皮 投 与 その 他 の 経 路 等 12 週 齢 のB6C3F1 マウス( 雌 雄 各 50 匹 )に 4,4 -メチレンジアニリン(MDA) 塩 酸 塩 の 0%(0ppm), 0.015%(150ppm, (wt/vol)), 0.03%(300ppm)の 濃 度 を 103 週 間 飲 水 投 与 した 発 がん 試 験 で 300ppm 群 において 雌 雄 ともに 甲 状 腺 ろ 胞 細 胞 腺 腫 が 有 意 に 増 加 していた( 雄 33% 雌 26%:p< 0.001) 一 方 0.03% 群 の 雌 では 2 匹 に 甲 状 腺 ろ 胞 細 胞 がんが 認 められたさらに 雌 に 肝 細 胞 腺 腫 が 対 照 群 :6% 0.015% 群 :18% 0.03% 群 :24% 発 生 し 用 量 反 応 性 を 持 って 有 意 (p=0.01)に 増 加 していたまた 雄 の 0.015% 群 (66%:p<0.001) 0.03% 群 (58%:p<0.001)および 雌 の 0.03% 群 (22%:p=0.002)において 肝 細 胞 がんの 有 意 な 発 生 増 加 が 見 られた 6 週 齢 のFisher 344/Nラット( 雌 雄 各 50 匹 )に MDA 塩 酸 塩 の 0%(0ppm), 0.015%(150ppm, (wt/vol)), 0.03%(300ppm)の 濃 度 を 103 週 間 飲 水 投 与 した 発 がん 試 験 で 雌 雄 の 0.03% 群 に 甲 状 腺 ろ 胞 細 胞 がんの 発 生 が 有 意 に 増 加 した( 雄 14.6%:p<0.012 雌 35.4%:p<0.001)また 雄 の 0.03% 群 に 肝 臓 腫 瘍 結 節 の 有 意 な 発 生 率 増 加 が 見 られた(50%:p<0.001) 以 上 の 結 果 から F344 ラットに 対 する 経 口 投 与 によるLOAELは 150ppm(9mg/kg/ 日 )である (2) ヒトへの 影 響 ( 疫 学 調 査 及 び 事 例 ) ア 急 性 毒 性 1965 年 に 英 国 のエッピング 地 方 で 運 搬 中 に 容 器 から 流 出 した 4,4 -メチレンジアニリンで 汚 染 された 小 麦 粉 で 作 られたパンを 食 べた 84 名 に 黄 疸 が 発 生 した 強 い 右 上 腹 部 痛 が 起 こり 2~3 日 後 に 悪 寒 とともに 黄 疸 と 肝 腫 大 がみられた 血 液 生 化 学 的 検 査 では 血 清 ビリルビン 値 アルカリフォスファターゼ 値 の 軽 度 上 昇 アスパラギン 酸 アミノトランスフェラーゼ 値 が 顕 著 に 上 昇 した 発 症 2~3 週 後 の 肝 生 検 では 門 脈 域 の 炎 症 と 胆 汁 うっ 滞 が 認 められ 胆 管 炎 は 著 しいものの 肝 細 胞 の 障 害 は 軽 度 であったパンに 含 まれていたMDAは 0.26%と 推 定 された 8) 28 歳 の 男 性 が 誤 って 数 口 の 4,4 -メチレンジアニリン 炭 酸 カリウム γブチルラクトンを 含 む 液 体 を 飲 み 心 拍 数 心 電 図 の 変 化 と 視 覚 異 常 が 記 録 された2 日 後 に 入 院 しトランスアミナ ーゼ ビリルビンの 増 加 3 日 目 には 顕 著 な 心 拍 異 常 多 形 性 紅 斑 がみられたが 2 日 以 内 に 回 復 に 向 かった 血 尿 糖 尿 を 呈 したが 10 日 目 まで 血 糖 上 昇 は 示 さなかった13 日 目 に 軽 度 の 陣 障 害 を 示 し 数 週 間 続 いた4 日 目 から 視 覚 低 下 がみられ はじめは 視 覚 がぼけ 正 確 さが 欠 け その 後 着 色 性 網 膜 症 を 発 症 した3 週 後 には 明 暗 の 判 別 のみとなったその 後 回 復 し 3 ヵ 月 後 には 視 力 は 回 復 に 向 かった 眼 検 査 の 結 果 網 膜 色 素 上 皮 の 不 全 による 視 野 中 心 の 消 失 5) 5) 10)

5 色 の 判 別 暗 所 適 応 不 全 であった18 ヵ 月 後 の 再 検 査 でも 完 全 な 回 復 はみられなかった 11) この 他 急 性 中 毒 性 肝 炎 の 例 として エポキシ 樹 脂 を 壁 に 上 塗 りする 作 業 従 事 者 300 名 中 6 名 に また 4,4 -メチレンジアニリン 袋 積 み 作 業 に 従 事 したアルバイト 学 生 2 名 に 中 毒 性 肝 炎 が 発 症 している 8) イ 刺 激 性 及 び 腐 食 性 本 物 質 4.1~8.1 mg/m 3 で 呼 吸 器 系 が 刺 激 され 32.4 mg/m 3 で 眼 に 痛 みのある 刺 激 を 生 じる 17) ウ 感 作 性 プレポリマーとして, メチレンビス(4 シクロヘキンルシアネート)(MDI), 硬 化 剤 として 4,4 -メチレンジアニリンを 原 料 としたポリウレタンの 成 形 工 場 におけるアレルギー 性 接 触 皮 膚 炎 3 例 の 発 症 が 報 告 されている 作 業 開 始 後 1-3 週 間 で 顔 首 前 腕 など 衣 服 に 覆 われ ていない 部 分 に 発 疹 があらわれたパッチテストは 2 例 について 行 われ,MDI(1%)および 4,4 - メチレンジアニリン(1%)のいずれも 強 陽 性 の 結 果 であった 肝 機 能 検 査 に 異 常 はみられず, 喘 息 も 起 こっていないフード 下 での 混 合 作 業, 手 袋 の 装 着, 汚 染 衣 服 の 交 換 などの 衛 生 工 学 的 改 善 が 実 施 された 後 は 皮 膚 炎 の 発 生 はない 工 場 でエピクロルヒドリンおよび 4,4 -メチレンジ アニリンをそれぞれl mg/kg, 965g/kg 含 有 する 粉 末 を 圧 力 水 で 清 掃 中 に 飛 沫 を 浴 びた 作 業 者 は 作 業 終 了 後 数 時 間 後 に 顔, 首, 手 首 などにアレルギー 性 皮 膚 炎 を 発 症 したパッチテストでは 4,4 -メチレンジアニリン(0.05-1%)で 強 陽 性 を 示 したが エピクロルヒドリンは 陰 性 であった ポリウレタン 製 のギプス 包 帯 を 作 製 し 始 めて 3 ヵ 月 後 に 前 腕 手 指 に 皮 膚 炎 が 発 生 した 例 が 報 告 されているこの 症 例 では 休 日 や 週 末 には 皮 膚 炎 が 消 失 したり 軽 快 しているパ ッチテストでは 4,4 -メチレンジアニリン(0.5%)で 強 陽 性 を 示 したが MDIや 他 のイソシア ネートでは 陰 性 であった 製 造 メーカーによると 硬 化 する 前 は 4,4 -メチレンジアニリンで はなくMDIしか 存 在 しないはずとのことなので MDIが 加 水 分 解 して 4,4 -メチレンジアニリ ンに 変 化 していると 推 定 された 8) エ 反 復 ばく 露 毒 性 ( 生 殖 発 生 毒 性 遺 伝 毒 性 発 がん 性 は 除 く) 1966 年 ~1972 年 の 間 に 12 名 の 4,4 -メチレンジアニリン 取 り 扱 い 男 子 労 働 者 (20~36 歳 )に 上 腹 部 痛 悪 寒 高 熱 および 黄 疸 を 主 症 状 とした 急 性 中 毒 性 肝 炎 が 発 生 した80 に 暖 めら れたエポキシ 樹 脂 に 粉 状 の 4,4 -メチレンジアニリン(10% 含 有 )やその 他 の 原 料 の 練 り 込 み 作 業 をしており ばく 露 開 始 後 1~2 週 間 で 発 症 した 気 中 濃 度 は 0.1ppmで 布 製 の 手 袋 を 装 着 し て 取 り 扱 っていたため 経 皮 吸 収 による 中 毒 と 考 えられた 8) 1~12 年 間 エポキシ 樹 脂 を 用 いて 床 張 り 作 業 をしていた 作 業 者 6 名 中 4 名 に 急 性 肝 炎 が 発 症 したこのうち 2 名 が 数 ヶ 月 後 に 再 び 同 じ 作 業 をしたところ 再 び 肝 炎 を 発 症 し 1か 月 後 で も 肝 腫 大 が 見 られ 治 癒 が 長 引 いた 8) オ 生 殖 発 生 毒 性. 情 報 なし カ 遺 伝 毒 性 情 報 なし

6 キ 発 がん 性 エポキシ 樹 脂 とアミン 硬 化 剤 を 用 いた 作 業 に 従 事 していた 従 業 員 で 1968 年 ~1980 年 の 間 に 従 事 していた 白 人 男 性 で 死 亡 原 因 の 明 らかな 502 人 を 調 査 対 象 とした4,4 -メチレンジアニ リンばく 露 経 験 者 179 例 のPMR 分 析 で 大 腸 がん( 観 察 値 / 期 待 値 7/3.1) 膀 胱 がん( 観 察 値 / 期 待 値 3/0.80) リンパ 腫 細 網 肉 腫 ( 観 察 値 / 期 待 値 3/0.87)の 有 意 な 発 生 増 加 がみられ PCMR(proportional cancer mortality ratio) 分 析 では 膀 胱 がんの 発 生 だけが 有 意 な 増 加 であっ た 調 査 時 の 工 場 内 気 中 濃 度 は 最 高 0.46mg/m 3 であった 8) この 他 にも 7 日 間 から 2.5 か 月 間 ばく 露 された 従 業 員 10 人 の 内 1 人 に 23 年 後 に 膀 胱 がん が 発 生 したとの 報 告 もあるいずれにしても 発 がんに 関 する 報 告 は 他 の 物 質 との 複 合 ばく 露 の 可 能 性 があり 4,4 -メチレンジアニリンと 膀 胱 がんとの 関 連 は 明 らかではない 8) 発 がんの 定 量 的 リスク 評 価 ユニットリスクの 情 報 はカリフォルニアEPAがある ( 2/10/09 確 認 ) 吸 入 Unit Risk Factor: 4.6 x 10-4 (μg/m 3 )- 1 14) 発 がん 性 分 類 IARC :グループ 2B( 人 に 対 する 発 がん 性 が 疑 われる) NTP 11th :R(ヒトに 対 して 発 がん 性 であることが 合 理 的 に 推 定 される 物 質 ) 産 業 衛 生 学 会 : 第 2 群 B( 人 間 に 対 しておそらく 発 がん 性 のあると 考 えられる 物 質 ) ACGIH :A3( 動 物 発 がん 性 物 質 であるが ヒトの 関 連 は 不 明 ) EU AnnexⅠ :Carc. Cat. 2; R45(がんを 引 き 起 こすことがある) DFG MAK :Carc. Cat. 2 5) 2) 6) 7) (3) 許 容 濃 度 の 設 定 ACGIH TLV-TWA:0.1 ppm (0.81mg/m 3 ), (2008) 2) ACGIH 勧 告 要 旨 : 4,4 -メチレンジアニリン(MDA)への 職 業 的 ばく 露 についてのTLV-TWA として 0.1 ppm (0.81mg/m 3 )を 勧 告 するこの 値 は 黄 疸 肝 炎 肝 硬 変 及 び 腫 瘍 形 成 を 含 む 肝 臓 への 悪 影 響 の 可 能 性 を 最 小 限 とする 意 図 で 設 定 したMDAに 対 する 皮 膚 接 触 とそれに 続 いて 起 きる 経 皮 吸 収 が 職 業 的 ばく 露 の 主 な 経 路 であり この 経 路 の 全 身 毒 性 に 対 する 関 与 がSkin 注 意 書 きを 付 記 した 理 由 であるSEN 注 意 書 き 又 はTLV-STEL 提 案 のための 十 分 な 情 報 は 入 手 できなかったMDAにば く 露 した 労 働 者 に 発 がんの 報 告 がないことが 明 らかになったいくつかの 試 験 所 で いくつかのば く 露 経 路 のラットでの 発 がん 性 はかなり 確 実 である 従 って MDAに 対 してA3( 動 物 発 がん 物 質 であるが ヒトの 関 連 は 不 明 )の 注 意 書 きを 付 記 した ACGIH TLV 設 定 における 有 害 性 の 評 価 について: 動 物 を 用 いた 急 性 毒 性 試 験 では 肝 臓 や 腎 臓 への 毒 性 作 用 が 見 られる 一 方 ラットとマウスを 用 いた 経 口 投 与 による 発 がん 性 試 験 では 300ppm(253.5mg/m3) 群 の 雌 雄 に 甲 状 腺 ろ 胞 細 胞 腺 種 や 甲

7 状 腺 上 皮 過 形 成 が 見 られ 更 に 甲 状 腺 のC 細 胞 腺 腫 や 甲 状 線 ろ 胞 細 胞 がんが 発 生 したマウスでは 副 腎 褐 色 細 胞 腫 悪 性 リンパ 腫 も 量 反 応 性 を 持 って 有 意 に 増 加 していた 以 上 のことからNTPは 4,4 -メチレンジアニリンが 発 がん 物 質 であると 認 定 した 遺 伝 毒 性 に 関 しても サルモネラ 菌 やマウスの 骨 髄 細 胞 を 用 いた 姉 妹 染 色 分 体 交 換 試 験 では 有 意 な 増 加 を 示 したしかし ヒトリンパ 球 を 用 いた in vitro 試 験 では 陰 性 であった ヒトでの 事 例 では 4,4 -メチレンジアニリンで 汚 染 されたパンを 食 べて 黄 疸 となった 事 故 その 他 の 職 業 的 なばく 露 によるものでも 黄 疸 の 出 現 があり 4,4 -メチレンジアニリンが 肝 障 害 を 起 こ すこと および 皮 膚 吸 収 のあることが 明 らかである また 皮 膚 感 作 性 のあることも 報 告 されているしかし ヒトでのがんの 発 生 に 関 する 報 告 はい かなる 場 合 ( 職 業 性 事 故 等 )でも 報 告 されていない 4,4 -メチレンジアニリンによる 作 業 環 境 ばく 露 による 疾 病 の 発 生 や 死 亡 率 に 関 する 報 告 では 作 業 環 境 濃 度 が 0.03~0.4ppm の 範 囲 であれば 何 ら 問 題 ないとのことである 以 上 のことから TLV-TWA 値 は 0.1ppm とし 皮 膚 の 注 意 書 きを 付 ける 事 が 提 案 されたまた 発 がん 性 に 関 し ては ヒトでは 不 明 だが 動 物 では TLV 値 より 高 い 濃 度 で 明 らかに 発 がん 性 があるが 変 異 原 性 もあることから A3 とした 日 本 産 業 衛 生 学 会 :0.4mg/m 3 ( 皮 ) 8) 産 衛 学 会 勧 告 要 旨 : 4,4 -メチレンジアニリンの 毒 性 として 問 題 になるのは 肝 毒 性 皮 膚 への 感 作 性 および 発 がん 性 である 職 業 的 ばく 露 においては 気 中 濃 度 0.1ppm で 急 性 肝 炎 が 発 生 しているが 経 皮 吸 収 の 関 与 が 多 大 であったとされている アレルギー 性 接 触 皮 膚 炎 が 報 告 されており 感 作 性 物 質 として 取 り 扱 われるべきであると 考 え られる 発 がん 性 はラットおよびマウスにおいて 確 認 されているヒトでは NIOSH の 調 査 で 膀 胱 がん による 死 亡 の 増 加 が 報 告 されているが その 証 拠 が 十 分 とは 言 い 難 いIARC はヒトの 発 がん 性 に 関 する 報 告 はないとして 2B に 分 類 している 以 上 のことから 肝 障 害 に 対 する 許 容 濃 度 として 0.4mg/m 3 を 提 案 する 皮 膚 吸 収 が 大 きいこ とから( 皮 )を 付 記 するとともに 感 作 性 物 質 と 明 記 するまた 4,4 -メチレンジアニリンは 発 がん 物 質 の 第 2 群 Bに 分 類 されている 産 衛 学 会 勧 告 設 定 における 有 害 性 の 評 価 について: 4,4 -メチレンジアニリンは 齧 歯 類 では 明 らかに 発 がん 性 が 報 告 されているが ヒトでの 発 が ん 性 に 関 しては 膀 胱 がんの 疑 いがあるものの 複 合 ばく 露 の 疑 いはぬぐい 去 れないヒトのばく 露 では 肝 毒 性 が 明 らかであり また 皮 膚 感 作 性 もある 作 業 環 境 中 の 濃 度 に 関 する 報 告 から 動 物 での 発 がん 性 の 濃 度 よりはずっと 低 い 0.03~ 0.4ppm の 範 囲 であれば 何 ら 問 題 ない 事 から TLV-TWA 値 は 0.1ppmとしている IARC は 動 物 試 験 結 果 および 変 異 原 性 結 果 から 発 がん 性 については2B とし 日 本 産 業 衛 生 学 会 でも 第 2 群 B としているいずれも 皮 膚 感 作 性 ありとしている 引 用 文 献

8 1) 国 際 化 学 物 質 安 全 性 カード(ICSC) 日 本 語 版 ICSC 番 号 :1111(1999)IPCS 2) ACGIH, Threshold Limit Values and Biological Exposure Indices(2008) ACGIH 3) Documentation of the Threshold Limit Values and Biological Exposure Indices(2001)ACGIH 4) IARC 発 がん 性 物 質 IARC 5) IARC Monograph Vol.39 (1986), IARC 6) NTP, Report on carcinogens, Eleventh Edition 4,4 -methylenediamine and its Dihydrochloride salt 7) European Commission, ECB:IUCLID Database 4,4 -methylenedianiline 8) 日 本 産 業 衛 生 学 会 : 許 容 濃 度 の 提 案 理 由 産 業 医 学 37 巻 p (1995). 9) 経 済 産 業 省 平 成 13 年 度 製 造 輸 入 実 績 調 査 10) 化 学 物 質 評 価 研 究 機 構 (CERI) ( 独 ) 製 品 評 価 技 術 基 盤 機 構 (NITE): 有 害 性 評 価 書 11) DFG:MAK Value Documentations Vol.7, (1996) p ) ( 独 ) 製 品 評 価 技 術 基 盤 機 構 (NITE):GHS 関 係 省 庁 連 絡 会 議 モデル 分 類 結 果 公 表 データ 13) European Commission, ECB:Classification in Annex I to Directive 67/548/EEC 14) 15) の 化 学 商 品 : 化 学 工 業 日 報 社 (2008)p695 16) NIOSH:RTECS(CD 版 : 最 新 版 ) 17) 環 境 省 : 化 学 物 質 の 環 境 リスク 評 価 第 3 巻 (2004)p941

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