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1 腎 機 能 低 下 時 の 医 薬 品 安 全 性 通 常 医 薬 品 がハイリスク 薬 に 変 わるとき egfr67.5ml/min/1.73m 2 熊 本 大 学 薬 学 部 附 属 育 薬 フロンティアセンター 臨 床 薬 理 分 野 平 田 純 生

2 CKD 患 者 における 副 作 経 験 薬 と 経 験 数 40 和 泉 智, 他 : 日 本 病 院 薬 剤 師 会 雑 誌. 2010; 46(8) : 報 告 件 数 ( 件 )

3 グリベンクラミドによる 低 糖 75 歳 男 性 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 身 長 168cm 体 重 47kg BMI 16.7 グルファスト 10mgを1 日 3 回 投 与 でもHbA1cが7.8と 高 値 であったため ダオニール 2.5mgを1 日 2 回 朝 夕 食 後 に 変 更 された 2 日 後 低 血 糖 で 意 識 消 失 により 緊 急 搬 送 されると 血 清 ク レアチニン 値 が4.5mg/dLと 高 値 であった ポイント! グリベンクラミドはSU 薬 の 中 で 最 も 低 血 糖 を 起 こしやすい 薬 物 であるが 腎 排 泄 型 ではない 強 力 なβ 細 胞 によって 分 泌 されたインスリンは 腎 で 代 謝 グリベンクラミド グリメピリド クロルプロパミド グリベン 3 クラミド ナテグリニドには 活 性 代 謝 物 あり

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5 モルヒネの 代 謝 腸 肝 循 環 45% 不 活 性 代 謝 物? 強 力 な 中 枢 興 奮 作 用? 5% モルヒネとして 腸 肝 循 環 モルヒネ 以 上 の 鎮 痛 作 用 鎮 静 作 用 により 意 識 障 害 傾 眠 や 呼 吸 抑 制

6 モルヒネの 代 謝 腸 肝 循 環 45% 不 活 性 代 謝 物? 強 力 な 中 枢 興 奮 作 用? 親 水 性 のグルクロン 酸 抱 合 体 のM-6G, M-3Gの モルヒネとして 血 中 濃 度 は 腎 不 全 で3~40 5% 倍 高 くなり 腸 肝 循 環 するため 腸 肝 遷 循 延 環 性 の 意 識 障 害 昏 睡 をきたしやすい 腎 機 能 低 下 症 例 にはオ キシコドン フェンタニルが 推 奨 される Clin Pharmacokinet 40: , 2001 モルヒネ 以 上 の 鎮 痛 作 用 鎮 静 作 用 により 意 識 障 害 傾 眠 や 呼 吸 抑 制

7 薬 物 の 排 泄 経 路 極 性 高 極 性 低 水 溶 性 薬 物 脂 溶 性 薬 物 第 1 相 反 応 ( 主 に 肝 ) 酸 化 還 元 加 水 分 解 R 代 謝 物 第 2 相 反 応 ( 肝 ) R OH 抱 合 体 抱 合 体 R O-Glu X X X 7 尿 中 排 泄

8 遷 延 性 低 糖 を 起 こす 活 性 代 謝 物 薬 物 名 活 性 代 謝 物 ( 活 性 比 ) グリベンクラミド 4-OH 体 (75%), 3-OH 体 (50%) グリメピリド ヒドロキシグリメピリド(1/3) アセトヘキサミド ヒドロキシヘキサミド( 同 等 ) クロルプロパミド 不 明 ナテグリニド M1 代 謝 物 (1/5だがfe80%) SU 薬 は 腎 不 全 患 者 の 低 糖 リスクとなる Schejter Y.D. et al. J Am Med Dir Assoc 13: , 2012

9 遷 延 性 低 糖 を 起 こす 活 性 代 謝 物 薬 物 名 活 性 代 謝 物 ( 活 性 比 ) グリベンクラミド 4-OH 体 (75%), 3-OH 体 (50%) グリメピリド ヒドロキシグリメピリド(1/3) アセトヘキサミド ヒドロキシヘキサミド( 同 等 ) クロルプロパミド 不 明 ナテグリニド M1 代 謝 物 (1/5だがfe80%) SU 薬 は 腎 不 全 患 者 の 低 糖 リスクとなる Schejter Y.D. et al. J Am Med Dir Assoc 13: , 2012

10 腎 で 代 謝 される 薬 物 および 体 内 物 質 薬 物 名 ( 商 品 名 ) アセトアミノフェン イソプロテレノール(イソメニール) イミペネム(チエナム) インスリン インターフェロンα インターフェロンβ エキセナチド(パイエッタ) エルカトニン(エルシトニン) グルカゴン サリチル 酸 シスプラチン(ランダ) スリンダク(クリノリル) スルフィソキサゾール(サイアジン) セファピリン( 販 売 中 止 ) セファロチン(コアキシン) タゾバクタム(タゾシン) テリパラチド(フォルテオ テリボン) モルヒネ(MSコンチン アンヘ ック カテ ィアン) Shuler C, et al: " Brenner & Rector's The Kidney. 5th ed. Brenner BM ed. Philadelphia, W.B. Saunders Company., p , 1996 生 体 内 物 質 アラキドン 酸 アンジオテンシンⅠおよびⅡ 黄 体 形 成 ホルモン 放 出 因 子 (LHRH) オキシトシン ガストリン カルシトニン グルカゴン コレシストキニン C-ペプチド 成 長 ホルモン セクレチン ソマトスタチン バソプレシン 25-ヒドロキシコレカルシフェロール 副 甲 状 腺 ホルモン ブラジキニン プロインスリン プロラクチン NT-proBNP リゾチーム

11 デュロキセチンは 度 腎 障 害 には 禁 忌 高 度 の 腎 障 害 のある 患 者 では 血 中 濃 度 が 上 昇 することがあるため 投 与 禁 忌 尿 中 未 変 化 体 排 泄 率 0%なのにCmax, AUCが 高 度 腎 障 害 で2 倍 になる サインバルタ R インタビューフォームより

12 デュロキセチンは 度 腎 障 害 には 禁 忌 高 度 の 腎 障 害 のある 患 者 では 血 中 濃 度 が 上 昇 することがあるため 投 与 禁 忌 尿 中 未 変 化 体 排 泄 率 0%なのにCmax, AUCが 高 度 腎 障 害 で2 倍 になる 尿 毒 素 の 蓄 積 CYP トランスポータなどの 機 能 性 タンパク 質 の 翻 訳 語 修 飾 の 阻 害 代 謝 排 泄 の 遅 延? 血 中 濃 度 の 上 昇 サインバルタ R インタビューフォームより

13 腎 不 全 で 減 量 すべき 薬 物 尿 中 への 活 性 体 の 排 泄 率 の 高 い 薬 物 (ほとんどの 場 合 尿 中 未 変 化 体 排 泄 率 の 高 い 薬 物 ) そのほかにも 代 謝 物 に 活 性 のある 薬 物 腎 で 代 謝 される 薬 物 アロフ リノール シ ソヒ ラミト など 多 数 インターフェロン エキセナチト インスリンなど 尿 毒 症 性 物 質 の 蓄 積 により 機 能 性 蛋 白 である 代 謝 酵 素 トランスポータが 正 確 な 翻 訳 後 修 飾 を 受 けなかったため 発 現 量 機 能 が 低 下 テ ュロキセチン ロスハ スタチンなど 腎 毒 性 が 強 い 薬 物 ヨード 造 影 剤

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15 緊 急 院 の2/3を 抗 栓 薬 糖 尿 病 薬 が 占 める 通 常 使 用 さ れ る 薬 剤 ハ不 イ適 リ 切 ス使 ク用 薬 薬 ワルファリン インスリン 抗 血 小 板 薬 血 糖 降 下 薬 麻 薬 ジゴキシン HEDIS Beers criteria ジゴキシン 除 く Beers criteria 米 国 では 年 間 推 定 10 万 人 の 高 齢 者 が 薬 剤 有 害 反 応 のために 入 院 する 緊 急 入 院 の 原 因 のほとんどが4つの 一 般 的 な 製 剤 による 有 害 事 象 の48%が80 歳 以 上 でその 2/3が 過 剰 服 用 による ,000 人 の 外 来 患 者 あたりの 緊 急 入 院 者 数 Budnitz DS, et al: N Engl J Med 365: , 2011

16 ワルファリン 服 者 の 出 発 率 と 腎 機 能 の 関 係 腎 機 能 egfr (ml/min/1.73m2) 大 出 血 発 生 率 (95%CI) P 値 >90( 対 照 ) < Jun M, et al: BMJ 2015;350: h246

17 ワルファリン 服 者 の 出 発 率 と 腎 機 能 の 関 係 腎 機 能 egfr (ml/min/1.73m2) 大 出 血 発 生 率 (95%CI) P 値 >90( 対 照 ) < PT INRの 目 標 値 は 通 常 2.0~3.0だが 日 本 の 高 齢 者 では1.6~2.6 透 析 患 者 は2.0 以 下 Jun M, et al: BMJ 2015;350: h246

18 ダビガトランによる 中 毒 性 副 作 症 例 80 歳 代 女 性 で ワルファリンカリウムから 切 り 替 えを 行 い 1 日 220mg/ 日 を 投 与 投 与 開 始 から12 日 目 で 血 痰 鼻 出 血 を 認 め 15 日 目 ( 投 与 中 止 日 )に 血 痰 呼 吸 困 難 を 認 め 救 急 外 来 に 搬 送 され 翌 日 に 死 亡 している 発 症 した 副 作 用 は 肺 胞 出 血 呼 吸 不 全 鼻 出 血 喀 血 貧 血 血 尿 タール 便 臨 床 検 査 値 は 血 清 Crが 投 与 開 始 50 日 前 に2.21mg/dL 投 与 中 止 日 は 4.2mg/dL BUNは 投 与 中 止 日 に53.8mg/dL ダビガトランの 尿 中 排 泄 率 は85%と 高 く 70 歳 以 上 の 患 者 で は1 回 110mgを1 日 2 回 を 考 慮 する 本 症 例 は38.9kgの 体 重 だ が85 歳 と 仮 定 すると 血 清 Cr2.21mg/dLであればCCrは 11.4mL/minなので 明 らかに 投 与 禁 忌 の 症 例 Cockcroft & Gault 法 推 算 CCr(mL/min)= (140 年 齢 ) 体 重 (kg) 0.85( 女 性 ) 72 血 清 Cr(mg/dL) 安 全 性 速 報 :プラザキサによる 重 篤 な 出 血 について 年 8 月, 日 本 ベーリンガーインゲルハイム 株 式 会 社 より 引 用

19 プラザキサの 添 付 書 からわかること CL: 110mL/min Vd: 1.0L/kg fe: 85% BA: 6.5% PBR: 35% t 1/2 : 11~13hr CYPによって 代 謝 されないがP- 糖 タンパク 質 基 質 常 用 量 は1 回 150mgを1 日 2 回 ただし 中 等 度 の 腎 障 害 患 者 ( CCr30-50 ) P- 糖 蛋 白 阻 害 薬 併 用 患 者 70 歳 以 上 の 患 者 消 化 管 出 血 の 既 往 のある 患 者 では1 回 110mgを1 日 2 回 を 考 慮 する 透 析 患 者 を 含 む 高 度 の 腎 障 害 (CCr<30)では 腎 排 泄 性 であり 出 血 の 危 険 性 が 増 大 するため 禁 忌

20 体 重 とeCCr egfrの 関 係 85 歳 女 性 血 清 Cr 値 1.0mg/dL 身 長 150cmの 場 合 eccr (ml/min) egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) ダビガトラン TS-1 禁 忌 領 域 体 重 (kg)

21 体 重 とeCCr egfrの 関 係 85 歳 女 性 血 清 Cr 値 1.0mg/dL 身 長 150cmの 場 合 eccr (ml/min) egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) ダビガトラン TS-1 禁 忌 領 域 本 症 例 の 体 重 が30~40kgであればCG 式 によるCCrでは ダビガトランは 30 禁 40忌 のはずだが 50kg 以 上 80であれば 投 与 可 能 になるが 出 血 体 のリスクも 重 (kg) 増 大 する

22 年 齢 とeCCr egfrの 関 係 体 重 40kgの 性 清 Cr 値 1.0mg/dL 150cmの 場 合 CG 式 による eccr (ml/min) egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) ティーエスワン ダビガトラン 禁 忌 領 域 年 齢

23 年 齢 とeCCr egfrの 関 係 体 重 40kgの 性 清 Cr 値 1.0mg/dL 150cmの 場 合 日 本 人 向 けGFR 推 算 式 : egfr (ml/min/1.73m 2 ) =194 Cr Age CG 式 による eccr (ml/min) ( 女 性 ) egfr (ml/min/1.73m 2 ) egfr (ml/min) ティーエスワン ダビガトラン 禁 忌 領 域 CG 式 によるCCrでは 若 年 者 の 腎 機 能 高 値 加 齢 による 腎 機 能 低 下 が 顕 20著 かつては 加 齢 とともにCCrは1 年 間 に 1mL/min 低 下 30すると 40 言 われていたが これはCG 式 によるもの であって 実 際 にはもっと 年 緩 徐 齢 に 低 下 する

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25 第 100 回 薬 剤 師 国 家 試 験 問 題 (2015 年 ) 問 歳 男 性 体 重 72kg 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 との 診 断 で 下 記 の 処 方 薬 を 服 用 していた 数 日 前 から めまい ふらつき 冷 汗 手 の 震 え 軽 度 の 意 識 障 害 にて 昨 日 入 院 となった 本 日 病 室 を 訪 問 した 薬 剤 師 は 下 記 の 処 方 薬 を 日 頃 欠 かさず 服 用 していたことを 付 添 い の 家 族 から 聴 取 した また カルテから 入 院 時 検 査 結 果 が 血 清 クレアチニン 値 は2.0mg/dL BUN は39mg/dL 空 腹 時 血 糖 は40mg/dLであることを 確 認 した シベンゾリンコハク 酸 塩 錠 100mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ベラパミル 塩 酸 塩 錠 40mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ニコランジル 錠 5mg1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) 1 日 3 回 朝 昼 夕 食 後 ダビガトランエテキシラートカプセル110mg 1 日 1カプセル(1 日 2カプセル) ニフェジピン 徐 放 錠 10mg (12 時 間 持 続 ) 1 回 1 錠 (1 日 2 錠 )1 日 2 回 朝 夕 食 後 担 当 の 薬 剤 師 は 入 院 時 の 不 快 症 状 と 検 査 値 から 薬 の 副 作 用 を 疑 い 医 師 に 薬 剤 の 変 更 を 提 案 しようと 考 えた 該 当 する 薬 剤 はどれか 1つ 選 べ 1 シベンゾリンコハク 酸 塩 錠 2 ベラパミル 塩 酸 塩 錠 3 ニコランジル 錠 4 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン 酸 塩 カプセル 5 ニフェジピン 除 放 錠

26 第 100 回 薬 剤 師 国 家 試 験 問 題 (2015 年 ) 65 歳 男 性 体 重 72kg 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 との 診 断 で 下 記 の 処 方 薬 を 服 用 していた 数 日 前 から めまい ふらつき 冷 汗 手 の 震 え 軽 度 の 意 識 障 害 にて 昨 日 入 院 となった 本 日 病 室 を 訪 問 した 薬 剤 師 は 下 記 の 処 方 薬 を 日 頃 欠 かさず 服 用 していたことを 付 添 い の 家 族 から 聴 取 した また カルテから 入 院 時 検 査 結 果 が 血 清 クレアチニン 値 は2.0mg/dL BUN は39mg/dL 空 腹 時 血 糖 は40mg/dLであることを 確 認 した シベンゾリンコハク 酸 塩 錠 100mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ベラパミル 塩 酸 塩 錠 40mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ニコランジル 錠 5mg1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) 1 日 3 回 朝 昼 夕 食 後 ダビガトランエテキシラートカプセル110mg 1 日 1カプセル(1 日 2カプセル) ニフェジピン 徐 放 錠 10mg (12 時 間 持 続 ) 1 回 1 錠 (1 日 2 錠 )1 日 2 回 朝 夕 食 後 担 当 の 薬 剤 師 は 入 院 時 の 不 快 症 状 と 検 査 値 から 薬 の 副 作 用 を 疑 い 医 師 に 薬 剤 の 変 更 を 提 案 しようと 考 えた 該 当 する 薬 剤 はどれか 1つ 選 べ 1 シベンゾリンコハク 酸 塩 錠 2 ベラパミル 塩 酸 塩 錠 3 ニコランジル 錠 4 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン 酸 塩 カプセル 5 ニフェジピン 除 放 錠

27 第 100 回 薬 剤 師 国 家 試 験 問 題 (2015 年 ) 65 歳 男 性 体 重 72kg 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 との 診 断 で 下 記 の 処 方 薬 を 服 用 していた 数 日 前 から めまい ふらつき 冷 汗 手 の 震 え 軽 度 の 意 識 障 害 にて 昨 日 入 院 となった 本 日 病 室 を 訪 問 した 薬 剤 師 は 下 記 の 処 方 薬 を 日 頃 欠 かさず 服 用 していたことを 付 添 い の 家 族 から 聴 取 した また カルテから 入 院 時 検 査 結 果 が 血 清 クレアチニン 値 は2.0mg/dL BUN は39mg/dL 空 腹 時 血 糖 は40mg/dLであることを 確 認 した シベンゾリンコハク 酸 塩 錠 100mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ベラパミル 塩 酸 塩 錠 40mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ニコランジル 錠 5mg1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) 1 日 3 回 朝 昼 夕 食 後 ダビガトランエテキシラートカプセル110mg 1 日 1カプセル(1 日 2カプセル) ニフェジピン 徐 放 錠 10mg (12 時 間 持 続 ) 1 回 1 錠 (1 日 2 錠 )1 日 2 回 朝 夕 食 後 (140-Age) BW 0.85( 女 性 ) (140-65) 72 eccr= = = 32.5mL/min 72 SCr 担 当 の 薬 剤 師 は 入 院 時 の 不 快 症 状 と 検 査 値 から 薬 の 副 作 用 を 疑 い 医 師 に 薬 剤 の 変 更 を 提 案 しようと 考 えた 該 当 する 薬 剤 はどれか 1つ 選 べ

28 第 100 回 薬 剤 師 国 家 試 験 問 題 (2015 年 ) 65 歳 男 性 体 重 72kg 非 弁 膜 症 性 心 房 細 動 との 診 断 で 下 記 の 処 方 薬 を 服 用 していた 数 日 前 から めまい ふらつき 冷 汗 手 の 震 え 軽 度 の 意 識 障 害 にて 昨 日 入 院 となった 本 日 病 室 を 訪 問 した 薬 剤 師 は 下 記 の 処 方 薬 を 日 頃 欠 かさず 服 用 していたことを 付 添 い の 家 族 から 聴 取 した また カルテから 入 院 時 検 査 結 果 が 血 清 クレアチニン 値 は2.0mg/dL BUN は39mg/dL 空 腹 時 血 糖 は40mg/dLであることを 確 認 した シベンゾリンコハク 酸 塩 錠 100mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ベラパミル 塩 酸 塩 錠 40mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) ニコランジル 錠 5mg1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) 1 日 3 回 朝 昼 夕 食 後 ダビガトランエテキシラートカプセル110mg 1 日 1カプセル(1 日 2カプセル) ニフェジピン 徐 放 錠 10mg (12 時 間 持 続 ) 1 回 1 錠 (1 日 2 錠 )1 日 2 回 朝 夕 食 後 (140-Age) BW 0.85( 女 性 ) (140-65) 72 eccr= = = 32.5mL/min 72 SCr 担 当 の 薬 剤 師 は 入 院 時 の 不 快 症 状 と 検 査 値 から 薬 の 副 作 用 を 疑 い 医 師 に 薬 剤 の 変 更 を 提 案 しようと 考 えた 該 当 する 薬 剤 はどれか 2つ 選 べ 1 シベンゾリンコハク 酸 塩 錠 4 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン 酸 塩 カプセル

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30 リリカ R により 呂 律 困 難 になった 透 析 患 者 76 歳 の 女 性 透 析 患 者 150cm 体 重 46.3kg 帯 状 疱 疹 後 痛 によりリリカ R を 添 付 文 書 に 記 載 されている 透 析 患 者 の 推 奨 用 量 ( 初 期 用 量 :25 又 は50mg 維 持 量 :50 又 は75mg 最 高 投 与 量 :100 又 は150mg )に 則 り 1 日 25mgが 投 与 されたが 開 始 3 日 後 に 呂 律 困 難 意 識 障 害 が 発 症 した ポイント 添 付 文 書 に 記 載 された 投 与 量 に 従 っても 理 由 は 不 明 だ が 腎 機 能 が 低 下 すればするほどめまい 傾 眠 などの 副 作 用 発 症 率 が 高 くなる 体 重 が 軽 めの 症 例 が 多 い 傾 向 に あった 米 国 のLYRICA の 腎 機 能 別 用 量 設 定 がわが 国 のリリカ の 添 付 文 書 の 神 経 障 害 性 疼 痛 の 腎 機 能 別 用 量 設 定 と 全 く 同 じことが 原 因 かもしれない

31 CKDステージ 別 有 害 事 象 発 症 率 (%) 有 害 反 応 発 症 率 透 析 患 者 9 名 中 5 名 (55.6%) 1 2 3a 3b 4 5 N=19 N=54 N=28 N=3 N=4 N=12 CKDステージ 分 類 成 末 まさみ, 平 田 純 生, 他 : 透 析 会 誌 38: , 2015

32 プレガバリンの 副 作 発 群 と 発 群 の 較 発 生 群 (n=14) 非 発 生 群 (n=109) P 値 年 齢 77.0± ± 男 / 女 比 5/9 60/ BW(kg) 47.84± ± 維 持 用 量 (mg) 64.29± ± S Cr(mg/dL) 4.30± ± egfr(ml/min/1.73m 2 ) 32.64± ± DM/non DM 5/9 38/ 高 齢 者 で 体 重 の 軽 い 症 例 で 腎 機 能 が 低 けれ ば 低 いほど 添 付 文 書 よりさらに 減 量 が 必 要! 成 末 まさみ, 平 田 純 生, 他 : 透 析 会 誌 38: , 2015

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34 軟 膏 による 急 性 腎 障 害? 軽 度 の 腎 機 能 低 下 (CCr: 66mL/min)のあった60 歳 代 男 性 に 尋 常 性 乾 癬 のため チガソン R 内 服 とオキサロール R 軟 膏 を 併 用 していたが 全 身 倦 怠 感 を 訴 え 血 清 Cr 値 11.16mgに 上 昇 し BUN 158.2mg/dL 血 清 K 値 8.1 meq/l Ca 濃 度 12.4mg/dLと 急 上 昇 し FE Na ( 尿 中 Na 分 画 排 泄 率 )が8%と 急 性 腎 性 腎 不 全 が 疑 われ 緊 急 血 液 透 析 を 必 要 とする 重 篤 な 急 性 腎 不 全 に 至 った 平 山 尚, 他 : 透 析 会 誌 45: 63-68, 2012.より 引 用 健 康 成 人 男 子 5 例 にマキサカルシトール3.3μg/ 回 を1 回 静 注 投 与 時 のAUCは354±135pg h/ml 尋 常 性 乾 癬 患 者 4 例 にマキサカルシトール 軟 膏 4g を 1 日 1 回 3 日 間 塗 擦 1 日 目 のAUCは4177±2369 pg h/ml

35 VD 軟 膏 による Ca 症 とAKI 併 発 例 平 山 尚, 他 : 透 析 会 誌 45: 63-68, 2012.より 引 用

36 VD 軟 膏 による Ca 症 とAKI 併 発 例 平 山 尚, 他 : 透 析 会 誌 45: 63-68, 2012.より 引 用

37 VD 軟 膏 による Ca 症 とAKI 併 発 例 平 山 尚, 他 : 透 析 会 誌 45: 63-68, 2012.より 引 用 3 4 たとえ 皮 膚 科 であってもビタミンD 軟 膏 投 与 時 には 血 清 Ca 濃 度 および 血 清 Cr 濃 度 の 定 期 的 測 定 2が 必 要 腎 機 能 の 低 下 した 症 例 にはビタミンD 軟 膏 を 投 与 すべき ではない 1 Ca 製 剤 の 服 用 やCa 含 有 サプリメント 摂 取 を 避 けるよう 指 導 することも 大 切

38 薬 物 の 副 作 はこんなに 多 い!! 米 国 における 年 間 死 亡 者 数 ~1994 年 の 推 計 ~ 心 臓 病 74.3 万 人 悪 性 腫 瘍 35.7 万 人 心 臓 病 悪 性 腫 瘍 53 万 人 19.5 万 人 肺 炎 脳 血 管 疾 患 15 万 人 脳 血 管 疾 患 Lazarou, J et al: JAMA 279: , 1998 不 慮 老 の 事 衰 故 その 他 68.7 万 人 10.6 万 人 ( 総 死 亡 者 数 万 人 中 6.7%) 日 本 の 年 間 死 亡 者 数 ~2011 年 ~ 厚 生 労 働 省 大 臣 官 房 統 計 情 報 部 人 口 動 態 保 健 統 計 課 人 口 動 態 統 計 12.5 万 人 12.4 万 人 副 作 用 死 その 他 34.4 万 人

39 NSAIDsによる 死 亡 者 米 国 では 人 口 の1/3の 約 1 億 人 が 慢 性 疼 痛 を 抱 えている と 推 定 されており 2,500 万 人 はQOLの 低 下 する 中 等 度 ~ 重 度 の 疼 痛 を 有 する [2015 年 1 月 16 日 ] MT Proより 米 国 ではNSAIDsによる 上 部 消 化 管 出 血 などの 副 作 用 で 年 に10 万 3 千 人 が 入 院 し 変 形 性 膝 関 節 症 に 限 っても1 年 に1 万 6 千 人 以 上 が 死 亡 している (Singh G: Am J Ther 7: , 2000) リウマチに 関 しては 少 なくとも2,000 人 以 上 がNSAIDs 服 用 に 関 連 して 死 亡 している (Fries JF: Gasteroentenology 96: , 1989) 米 国 ではアセトアミノフェンによる 過 量 服 用 死 は 年 に400 人 以 上 18 th Feb, 2014, American Gastrornterological Association

40 ワルファリンとNSAIDsを 併 した 症 例 75 歳 男 性 のうっ 血 性 心 不 全 Afのためワルファ リンを 服 用 中 腎 障 害 は 指 摘 されていない 変 形 性 膝 関 節 症 のため 2ヶ 月 前 より 整 形 外 科 でロルカム R 4mg 3 錠 / 日 を 処 方 される ロルカム R 投 与 前 は 通 常 INRが2.0 前 後 で 安 定 していたため 1ヵ 月 後 のINR 検 査 は 行 われ ていなかった 食 事 内 容 に 著 変 はなかった が 2ヶ 月 後 突 然 消 化 管 出 血 を 起 こし 入 院 精 査 すると 血 清 Cr 値 は7.2mg/dLに 上 昇 し 透 析 が 必 要 となった

41 本 症 例 の 出 腎 機 能 悪 化 原 因 は? ワルファリン 投 与 による 消 化 管 出 血 のリスクがNSAID 投 与 による 胃 障 害 抗 血 小 板 作 用 により 激 症 化 した 高 齢 でうっ 血 性 心 不 全 という 腎 障 害 悪 化 因 子 がある にも 関 わらずNSAIDが 漫 然 と 投 与 されていた ロルノキシカムはCYP2C9 阻 害 薬 でありS-ワルファ リン 濃 度 (AUC)を1.58 倍 上 昇 させる(ラセミ 体 で1.32 倍 ;Kohl C, Steinkellner M: Drug Metab Dispos 28: , 2000 ) イブプロフェン インドメタシン メフェナム 酸 ピロキシカム テノキシカム セレコキシブもCYP2C9を 阻 害 する

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43 薬 剤 性 腎 障 害 はなぜ 起 こりやすい? 腎 血 流 1500L 原 尿 150L 尿 量 1.5L/ 日 体 重 の1%に 満 たないのに 循 環 血 の 20% つまり1500L/ 日 の 血 流 量 がある 薬 物 の 曝 露 量 が 多 い 臓 器 そのうち10% つまり150L/ 日 が 細 動 脈 から 成 る 糸 球 体 で 濾 過 されて 原 尿 になる 細 動 脈 からなるため 虚 血 の 影 響 を 受 けやすい そのうち99%の 水 分 必 要 な 栄 養 素 を 再 吸 収 して1.5L/ 日 の 不 要 な 濃 縮 尿 を 生 産 している 薬 物 も 再 吸 収 され 尿 細 管 上 皮 細 胞 に 薬 物 が 蓄 積 尿 細 管 で 水 が 再 吸 収 され 薬 物 が 結 晶 化 しやすい

44 薬 剤 性 腎 障 害 はなぜ 起 こりやすい? 腎 血 流 1500L 体 重 の1%に 満 たないのに 循 環 血 の 20% つまり1500L/ 日 の 血 流 量 がある 原 尿 150L 薬 物 の 曝 露 量 が 多 い 臓 器 そのうち10% つまり150L/ 日 が 細 動 脈 から 成 る 糸 球 体 で 濾 過 されて 原 尿 になる 細 動 脈 からなるため 虚 血 の 影 響 を 受 けやすい 尿 量 1.5L/ 日 さらに そのうち99%の 水 分 必 要 な 栄 養 素 を 再 吸 収 して1.5L/ 日 の 不 要 な 濃 縮 尿 を 免 疫 反 応 が 起 こりやすい 生 産 している 急 性 腎 薬 不 物 全 も 再 吸 収 され 尿 細 管 の5~20% 上 皮 細 胞 に 薬 物 が 蓄 積 フリーラジカルによる 傷 害 は 薬 剤 性 を 受 けやすい 尿 細 管 で 水 が 再 吸 収 され 薬 物 が 結 晶 化 しやすい

45 薬 剤 性 腎 障 害 はなぜ 起 こりやすい? 腎 血 流 1500L 原 尿 150L 体 重 の1%に 満 たないのに 循 環 血 の 20% つまり1500L/ 日 の 腎 血 毒 流 性 量 がある 薬 物 薬 物 の 曝 露 量 が 多 い 臓 器 そのうち10% つまり150L/ 日 が 細 動 脈 から 成 る 腎 糸 虚 球 体 で 濾 過 されて 原 尿 になる 細 誘 動 引 脈 からなるため 薬 物 虚 血 の 影 響 を 受 けやすい 尿 量 1.5L/ 日 さらに そのうち99%の 水 分 必 要 な 栄 養 素 を 再 吸 収 して1.5L/ 日 の 不 要 な 濃 縮 尿 を 免 疫 反 応 溶 が 解 起 度 こりやすい の生 産 している 急 性 腎 薬 不 物 全 も 再 吸 収 され 尿 細 管 低 い 薬 物 の5~20% 上 皮 細 胞 に 薬 物 が 蓄 積 フリーラジカルによる 傷 害 は 薬 剤 性 を 受 けやすい 尿 細 管 で 水 が 再 吸 収 され 薬 物 が 結 晶 化 しやすい

46 薬 剤 性 急 性 腎 障 害 の 分 類 と 原 因 薬 剤 の 部 腎 前 性 尿 細 管 壊 死 35% アミノグリコシド 系 アムホテリシンB シスプラチン リチウム ゾレドロン 酸 造 影 剤 薬 剤 性 急 性 腎 障 害 間 質 性 腎 炎 10% βラクタム 系 抗 菌 薬 その 他 の 抗 菌 薬 NSAIDs 抗 てんかん 薬 虚 血 性 50% NSAIDs 利 尿 薬 RA 系 阻 害 薬 造 影 剤 カルシニューリン 阻 害 薬 SGLT2 阻 害 薬 腎 後 性 アシクロビル ガンシクロビル ホスカルネット インジナビル テノホビル メトトレキサート 糸 球 体 性 腎 炎 5% 金 製 剤 チオプロニン D-ペニシラミン ブシラミン 抗 TNF-α 製 剤 NSAIDs インターフェロン

47 薬 剤 性 腎 障 害 の 発 現 を 経 験 した 薬 剤 腎 毒 性 薬 物 (n=158) 腎 虚 血 誘 引 薬 物 腎 後 性 腎 障 害 アレルギー 性 間 質 性 腎 炎 その 他 NSAIDs ファモチジン DMARD アルファカルシドール セフェム 系 抗 菌 薬 アシクロビル バラシクロビル ARB 造 影 剤 シ ス プ ラ チ ン グリコペプチド 系 抗 菌 薬 アミノグリコシド 系 抗 菌 薬 和 泉 智, 他 : 日 病 薬 誌 46: 17-21, 2010より 引 用 薬 剤 性 急 性 障 害 薬 物

48 バラシクロビルによる 急 性 腎 障 害 80 代 女 性 体 重 36kg ヘルペスのため 他 院 でバルトレッ クス 錠 500mg 6 錠 分 3 ロキソニン60mg 3 錠 / 日 開 始 SCr:0.7 BUN:9.8mg/dL 投 与 4 日 目 にAKIのため 紹 介 入 院 SCr:6.2 BUN:45.7 内 服 薬 はすべて 中 止 尿 量 減 少 受 け 答 えはできるが 傾 眠 傾 向 となりJCS-IIレベル 中 止 翌 日 透 析 施 行 終 了 後 も 意 識 レベル 大 きな 変 化 なし 中 止 3 日 後 2 回 目 の 透 析 施 行 意 思 疎 通 可 能 になる 中 止 4 日 後 意 識 レベル 改 善 し 数 日 前 のことは 覚 えていま す 透 析 不 要 となり 食 事 再 開 SCr:2.9mg/dLに 改 善 全 日 本 民 医 連 薬 剤 委 員 会 副 作 用 モニター 情 報 (415)

49 バラシクロビルによる 急 性 腎 障 害 80 代 女 性 体 重 36kg ヘルペスのため 他 院 でバルトレッ クス 錠 500mg 6 錠 分 3 ロキソニン60mg 3 錠 / 日 開 始 SCr:0.7 BUN:9.8mg/dL 投 与 4 日 目 にAKIのため 紹 介 入 院 SCr:6.2 BUN:45.7 内 服 薬 はすべて 中 止 尿 量 減 少 受 け 答 えはできるが 傾 眠 傾 向 となりJCS-IIレベル 中 止 翌 日 透 析 施 行 終 了 後 も 意 識 レベル 大 きな 変 化 なし 中 止 3 日 後 2 回 目 の 透 析 施 行 意 思 疎 通 可 能 になる 中 止 4 日 後 意 識 レベル 改 善 し 数 日 前 のことは 覚 えていま 高 す 齢 者 透 はS-Crが 析 不 要 となり 低 くても 食 事 体 再 格 開 や SCr:2.9mg/dLに 年 齢 を 考 慮 して 減 改 量 善 吸 収 率 の 低 いアシクロビルのほうが 良 いかも? 鎮 痛 薬 を 併 用 す る 際 にはGFRを 低 下 させないアセトアミノフェンを 選 択 し 水 分 摂 取 を 促 す 必 要 がある 全 日 本 民 医 連 薬 剤 委 員 会 副 作 用 モニター 情 報 (415)

50 剤 型 プロドラッグの 違 いによる 清 アシクロビル 濃 度 推 移 (μg/ml) 血 漿 ア シ ク ロ ビ ル 濃 度 ゾビラックス R 500mg1 時 間 静 注 ゾビラックス R 錠 800mg 内 服 バルトレックス R 錠 500mg 内 服 平 均 値 ± 標 準 偏 差 (n=6) (hr) 時 間 バルトレックス R 錠 のインタビューフォームより 引 用 ゾビラックス R に 関 してはインタビューフォームの 動 態 パラメータより 推 算

51

52 齢 者 へのNSAIDs 漫 然 投 与 75 歳 男 性 身 長 165cm 体 重 60kg 加 齢 に 伴 う 膝 関 節 症 で 整 形 外 科 を 受 診 痛 み 止 めとしてロキソニンを1 回 1 錠 1 日 3 回 毎 食 後 服 用 で30 日 分 投 与 された 50 歳 代 から 内 科 医 を 受 診 しACE 阻 害 薬 + 利 尿 薬 を 服 用 している155/100mmHg である 血 清 Cr 値 1.2mg/dL BUN 45mg/dL egfr ml/min/1.73m 2 (44.13mL/min)と 腎 機 能 は 低 下 していた NSAIDs 服 用 2か 月 後 に 食 欲 不 振 全 身 倦 怠 感 を 訴 え 内 科 受 診 血 清 Cr 値 8.5mg/dL となり 透 析 導 入 が 必 要 となった 慢 性 糸 球 体 腎 炎 糖 尿 病 腎 硬 化 症 などの 腎 機 能 を 悪 化 させる 疾 患 の 既 往 はなし このような 腎 機 能 悪 化 症 例 は 7 月 8 月 に 発 症 することが 多 い

53 齢 者 へのNSAIDs 漫 然 投 与 75 歳 男 性 身 長 165cm 体 重 60kg 加 齢 に 伴 う 膝 関 節 症 で 整 形 外 科 を 受 診 痛 み 止 めとしてロキソニンを1 回 1 錠 1 日 3 回 毎 食 後 服 用 で30 日 分 投 与 された 50 歳 代 から 内 科 医 を 受 診 しACE 阻 害 薬 + 利 尿 薬 を 服 用 している155/100mmHg である 血 清 Cr 値 1.2mg/dL BUN 45mg/dL egfr ml/min/1.73m 2 (44.13mL/min)と 腎 機 能 は 低 下 していた ポイント! BUN/Cr>20であり 脱 水 が 疑 われるた め 心 不 全 がなければ 水 分 補 給 が 必 要 NSAIDsのAKIになるリスクはeGFR<60mL/min/1.73m 2 高 齢 者 利 尿 薬 などによる 脱 水 心 不 全 高 血 圧 など 本 症 例 は 齢 圧 ACEI+ 利 尿 薬 の 投 与 既 存 の 腎 障 害 がるためNSAIDsの 漫 然 投 与 は 腎 機 能 を 悪 化 させやすい

54 齢 者 における 薬 剤 性 腎 障 害 の 起 因 薬 物 高 齢 者 のARF194 名 中 39 名 (20%)が 薬 剤 性 腎 障 害 NSAIDs 服 用 者 のうち5 名 抗 菌 薬 投 与 者 のうち2 名 が 死 亡 高 齢 者 ほど 腎 障 害 を 起 こしやすい ACE-I 20.5% 造 影 剤 5.1% 抗 菌 薬 12.8% NSAIDs 61.5% Baraldi A, et al: Nephrol Dial Transplant 13:(S7): 25-29, 1998より 引 用

55 NSAIDs 投 与 による 急 性 腎 不 全 発 症 リスク 心 不 全 の 有 無 RR[95%CI] 非 投 与 非 投 与 + 心 不 全 NSAIDsのみ NSAIDs+ 心 不 全 高 血 圧 の 有 無 非 投 与 非 投 与 + 高 血 圧 NSAIDsのみ NSAIDs+ 高 血 圧 Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: , 2005より 引 用

56 NSAIDs 投 与 による 急 性 腎 不 全 発 症 リスク N S A I D の 種 類 RR[95%CI] 投 与 せず ジクロフェナク イブプロフェン メロキシカム ナプロキセン Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: , 2005より 引 用

57 NSAIDs 投 与 による 急 性 腎 不 全 発 症 リスク N S A I D の 種 類 RR[95%CI] 投 与 せず ジクロフェナク イブプロフェン メロキシカム ナプロキセン COX-2 阻 害 薬 の 腎 毒 性 が 低 いというエビデンスはない? Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: , 2005より 引 用

58 NSAIDsによる 腎 障 害 のメカニズム 腎 障 害 の 存 在 RAA 系 の 亢 進 交 感 神 経 系 の 亢 進 腎 血 管 収 縮 腎 機 能 低 下 NSAIDs 腎 におけるPG 産 生 による 代 償 的 な 血 管 拡 張 Whelton A, et al: Am J Med 106: 13S-24S, 1999より 引 用

59 NSAIDsによる腎障害のリスク因 既存の腎機能低下 高齢者 高血圧 糖尿病 心不全 利尿薬 RAS阻害薬 造影剤 夏 BUN/Cr 20

60 NSAIDsによる腎障害のリスク因 既存の腎機能低下 高齢者 高血圧 糖尿病 心不全 非ステロイド系消炎鎮痛薬 NSAIDs の常用など薬剤 利尿薬 RAS阻害薬 造影剤 投与がCKD 重症化に影響することから 薬剤師に対 するCKD に関する教育や啓発を行うことが望ましい 今後の腎疾患対策のあり方について 腎疾患対策検討会報告書 H20.3 BUN/Cr 20 夏

61 ではどうする? 鎮 痛 解 熱 薬 のアセトアミノフェン(APAP)を 処 方 外 用 NSAIDsを 活 用 する ± 十 分 量 のAPAP 可 能 な 限 り 頓 服 での 投 与 に 変 更 してもらう 漫 然 と 投 与 するなら2 週 間 おきに 血 清 Cr 値 を 測 定 痛 くない 時 には 飲 む 必 要 がないと 指 導 ±APAP 鎮 痛 薬 腎 症 は 急 性 腎 障 害 (AKI)ではなく 乳 頭 壊 死 による 慢 性 腎 不 全 で 原 因 は 生 涯 にわたる 数 kgのフェナセチン またはアセトアミノフェンの 服 用 NSAIDs AKI 漫 然 投 与 ( 週 単 位 ) 透 析 導 アセトアミノフェン GFR 維 持 量 漫 然 投 与 ( 年 単 位 ) 透 析 導

62 NSAIDsの 作 NSAIDs NSAIDs 投 与 速 やかに 虚 血 による GFR 低 下 漫 然 投 与 により 重 症 な 尿 細 管 壊 死 GFR 末 期 腎 不 全

63

64 涯 にわたる 鎮 痛 薬 服 量 が3001g 以 上 の 患 者 のみ 他 群 に し6.02 倍 有 意 に 透 析 患 者 になりやすい Michielsen P, et al: Nephrol Dial Transplant 24: , 2009)より 引 用 元 データはVan der woude FJ, et al : BMC Nephrol]: より

65 /6 腎 摘 ラットへのアセトアミノフェン 投 与 は 腎 機 能 保 護 作 を す 腎 不 全 +アセトアミノフェン750mg/kg) 腎 不 全 +アセトアミノフェン150mg/kg 投 与 数 (day) 腎 不 全 + 溶 媒 腎 不 全 +インドメタシン Indomethacin 5 mg/kg NSAIDのインドメタシンは 存 率 を 低 下 させたが, アセトアミノフェンは 存 率 を 低 下 させなかった 血 清 クレアチニン * * 血 中 尿 素 窒 素 Kadowaki D, Sumikawa S, Arimizu K, Hirata S, et al., Life Sciences * * 投 与 4 週 目

66 第 99 回 薬 剤 師 国 家 試 験 問 題 (2014 年 ) 問 185 腎 機 能 が 低 下 している 患 者 において 腎 機 能 を 急 激 に 悪 化 させる 危 険 性 が 高 い 処 置 はどれか 2つ 選 べ 1 生 理 食 塩 液 の 点 滴 静 脈 注 射 2 アセトアミノフェン 錠 による 鎮 痛 3 イオパミドール 注 射 液 を 用 いた 胸 部 CT 検 査 4 プラゾシン 塩 酸 塩 錠 による 降 圧 5 ゲンタマイシン 硫 酸 塩 注 射 液 による 感 染 症 治 療 解 答 : 3, 5

67 第 99 回 薬 剤 師 国 家 試 験 問 題 (2014 年 ) 問 歳 男 性 2 日 ほど 前 から 左 側 腹 部 に 軽 度 の 疼 痛 があり 皮 疹 が 認 められた 帯 状 疱 疹 と 診 断 され 以 下 の 薬 剤 が 処 方 された なお 検 査 値 を 確 認 したところ ASTは 31 IU/L ALTは23 IU/L クレアチニンクリアランスは40mL/minであった ( 処 方 1) バラシクロビル 塩 酸 塩 錠 556mg ( 注 ) 1 回 2 錠 (1 日 6 錠 ) 1 日 3 回 朝 昼 夕 食 後 7 日 分 ( 注 :バラシクロビルとして500mg) ( 処 方 2) アセトアミノフェン 錠 300mg 1 回 1 錠 (1 日 3 錠 ) 1 日 3 回 朝 昼 夕 食 後 7 日 分 問 208( 実 務 ) これらの 処 方 について 提 案 すべき 処 方 変 更 として 最 も 適 切 なのはどれか 1つ 選 べ 1 バラシクロビル 塩 酸 塩 錠 556mgの 用 法 を1 回 2 錠 (1 日 4 錠 ) 1 日 2 回 朝 夕 食 後 投 与 に 変 更 する 2 バラシクロビル 塩 酸 塩 錠 556mgの 用 法 を1 回 3 錠 (1 日 9 錠 ) 1 日 3 回 朝 昼 夕 食 後 投 与 に 変 更 する 3 バラシクロビル 塩 酸 塩 錠 556mgをアシクロビル 錠 400mgに 変 更 し 用 法 はそのままとする 4 アセトアミノフェン 錠 300mgをロキソプロフェンナトリウム 水 和 物 錠 60mgに 変 更 し 用 法 は そのままとする 5 アセトアミノフェン 錠 300mgをチアラミド 塩 酸 塩 錠 100mgに 変 更 し 用 法 はそのままとする 解 答 1

68 まとめ CKD 患 者 に 要 注 意 の10の 薬 物 ゾビラックス R /バルトレックス R H2 遮 断 薬 (ガスターRなど) ザイロリック R リリカ R シンメトレル R ( 精 神 錯 乱 ) シベノール R ( 低 血 糖 ) ジゴキシン R (ジゴキシン 中 毒 ) 副 作 用 発 生 率 頻 度 が 高 い 透 析 で 抜 けない 致 死 性 副 作 用 あり アルダクトン R A+RAS 阻 害 薬 バクタ R +RAS 阻 害 薬 ワルファリン+NSAIDs 高 カリウム 血 症 による 突 然 死 の 危 険 性 出 血 死

69 各 地 の 腎 と 薬 剤 研 究 会 の 分 布 ( 山 口 のみ 腎 臓 病 薬 物 療 法 学 会 ) 医 原 病 である 腎 排 泄 性 薬 物 による 中 毒 3 性 副 作 用 薬 剤 性 腎 障 害 をなくすために CKD 患 者 の 心 血 管 病 変 を 防 ぐために 透 析 患 者 を 減 らすために 関 西 北 部 九 州 北 海 道 広 島 中 部 東 京 熊 本 日 香 川 本 徳 島 腎 と 薬 長 崎 12 剤 愛 媛 研 究 宮 城 会 福 岡 群 馬 山 口 神 奈 川 広 島 備 北 日 本 腎 臓 病 薬 物 療 法 学 会 三 泗 鈴 静 岡 大 分 佐 賀

70 各 地 の 腎 と 薬 剤 研 究 会 の 分 布 ( 山 口 のみ 腎 臓 病 薬 物 療 法 学 会 ) 医 原 病 である 腎 排 泄 性 薬 物 による 中 毒 3 性 副 作 用 薬 剤 性 腎 障 害 をなくすために CKD 患 者 の 心 血 管 病 変 を 防 ぐために 透 析 患 者 を 減 らすために 関 西 北 部 九 州 北 海 道 広 島 中 部 東 京 熊 本 日 香 川 本 徳 島 腎 と 薬 長 崎 12 剤 愛 媛 研 究 宮 城 会 福 岡 群 馬 山 口 神 奈 川 広 島 備 北 日 本 腎 臓 病 薬 物 療 法 学 会 三 泗 鈴 静 岡 大 分 佐 賀

71 各地の 腎と薬剤研究会 の分布 山口のみ腎臓病薬物療法学会 医原病である腎排泄性薬物による中毒 3 性副作用 薬剤性腎障害をなくすために CKD患者の心血管病変を防ぐために 透析患者を減らすために 12 日 本 腎と 薬 剤 研 究 会 日本腎臓 病薬物療 法学会 ①1999 関西 ②2002 北部九州 ③2005 北海道 ④2006 広島 ⑤2006 中部 ⑥2006 東京 ⑦2006 熊本 ⑧2006 香川 ⑨2007 徳島 ⑩2009 長崎 ⑪2010 愛媛 ⑫2011 宮城 ⑬2011 福岡 ⑭2012 群馬 ⑮2013 山口 ⑯2013 神奈川 ⑰2013 広島備北 ⑱2013 三泗鈴 ⑲2014 静岡 ⑳2015 大分 佐賀

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